CN117603184A - 一种含哌啶杂环的喹啉类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种含哌啶杂环的喹啉类化合物及其制备方法和应用，所述的含哌啶杂环的喹啉类化合物结构式如式(Ⅰ)所示：式(Ⅰ)中取代基R1为氢或6‑叔丁基；取代基R2为苯基或对溴苯基；取代基R3为C1～C4烷基或C1～C2烷氧基。本发明所得的20个目标产物的结构都经过1H NMR和HRMS确证。本发明为含哌啶杂环的喹啉类化合物在抗植物病原真菌方面的应用，对所制备的新化合物进行抑菌活性测试，结果表明，所有新化合物对测试的十种植物病原真菌均有一定的抑制效果。
Description
技术领域
本发明属于化学合成与药物应用技术领域，具体涉及一种含哌啶杂环的喹啉类化合物及其制备方法和应用。
背景技术
农业的正常发展离不开农药的使用。植物病虫害对农业健康发展和粮食安全有着巨大的危害，由于人类对农药的过度和不正当的使用，导致农药残留、农作物产生抗药性等问题。随着新时代的发展和全球环保意识的提升，对农药的要求也日益提高，因此亟待开发绿色、安全、环境友好的新农药。
喹啉是一种含氮杂环芳香化合物，既能发生亲电取代反应，也能发生亲核取代反应，在农药、医药领域占有重要的位置。相应地，喹啉类化合物具有良好的生物活性和药理活性，许多研究者以喹啉环为骨架合成出许多具有抗疟疾、抑菌杀菌、杀虫、抗惊厥、抗炎和镇痛等活性良好的化合物。在所有的含氮杂环化合物当中，由于它的生物活性相对较好，所以在药物研发中，其分子设计、合成与生物活性研究是当今农药创制的一个热点。
发明内容
本发明的目的在于提供一种含哌啶杂环的喹啉类化合物及其制备方法和应用。目前市场的主流发展趋势是绿色、高效新型农药，本发明保持喹啉环的核心骨架不变，并对其结构进行修饰，设计并合成了新型的含哌啶杂环的喹啉类化合物，并进行了杀菌活性测试。
一种含哌啶杂环的喹啉类化合物，其结构式如式(Ⅰ)所示：
式(I)中，取代基R1为氢或6-叔丁基；
取代基R2为苯基或对溴苯基；
取代基R3为C1～C4烷基或C1～C2烷氧基。
优选地，取代基R3为环丙基、异丙基、正丁基、甲氧基或乙氧基。
一种含哌啶杂环的喹啉类化合物的制备方法，包括如下步骤；
1)在140-160℃条件下，以多聚磷酸为催化剂，将取代苯胺与乙酰乙酸乙酯反应，生成如式(Ⅲ)所示的化合物；
2)在回流条件下，以1,4-二氧六环为溶剂，将步骤1)得到的如式(Ⅲ)所示的化合物与三氯氧磷反应得如式(Ⅳ)所示的化合物；
3)在130-150℃条件下，碘化铵提供碱性环境，以N-甲基吡咯烷酮为溶剂，将步骤2)得到的如式(Ⅳ)所示的化合物与如式(Ⅴ)所示的取代甲醛反应得如式(Ⅵ)所示的化合物；
4)在140-150℃条件下，DIPEA提供碱性环境，以DMF为溶剂，将步骤3)得到的如式(Ⅵ)所示的化合物与4-甲酸甲酯哌啶反应得如式(Ⅶ)所示的化合物；
5)最后，在室温条件下，先将步骤4)得到的如式(Ⅶ)所示的化合物经碱性水解，再经调pH得到相应的羧酸化合物，最后，以DMAP和EDCI为缩合剂，以DCM为溶剂，将羧酸化合物与脂肪胺反应得如式(1)所示的含哌啶杂环的喹啉类化合物；
式(I)、(Ⅲ)、(Ⅳ)、(Ⅵ)和(Ⅶ)中，取代基R1为H或6-叔丁基，式(Ⅱ)中的取代基R1为H或4-叔丁基；
式(I)、(Ⅴ)、(Ⅵ)和(Ⅶ)中，取代基R2为苯基或对溴苯基；
式(Ⅰ)中，取代基R3为C1～C4烷基或C1～C2烷氧基。
进一步地，步骤1)中合成如式(Ⅲ)所示的化合物时，取代苯胺与乙酰乙酸乙酯的物质的量比为1:1.5-1:2。
进一步地，步骤2)中合成如式(Ⅳ)所示的化合物时，如式(Ⅲ)所示的化合物与三氯氧磷的物质的量比为1:1.5-1:2。
进一步地，步骤3)中合成如式(Ⅵ)所示的化合物时，如式(Ⅳ)所示的化合物与如式(Ⅴ)所示的化合物的物质的量比为1:1-1:1.5。
进一步地，步骤4)中合成如式(Ⅶ)所示的化合物时，如式(Ⅵ)所示的化合物与4-甲酸甲酯哌啶的物质的量比为1:1-1:1.5。
进一步地，步骤5)中合成如式(Ⅰ)所示的化合物时，如式(Ⅶ)所示的化合物与脂肪胺的物质的量比为1:1-1:1.5。
一种含哌啶杂环的喹啉类化合物在制备杀菌剂中的应用。
本发明的有益效果在于：
本发明制备方法流程简便、所需原料成本低，可以大量生产，所得目标产物的结构经1H NMR和HRMS进行了确证。并对所得的20个新化合物进行了抑菌活性测试，在50ppm浓度下，所有化合物均具有一定的抑菌活性。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围并不限于此。
反应方程式为：
实施例1 -2如式(Ⅲ)-11和(Ⅲ)-2所示的化合物的制备
在一个100mL的圆底烧瓶中，依次加入式(Ⅱ)-1或(Ⅱ)-2所示的取代苯胺(0.05mol，取代基R1为H或4-叔丁基)、乙酰乙酸乙酯(0.1mol)、PPA(35g)，反应温度加热至150℃，用TLC(VEA/VPE＝3/1)检测反应进程。反应大约5h，待反应冷却至室温，将反应瓶放入冰水浴中，用2mol/L的氢氧化钠溶液调节pH至7～8，析出白色固体，经抽滤，洗涤并烘干，得到化合物(Ⅲ)-1～(Ⅲ)-2所示的，白色固体。
实施例3-4如式(Ⅳ)-1和(Ⅳ)-2所示的化合物的制备
在一个100mL圆底烧瓶中，加入如式(Ⅲ)-1～(Ⅲ)-2所示的化合物(0.029mol)、1,4-二氧六环(30mL)，搅拌溶解后，加入三氯氧磷(8.87g,0.058mol)，反应温度加热至回流，反应大约5h。反应停止后，待反应液冷却至室温，用2mol/L NaOH水溶液调节pH至7～8，析出白色固体，经抽滤、洗涤并干燥后得化合物(Ⅳ)-1～(Ⅳ)-2，白色固体。
实施例5-8化合物(Ⅵ)-1～(Ⅵ)-4的制备
在一个100mL圆底烧瓶中，依次加入NMP(20mL)、化合物(Ⅳ)-1～(Ⅳ)-2(8.06mmol)、化合物(Ⅴ)-1～(Ⅴ)-2(9.00mmol，取代基R2为苯基或对溴苯基)和碘化铵(1.17g,8.06mmol)，反应温度加热至140℃，TLC(VEA/VPE＝1/6)跟踪反应进程。待反应结束后，加100mL水，然后用EA(20mL×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤两次，用无水硫酸钠进行干燥，旋干溶剂，经柱层析提纯，得到化合物(Ⅵ)-1～(Ⅵ)-4。
实施例9-12化合物(Ⅶ)-1～(Ⅶ)-4的制备
在一个100mL圆底烧瓶中，加入DMF(20mL)、化合物(Ⅵ)-1～(Ⅵ)-4(8.04mmol)、DIPEA(1.04g,8.06mmol)和4-甲酸甲酯哌啶(1.15g,8.04mmol)，反应温度加热至140℃，TLC(VEA/VPE＝1/3)跟踪反应进程。反应结束后，待反应液冷却至室温，加100mL水，用EA(20mL×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤两次，加入无水硫酸钠进行干燥，旋干溶剂，经柱层析提纯，得到化合物(Ⅶ)-1～(Ⅶ)-4。
实施例13-32含哌啶杂环的喹啉类化合物的制备
在一个100mL圆底烧瓶中，依次加入化合物(Ⅶ)-1～(Ⅶ)-4(0.69mmol)和6N NaOH水溶液(20mL)，室温搅拌，TLC(VEA/VPE＝1/1)跟踪反应进程。反应结束后，用稀HCl溶液调节pH至3～4，析出黄色固体，经抽滤、洗涤后将滤饼烘干。将得到的黄色固体、DMAP(0.085g,0.69mmol)、EDCI(0.132g,0.69mmol)和二氯甲烷(10mL)依次加入圆底烧瓶，在室温条件下，边搅拌边滴加脂肪胺(0.69mmol，R3见表1)，TLC(VEA/VPE＝1/2)跟踪反应进程。反应结束后，旋干，经柱层析提纯，得到目标化合物Ⅰ～1-Ⅰ～20。
表1含哌啶杂环的喹啉类化合物物理性质
表2含哌啶杂环的喹啉类化合物1H NMR和HRMS数据
实施例33抑菌活性测试
试验方法
(1)试验对象：番茄早疫病菌(Alternariasolani,AI)、小麦赤霉病菌(Gibberellazeae,GZ)、水稻稻瘟病菌(Pyricularia oryae,PO)、辣椒疫霉病菌(Phytophthoracapsici,PC)、油菜菌核病菌(Sclerotinia sclerotiorum,SS)、黄瓜灰霉病菌(Botrytiscinerea,BC)、水稻纹枯病菌(Riziocotinia solani,RS)、黄瓜枯萎病菌(Fusariumoxysporum,FO)、花生褐斑病菌(Cercospora arachidicola,CA)以及苹果轮纹病菌(Botryosphaeria berengriana,BB)。
(2)试验处理：各待测化合物用DMSO溶解成1％ EC母液备用。采用抑菌圈法，评价待测化合物在50ppm剂量下对试验靶标的室内杀菌活性，另设清水对照(QCK)。
(3)试验方法：用移液枪吸取150微升上述配置的EC母液，溶于2.85mL的吐温水中，配成待测化合物的有效浓度为500ppm的药液。用移液枪吸取1ml药液放入已灭菌的培养皿中，再放入9ml的PDA培养基，摇匀，冷却。用打孔器打取圆形菌饼后用接种针挑至培养皿中央，然后将培养皿置于培养箱27℃中培养，48h后测量菌落直径。菌落纯生长量为菌落平均直径与菌饼直径的差值，抑菌率(％)计算方法参照如下公式。
活性测试结果如表3所示：
表3含哌啶杂环的喹啉类化合物抑菌活性
含哌啶杂环的喹啉类化合物(20个)杀菌活性结果表明(表3)：在50ppm浓度下，设计合成的20个新化合物均表现出一定的抑菌活性。20个新化合物对水稻稻瘟病菌、油菜菌核病菌和黄瓜灰霉病菌的抑菌活性表现比较好。其中I-11和I-15对水稻稻瘟病菌表现出71.4％的抑菌活性；I-10对苹果轮纹病菌表现出81.3％的抑菌活性；I-4对水稻纹枯病菌表现出70.7％的抑菌活性。目标化合物大部分对油菜菌核病菌表现出较好的抑菌活性，其中I-1和I-20的抑菌活性超过90％。
本说明书所述的内容仅仅是对发明构思实现形式的列举，本发明的保护范围不应当被视为仅限于实施例所陈述的具体形式，本发明的保护范围也仅仅于本领域技术人员根据本发明构思所能够想到的等同技术手段。
Claims (9)
1.一种含哌啶杂环的喹啉类化合物，其特征在于，其结构式如式(Ⅰ)所示：
式(I)中，取代基R1为氢或6-叔丁基；
取代基R2为苯基或对溴苯基；
取代基R3为C1～C4烷基或C1～C2烷氧基。
2.根据权利要求1所述的含哌啶杂环的喹啉类化合物，其特征在于，取代基R3为环丙基、异丙基、正丁基、甲氧基或乙氧基。
3.一种如权利要求1所述的含哌啶杂环的喹啉类化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤；
1)在140-160℃条件下，以多聚磷酸为催化剂，将取代苯胺与乙酰乙酸乙酯反应，生成如式(Ⅲ)所示的化合物；
2)在回流条件下，以1,4-二氧六环为溶剂，将步骤1)得到的如式(Ⅲ)所示的化合物与三氯氧磷反应得如式(Ⅳ)所示的化合物；
3)在130-150℃条件下，碘化铵提供碱性环境，以N-甲基吡咯烷酮为溶剂，将步骤2)得到的如式(Ⅳ)所示的化合物与如式(Ⅴ)所示的取代甲醛反应得如式(Ⅵ)所示的化合物；
4)在140-150℃条件下，DIPEA提供碱性环境，以DMF为溶剂，将步骤3)得到的如式(Ⅵ)所示的化合物与4-甲酸甲酯哌啶反应得如式(Ⅶ)所示的化合物；
5)最后，在室温条件下，先将步骤4)得到的如式(Ⅶ)所示的化合物经碱性水解，再经调pH得到相应的羧酸化合物，最后，以DMAP和EDCI为缩合剂，以DCM为溶剂，将羧酸化合物与脂肪胺反应得如式(1)所示的含哌啶杂环的喹啉类化合物；
式(I)、(Ⅲ)、(Ⅳ)、(Ⅵ)和(Ⅶ)中，取代基R1为H或6-叔丁基，式(Ⅱ)中的取代基R1为H或4-叔丁基；
式(I)、(Ⅴ)、(Ⅵ)和(Ⅶ)中，取代基R2为苯基或对溴苯基；
式(Ⅰ)中，取代基R3为C1～C4烷基或C1～C2烷氧基。
4.根据权利要求3所述的含哌啶杂环的喹啉类化合物的制备方法，其特征在于，步骤1)中合成如式(Ⅲ)所示的化合物时，取代苯胺与乙酰乙酸乙酯的物质的量比为1:1.5-1:2。
5.根据权利要求3所述的含哌啶杂环的喹啉类化合物的制备方法，其特征在于，步骤2)中合成如式(Ⅳ)所示的化合物时，如式(Ⅲ)所示的化合物与三氯氧磷的物质的量比为1:1.5-1:2。
6.根据权利要求3所述的含哌啶杂环的喹啉类化合物的制备方法，其特征在于，步骤3)中合成如式(Ⅵ)所示的化合物时，如式(Ⅳ)所示的化合物与如式(Ⅴ)所示的化合物的物质的量比为1:1-1:1.5。
7.根据权利要求3所述的含哌啶杂环的喹啉类化合物的制备方法，其特征在于，步骤4)中合成如式(Ⅶ)所示的化合物时，如式(Ⅵ)所示的化合物与4-甲酸甲酯哌啶的物质的量比为1:1-1:1.5。
8.根据权利要求3所述的含哌啶杂环的喹啉类化合物的制备方法，其特征在于，步骤5)中合成如式(Ⅰ)所示的化合物时，如式(Ⅶ)所示的化合物与脂肪胺的物质的量比为1:1-1:1.5。
9.一种根据权利要求1或2所述的含哌啶杂环的喹啉类化合物在制备杀菌剂中的应用。
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