CN110511992B - 一种tardbp突变基因、检测引物和试剂盒 - Google Patents

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Abstract

本发明公开一种TARDBP突变基因、检测引物和试剂盒。本发明所提供的TARDBP突变基因经检测和验证，为ALS致病基因，可用来构建ALS致病基因检测方法以及制备相应引物和试剂盒；本发明还提供用于检测TARDBP基因突变的引物，可检测出TARDBP基因上的1个3’UTR突变(c.*731A>G)是否存在，可用于ALS疾病的产前诊断和遗传咨询，减少出生缺陷，并且本发明相应的提供了试剂盒，用于诊断ALS疾病。

Description

一种TARDBP突变基因、检测引物和试剂盒
技术领域
本发明涉及分子生物学和生物技术领域，尤其涉及一种TARDBP突变基因、检测引物和试剂盒。
背景技术
肌萎缩侧索硬化症(ALS)是以皮层、脑干和脊髓前索的运动神经元变性为特征的进行性疾病。患者的临床表现通常有上运动神经元瘫痪和下运动神经元瘫痪的表现。ALS通常先累及一个部位的神经元(头/颈/胸/腰)，之后逐渐扩展到其他区域。典型的表现包括肢体起病和延髓起病，呼吸衰竭起病较少。通常临床表现随着时间而逐渐进展，没有缓解期。最终患者逐渐致残和死亡，目前尚无根治的办法。治疗以支持治疗和姑息治疗为主，目的是改善患者的生存质量。
美国报告ALS的发病率(每年新发病例)为2/10万～4/10万，患病率为4/10万～6/10万。国内尚无确切的流行病学资料。ALS有家族性和散发性两种类型，散发性以男性多见，男女之比约为1.5∶1～2∶1。中年后起病，多数患者为50～70岁，平均发病年龄为55岁，40岁以下发病也有报告，20～30岁发病约占5％。家族性ALS占5％～10％多为常染色体显性遗传男女发病率相等，发病年龄较早，平均为49岁。
ALS的病原尚不清楚，可能有以下因素参与致病。遗传因素发挥作用的多为家族性ALS，大约占5-10％。环境因素如毒性物质，自体免疫，病毒侵犯，神经营养或生长激素缺乏等导致运动神经元死亡。研究ALS疾病的易感基因，对开展遗传咨询，阐述其发病机制，明确疾病诊断，探索治疗方法有重要价值。
中国肌萎缩侧索硬化诊断和治疗指南中建议的ALS诊断标准如下。ALS诊断的基本条件：(1)病情进行性发展：通过病史、体检或电生理检查，证实临床症状或体征在一个区域内进行性发展，或从一个区域发展到其他区域。(2)临床、神经电生理或病理检查证实有下运动神经元受累的证据。(3)临床体检证实有上运动神经元受累的证据。(4)排除其他疾病。根据临床表现或神经电生理检查对ALS诊断分级为：临床确诊ALS，临床拟诊ALS和临床可能ALS。
ALS相关基因突变情况：C9orf72，SOD1，TARDBP和FUS等基因的突变可以引起家族性ALS并诱发散发性ALS。C9orf72基因的突变，在美国和欧洲占家族性ALS的30％至40％。在世界范围内，SOD1基因突变导致15％至20％家族性ALS。TARDBP和FUS基因突变各占约5％的病例。其他与家族性ALS相关的基因占很小部分。估计有60％的家族性ALS患者具有已鉴定的基因突变。剩下的患者则病因不明。
TARDBP(TAR DNA Binding Protein)基因编码蛋白称TDP-43(TAR DNA-BindingProtein-43)，是一个转录抑制因子，可以结合DNA或RNA，在RNA代谢过程中发挥重要功能。2006年TDP-43被鉴定为ALS和额颞叶变性(Frontotemporal Lobar Degeneration，FTLD)的主要疾病蛋白。TRADBP基因中的致病突变位点多位于蛋白的末端，形成这两个基因的突变热点区域。
研究ALS疾病的易感基因，对开展遗传咨询，阐述其发病机制，明确疾病诊断，探索诊断治疗方法有重要价值。
发明内容
鉴于上述现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种TARDBP突变基因、检测引物和试剂盒，其在用于检测TARDBP基因突变时具有操作简单、准确度高、特异性高和灵敏度高等优点。
本发明的技术方案如下：
一种肌萎缩侧索硬化症TARDBP突变基因，其中，所述TARDBP突变基因具有1个3’UTR突变，其中，所述3’UTR突变为c.*731A>G。
一种检测肌萎缩侧索硬化症TARDBP基因突变的引物，其中，所述引物的上游引物如SEQ ID NO.1所示，所述引物的下游引物如SEQ ID NO.2所示。
一种检测肌萎缩侧索硬化症TARDBP基因突变的试剂盒，其中，所述试剂盒包含如上所述的引物。
所述的检测肌萎缩侧索硬化症TARDBP基因突变的试剂盒，其中，所述试剂盒还包括：PCR缓冲液、dNTP、Eva Green、taq聚合酶。
所述的检测肌萎缩侧索硬化症TARDBP基因突变的试剂盒，其中，所述PCR缓冲液为Tris-Cl缓冲液。
所述的检测肌萎缩侧索硬化症TARDBP基因突变的试剂盒，其中，所述dNTP为0.2mM。
所述的检测肌萎缩侧索硬化症TARDBP基因突变的试剂盒，其中，所述Eva Green为Biotium荧光染料。
所述的检测肌萎缩侧索硬化症TARDBP基因突变的试剂盒，其中，所述taq聚合酶为1U。
所述的检测肌萎缩侧索硬化症TARDBP基因突变的试剂盒，其中，所述引物中的上游引物和下游引物均为0.25μM。
有益效果：本发明所提供的TARDBP突变基因经检测和验证，为ALS致病基因，可用来构建ALS致病基因检测方法以及制备相应引物和试剂盒；本发明还提供用于检测TARDBP基因突变的引物，可检测出TARDBP基因上的1个3’UTR突变(c.*731A>G)是否存在，可用于ALS疾病的产前诊断和遗传咨询，减少出生缺陷，并且本发明相应的提供了试剂盒，用于诊断ALS疾病。
附图说明
图1a和图1b为本发明实施例1的测序结果图。图2为本发明实施例1的进化保守性分析结果图。
具体实施方式
本发明提供一种TARDBP突变基因、检测引物和试剂盒，为使本发明的目的、技术方案及效果更加清楚、明确，以下对本发明进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
本发明提供一种肌萎缩侧索硬化症TARDBP突变基因(即TARDBP基因具有一新发突变位点)，其中，所述TARDBP突变基因具有1个3’UTR突变，其中，所述3’UTR突变为c.*731A>G。当存在该3’UTR突变时，其核苷酸序列如SEQ ID NO.3所示：atcaacgctgtgaacgcaaggct。其中，所述c.*731A>G突变是指TARDBP基因第731位点的A核苷酸突变成了G核苷酸，即由atcaacgctatgaacgcaaggct突变为atcaacgctgtgaacgcaaggct。TARDBP突变基因经检测和验证，为ALS致病基因，可用来构建ALS致病基因检测方法以及制备相应引物和试剂盒。
本发明提供一种检测肌萎缩侧索硬化症TARDBP基因突变的引物，根据GenBank公布的与ALS预后相关的各个突变基因的序列，利用Primer Premier5.0引物设计软件进行引物设计。
所述引物的上游引物如SEQ ID NO.1所示，所述引物的下游引物如
SEQ ID NO.2所示。
本发明设计的具体引物情况如表1所示。
表1
Figure GDA0003835141970000041
本发明提供的引物是针对TARDBP基因突变区进行检测。
本发明还提供一种检测肌萎缩侧索硬化症TARDBP基因突变的试剂盒，所述试剂盒包含所述的引物。即所述的试剂盒含有检测TARDBP基因上1个3’UTR突变(c.*731A>G)的试剂。即所指试剂盒含有的操作说明书中描述有如下内容：如果TARDBP基因上发生3’UTR突变(c.*731A>G)，则提示检测对象为ALS的可能。
进一步，所述试剂盒还包括：PCR缓冲液、dNTP、Eva Green、taq聚合酶。
进一步，所述PCR缓冲液为1×PCR buffer，具体可为Tris-Cl缓冲液。进一步，所述dNTP为0.2mM。
进一步，所述Eva Green为Biotium荧光染料。进一步，所述taq聚合酶为1U。
优选的，所述引物中的上游引物和下游引物均为0.25μM。进一步，所述试剂盒还可包括：模板DNA。
本发明还提供一种检测肌萎缩侧索硬化症TARDBP基因突变的方法，包括如下步骤：
S1、提取基因组DNA；
S2、采用所述的试剂盒，以基因组DNA为模板，进行PCR扩增反应；
S3、采用PCR扩增产物进行测序反应；
S4、对测序结果进行分析，确定所述基因突变是否存在。
在所述步骤S1中，采用通用方法或试剂盒从外周血白细胞中提取基因组DNA。
在所述步骤S2中，采用PCR-HRM方法进行扩增。HRM(high-resolution melting，高分辨融解曲线技术)是一种低成本、高通量、快速，且不受位点局限的检测方法。
进一步，所述PCR扩增反应包括如下步骤：预热；
扩增循环：变性、褪火和延伸；保存。
其中的预热是指热启动，即先进行预热。
其中的扩增循环是指变性、褪火和延伸循环进行多次。最后保存得到的PCR扩增产物。
所述PCR扩增反应还包括：对保存的PCR扩增产物进行HRM分析。即分析PCR扩增产物是否异常。
进一步，HRM分析的融解曲线条件优选为：95℃热变性15sec，随后褪火55℃持续15sec，然后以+0.2℃/s的速率提升温度至95℃。
在所述步骤S3中，采用PCR扩增产物进行测序反应；
HRM异常的PCR扩增产物经由直接DNA测序法(PRISM377，ABI)进行测序，以在后续步骤中核查判断是否有突变。
在所述步骤S4中，对测序结果进行分析，确定所述基因突变是否存在。本发明的检测方法可以灵敏筛选并快速检测TARDBP基因中ALS相关
突变位点。
实施例1：临床资料
一例有显著肌萎缩侧索硬化症表现患者的外周血白细胞中检测出
TARDBP基因上1个新发突变为3’UTR突变(c.*731A>G)。方法的建立
获取ALS致病基因TARDBP(NM_007375.3)的突变热点区域在ClinVar上的ALS所有相关突变。并设计PCR-HRM引物，引物序列及扩增片段长度见表1。
TARDBP基因突变的检测
S1、采用通用方法或试剂盒从外周血白细胞中提取基因组DNA；
S2、采用所述的试剂盒，以基因组DNA为模板，进行PCR扩增反应；扩增反应体系采用Eco Real-Time PCR System(Illumina)，反应体系为10μL，包含：模板DNA(20ng)，1×PCRbuffer，dNTP(0.2mM)，Eva Green(Biotium)，Taq聚合酶(1U)和上下游引物(各0.25μM)。
扩增反应条件如下：
预热：95℃热启动5min；
扩增循环阶段：95℃变性20sec，60℃褪火20sec和72℃延伸20sec，变性、褪火和延伸共进行50个循环；
保存。
融解曲线条件：95℃热变性15sec，随后褪火55℃持续15sec，然后以+0.2℃/s的速率提升温度至95℃。
S3、采用PCR扩增产物进行测序反应；
其中，HRM异常的PCR扩增产物经由直接DNA测序法(PRISM377，ABI)核查判定是否有突变。
S4、对测序结果进行分析，确定所述基因突变是否存在。
测序结果分析所依赖的权威数据库如下：鉴定已知突变，参考ALS在线遗传数据库(http://alsod.iop.kcl.ac.uk/)和NCBI数据库(http://www.ncbi.nlm.nih.gov)和ExAC数据库(http://exac.broadinstitute.org)。判定是否为新发突变，参考HGMD数据库(http://www.hgmd.cf.ac.uk/ac)和dbSNP数据库(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/snp)。对于3'UTR位点的突变和新型选择性剪切位点的突变分析，参考UCSC基因组浏览器(http://genome.ucsc.edu/)，TargetScan数据库(http://www.targetscan.org/vert_71/)和人类选择性剪切位点寻找数据库(http://www.umd.be/HSF3/)。
结果1：PCR-HRM检测与DNA测序结果，如图1a和1b所示，图1a为均一化熔解曲线，图1b为病例对照对比图。
PCR-HRM检测发现该例先证者融解曲线有异常波形，直接DNA测序发现先证者为TARDBP基因3’UTR突变(c.*731A>G)杂合突变。
结果2：选择性剪切位点进化保守性分析结果，如图2所示。
TARDBP基因3’UTR(c.*731A)在多种物种中是进化保守的。
该位点是ALS的新发现的致病变异，利用该变异开发的试剂盒，可以用于ALS的早期诊断和治疗参考，提高患者生存质量。
应当理解的是，本发明的应用不限于上述的举例，对本领域普通技术人员来说，可以根据上述说明加以改进或变换，所有这些改进和变换都应属于本发明所附权利要求的保护范围。
序列表
<110> 深圳市宝安区妇幼保健院
<120> 一种TARDBP突变基因、检测引物和试剂盒
<130> 无
<160> 3
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 25
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 1
gccataggaa tactgtctac atgct 25
<210> 2
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 2
ccatatcaca gccttgcgtt 20
<210> 3
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 3
atcaacgctg tgaacgcaag gct 23

Claims (7)

1.一种检测TARDBP 基因突变C.*731A＞G的引物在制备辅助诊断肌萎缩侧索硬化症ALS的试剂盒中的应用，其特征在于，所述TARDBP突变基因具有1个3’UTR突变，其中，所述3’UTR突变为c.*731A>G，所述引物的上游引物如SEQ ID NO.1所示，所述引物的下游引物如SEQ ID NO.2所示。
2. 根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述试剂盒包括：所述引物、PCR缓冲液、dNTP、Eva Green、taq聚合酶。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述PCR缓冲液为Tris-Cl缓冲液。
4.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述dNTP为0.2mM。
5. 根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述Eva Green为Biotium荧光染料。
6.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述taq聚合酶为1U。
7.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述试剂盒中所述引物中的上游引物和下游引物均为0.25μM。
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