CN117720460A - 一种喹啉类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种喹啉类化合物及其制备方法和应用，该喹啉类化合物的结构式如式(Ⅰ)所示：式中，取代基R¹为氢或卤素，取代基R²为氟或溴，取代基R³为苯基、取代苯基、取代吡啶或取代噻唑，苯环上的取代基R⁴的数量为1～3个，取代基R⁴为氢、C1～C4烷基、烷氧基、卤代烷基或卤素。本发明原料易得、操作方便，适合大量生产。所制备的新型喹啉类化合物在50ppm的浓度下均有一定的杀菌效果。

Description

一种喹啉类化合物及其制备方法和应用

技术领域

本发明属于化学合成与药物应用技术领域，具体涉及一种喹啉类化合物及其制备方法和应用。

背景技术

近年来，许多研究工作围绕喹啉生物碱的结构修饰及其农药活性进行展开。例如：日本明治果业创制出了对水稻稻瘟病有优异防治效果的杀菌剂Tebufloquin、三井化学农业公司开发出对多种真菌具有生物活性并且与现有杀菌剂不存在交叉抗性的杀菌剂Quinofumelin以及日本曹达株式会社开发的作用机理新颖、防治谱广、对人类没有健康威胁的杀菌剂Ipflufenoquin。

由于喹啉结构在生物和药理活性上独特的优势，以喹啉结构为基础来研究高效、绿色的新型潜在杀菌剂是目前的研究热点之一。

发明内容

针对上述问题，本发明的目的在于提供一种喹啉类化合物及其制备方法和应用。

具体的技术方案如下：

一种喹啉类化合物，其结构式如式(Ⅰ)所示：

式(Ⅰ)中，取代基R¹为氢或卤素，取代基R²为氟或溴，取代基R³为苯基、取代苯基、取代吡啶或取代噻唑，苯环上的取代基R⁴的数量为1～3个，取代基R⁴为氢、C1～C4烷基、烷氧基、卤代烷基或卤素。

优选地，取代基R¹为氢、氟或氯，取代基R³中，取代苯基的取代基为2-甲基、4-叔丁基、3-氟、4-氟、2-氯、4-氯、4-溴、3-氰基、4-氰基、2,4-二氯或3,4-二氯；取代吡啶的取代基为2-氯；取代噻唑的取代基为2-氯，取代基R⁴为氢、4-甲基、4-乙基、4-叔丁基、2-甲氧基、2-三氟甲基、2-氟、3-氟、2-氯、3-氯、4-氯、2-溴、3,4-二甲基、2,6-二甲基、2,6-二乙基、2,4-二氯、3-氯-2-甲基、2-溴-5-氟或2,4,6-三甲基。

一种喹啉类化合物的制备方法，包括如下步骤：

1)在140-160℃条件下，多聚磷酸作为催化剂，取代苯胺与乙酰乙酸乙酯反应，生成如式(Ⅱ)所示的化合物；

2)将步骤1)得到的如式(Ⅱ)所示的化合物和三氯氧磷、对溴溴苄或对氟氯苄反应得到如式(Ⅲ)所示的化合物；

3)在60-70℃条件下，以二氧六环为溶剂，以二氧化硒为氧化剂，将步骤2)得到的如式(Ⅲ)氧化为如式(Ⅳ)所示的化合物；

4)最后，在室温条件下，以DMF为溶剂，将步骤3)得到的如式(Ⅳ)所示的化合物与如式(Ⅴ)或如式(Ⅵ)所示的化合物反应得到如式(Ⅰ)所示的化合物；

其反应式如下所示：

式中，取代基R¹为氢或卤素；取代基R²为氟或溴；取代基R³为苯基、取代苯基、取代吡啶或取代噻唑；苯环上的取代基R⁴的数量为1～3个，取代基R⁴为氢、C1～C4烷基、烷氧基、卤代烷基或卤素。

进一步地，步骤2)中当如式(Ⅱ)所示的化合物和三氯氧磷反应时，在回流条件下，以1,4-二氧六环为溶剂，进行反应；当如式(Ⅱ)所示的化合物和对溴溴苄或对氟氯苄反应时，在室温条件下，碳酸钾提供碱性环境，DMF为溶剂进行反应。

进一步地，步骤1)中取代苯胺与乙酰乙酸乙酯的物质的量比为1:1.5-1:2。

进一步地，步步骤2)中如式(Ⅱ)所示的化合物和三氯氧磷、对溴溴苄或对氟氯苄的物质的量之比为1:1-1:1.5。

进一步地，步骤3)中如式(Ⅲ)所示的化合物与二氧化硒的物质的量比为1:1-1:1.5。

进一步地，如式(Ⅳ)所示的化合物与如式(Ⅴ)或如式(Ⅵ)所示的化合物的物质的量比为1:1.5-1:2。

一种喹啉类化合物在制备杀菌剂中的应用。

本发明的有益效果在于：

本发明制备方法简单、成本较低，适合大量生产，所得目标产物的结构经¹HNMR和HRMS进行了确证。并进行了抑菌活性测试。结果表明：在50ppm浓度下，所有目标化合物均表现出一定的抑菌活性，为新型农药杀菌剂的设计开发打下了基础。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明做进一步地说明，但本发明的保护范围并不仅限于此。

实施例1-3

在100mL的圆底烧瓶中依次加入取代苯胺(50.00mmol，取代基R¹为氢、2-氟或2-氯)、乙酰乙酸乙酯(6.50g,100.00mmol)、PPA(35.00g)，反应温度加热至150℃，TLC(V_EA/V_PE＝3/1)检测反应进程，大约5h反应结束，反应结束后，待反应冷却至室温，将反应瓶放入冰水浴中，用2mol/L的氢氧化钠溶液调节pH至7～8，析出白色固体，经抽滤、洗涤并烘干，得到化合物Ⅱ-1～Ⅱ-3(取代基R¹为氢、8-氟或8-氯)，白色固体。

实施例4-6

在100mL圆底烧瓶中，加入如式化合物Ⅱ-1～Ⅱ-3(29mmol，取代基R¹为氢、8-氟或8-氯)、1,4-二氧六环(30mL)，搅拌溶解后，加入三氯氧磷(8.87g,58mmol)，反应温度加热至回流，反应大约5h。反应停止后，待反应液冷却至室温，用2mol/L NaOH水溶液调节pH至8，析出白色固体，经抽滤、洗涤并干燥后得化合物Ⅲ-1～Ⅲ-3(取代基R¹为氢、8-氟或8-氯)，白色固体。

实施例7

在一个100mL圆底烧瓶中，加入溶剂DMF(20mL)和化合物Ⅱ-1(1.59g,10.00mmol，取代基R¹为氢)，搅拌溶解后，加入对溴溴苄(3.00g,12.00mmol)和碳酸钾(4.14g,30.00mmol)，在室温下搅拌反应，TLC(V_EA/V_PE＝1/5)跟踪反应进程。待反应结束后，向反应液中加入100mL的水，静置，析出白色固体，经抽滤、洗涤并烘干，得到化合物Ⅲ-4，白色固体，产率：67.3％。

实施例8

在一个100mL的圆底烧瓶中，依次加入化合物Ⅱ-2(2.35g，13mmol，取代基R¹为8-氟)、对氟氯苄(2.12g,14mmol)、K₂CO₃(5.49g，39mmol)和DMF(40mL)，室温搅拌反应，TLC(V_EA/V_PE＝1/2)跟踪反应进程。待反应结束后，用EA(15mL×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤三次，之后加入无水硫酸钠进行干燥，旋干溶剂，经柱层析进行提纯，即得化合物Ⅲ-5，白色固体，产率：59.6％。

实施例9-13

在100mL圆底烧瓶中，加入1,4-二氧六环(20mL)和实施例4-8制备得到的化合物Ⅲ-1～Ⅲ-5(13.15mmol，取代基R¹为氢、8-氟或8-氯，取代基R²为溴或氟)，搅拌溶解后，加入二氧化硒(1.46g,13.15mmol)，反应温度升至65℃，TLC(V_EA/V_PE＝1/4)跟踪反应进程。反应结束后，待反应液冷却至室温，抽滤除掉不溶杂质。然向反应液中加水，析出棕色固体，经抽滤、洗涤并烘干，再经柱层析纯化，即得化合物Ⅳ-1～Ⅳ-5。

实施例14-36

在50mL圆底烧瓶中，依次加入化合物Ⅴ-1～Ⅴ-15(1.2mmol，取代基R³为2-甲基苯基、2,4-二氯苯基、4-氰基苯基、3-氰基苯基、2-氟苯基、2-氯噻唑、苯基、4-叔丁基苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、3,4-二氯苯基、2-氯吡啶)、NaOH(0.40g,10mmol)和DMF(5mL)，然后恒压滴加化合物Ⅳ-1～Ⅳ-5(0.5mmol，取代基R¹为氢、8-氟或8-氯，取代基R²为氟)的DMF溶液(5mL)，室温条件下搅拌，TLC(V_EA/V_PE＝1/6)跟踪反应进程。反应结束后，向反应液加入50mL水，用EA(15mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤三次，加入无水硫酸钠干燥，旋干溶剂，经柱层析提纯，得到目标化合物Ⅰ-1～Ⅰ-23，其取代基如表1所示。

实施例37-55

在50mL圆底烧瓶中，依次加入化合物Ⅳ-1～Ⅳ-5(5.00mmol，取代基R¹为氢，取代基R²为溴)、化合物Ⅵ-1～Ⅵ-19(5.00mmol，取代基R⁴为氢、4-甲基、4-乙基、4-叔丁基、2-甲氧基、2-三氟甲基、2-氟、2-氯、3-氟、3-氯、4-氯、2-溴、3,4-二甲基、2,6-二甲基、2,6-二乙基、2,4-二氯、3-氯-2-甲基、2-溴-5-氟或2,4,6-三甲基)和二氯甲烷(10mL)，室温搅拌，TLC(V_EA/V_PE＝1/10)跟踪反应进程。待反应结束后，旋干二氯甲烷溶剂，经石油醚和水重结晶进行提纯，得到目标化合物Ⅰ-24～Ⅰ-42，其取代基如表1所示。

表1喹啉类化合物的物理性质汇总表

表2喹啉类化合物¹H NMR和HRMS数据汇总表

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实施例56

试验方法

(1)试验对象：番茄早疫病菌(Alternariasolani,AI)、小麦赤霉病菌(Gibberellazeae,GZ)、水稻稻瘟病菌(Pyriculariaoryae,PO)、辣椒疫霉病菌(Phytophthora capsici,PC)、油菜菌核病菌(Sclerotinia sclerotiorum,SS)、黄瓜灰霉病菌(Botrytis cinerea,BC)、水稻纹枯病菌(Riziocotiniasolani,RS)、黄瓜枯萎病菌(Fusarium oxysporum,FO)、花生褐斑病菌(Cercosporaarachidicola,CA)以及苹果轮纹病菌(Botryosphaeria berengriana,BB)。

(2)试验处理：各待测化合物用DMSO溶解成1％ EC母液备用。采用抑菌圈法，评价待测化合物在50ppm剂量下对试验靶标的室内杀菌活性，另设清水对照(QCK)。

(3)试验方法：用移液枪吸取150微升上述配置的EC母液，溶于2.85mL的吐温水中，配成待测化合物的有效浓度为500ppm的药液。用移液枪吸取1ml药液放入已灭菌的培养皿中，再放入9ml的PDA培养基，摇匀，冷却。用打孔器打取圆形菌饼后用接种针挑至培养皿中央，然后将培养皿置于培养箱27℃中培养，48h后测量菌落直径。菌落纯生长量为菌落平均直径与菌饼直径的差值，抑菌率(％)计算方法参照如下公式。

活性测试结果如表3所示：

表3喹啉类化合物的杀菌活性汇总表

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在50ppm浓度下，所制备的新化合物对十种植物病原真菌均有一定的抑制作用。其中，化合物I-2、I-15和I-23对水稻稻瘟病菌的抑菌率分别为86.4％、80.0％和81.8％。化合物I-2、I-11、I-13、I-16、I-17、I-19和I-23对小麦赤霉病菌的抑菌率均超过60％。所有新化合物对辣椒疫霉病菌、黄瓜灰霉病菌和黄瓜枯萎病菌的抑制效果不佳，仅化合物I-15对辣椒疫霉病菌抑制率达到了65.8％，化合物I-2对黄瓜灰霉病菌的抑制率达到了60.7％。化合物I-31、I-32和I-41对油菜菌核病菌分别表现出92.3％、91.1％和78.8％的抑菌活性。化合物I-16对苹果轮纹病菌的抑菌率为79.3％。

综上，化合物I-2、I-23、I-41和I-42对十种植物病原真菌的抑制效果较好。绝大部分目标化合物对油菜菌核病菌的抑制效果最好，对黄瓜灰霉病菌的抑制效果最差。

本说明书所述的内容仅仅是对发明构思实现形式的列举，本发明的保护范围不应当被视为仅限于实施例所陈述的具体形式，本发明的保护范围也仅仅于本领域技术人员根据本发明构思所能够想到的等同技术手段。

Claims (9)

1.一种喹啉类化合物，其特征在于，其结构式如式(Ⅰ)所示：

式中，取代基R¹为氢或卤素，取代基R²为氟或溴，取代基R³为苯基、取代苯基、取代吡啶或取代噻唑，苯环上的取代基R⁴的数量为1～3个，取代基R⁴为氢、C1～C4烷基、烷氧基、卤代烷基或卤素。

2.如权利要求1所述的喹啉类化合物，其特征在于，取代基R¹为氢、8-氟或8-氯，取代基R³中，取代苯基的取代基为2-甲基、4-叔丁基、3-氟、4-氟、2-氯、4-氯、4-溴、3-氰基、4-氰基、2,4-二氯或3,4-二氯；取代吡啶的取代基为2-氯；取代噻唑的取代基为2-氯，取代基R⁴为氢、4-甲基、4-乙基、4-叔丁基、2-甲氧基、2-三氟甲基、2-氟、3-氟、2-氯、3-氯、4-氯、2-溴、3,4-二甲基、2,6-二甲基、2,6-二乙基、2,4-二氯、3-氯-2-甲基、2-溴-5-氟或2,4,6-三甲基。

3.一种如权利要求1所述的喹啉类化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

1)在140-160℃条件下，多聚磷酸作为催化剂，取代苯胺与乙酰乙酸乙酯反应，生成如式(Ⅱ)所示的化合物；

2)将步骤1)得到的如式(Ⅱ)所示的化合物和三氯氧磷、对溴溴苄或对氟氯苄反应得到如式(Ⅲ)所示的化合物；

3)在60-70℃条件下，以二氧六环为溶剂，以二氧化硒为氧化剂，将步骤2)得到的如式(Ⅲ)氧化为如式(Ⅳ)所示的化合物；

4)最后，在室温条件下，以DMF为溶剂，将步骤3)得到的如式(Ⅳ)所示的化合物与如式(Ⅴ)或如式(Ⅵ)所示的化合物反应得到如式(Ⅰ)所示的化合物；

式中，取代基R¹为氢或卤素；取代基R²为氟或溴；取代基R³为苯基、取代苯基、取代吡啶或取代噻唑；苯环上的取代基R⁴的数量为1～3个，取代基R⁴为氢、C1～C4烷基、烷氧基、卤代烷基或卤素。

4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中，当如式(Ⅱ)所示的化合物和三氯氧磷反应时，在回流条件下，以1,4-二氧六环为溶剂，进行反应；当如式(Ⅱ)所示的化合物和对溴溴苄或对氟氯苄反应时，在室温条件下，碳酸钾提供碱性环境，DMF为溶剂进行反应。

5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中取代苯胺与乙酰乙酸乙酯的物质的量比为1:1.5-1:2。

6.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中如式(Ⅱ)所示的化合物和三氯氧磷、对溴溴苄或对氟氯苄的物质的量之比为1:1-1:1.5。

7.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤3)中如式(Ⅲ)所示的化合物与二氧化硒的物质的量比为1:1-1:1.5。

8.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，如式(Ⅳ)所示的化合物与如式(Ⅴ)或如式(Ⅵ)所示的化合物的物质的量比为1:1.5-1:2。

9.一种如权利要求1或2所述的喹啉类化合物在制备杀菌剂中的应用。