CN1174702A

CN1174702A - 药物缓慢释放剂

Info

Publication number: CN1174702A
Application number: CN 96115937
Authority: CN
Inventors: 孔庆忠
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1996-08-28
Filing date: 1996-08-28
Publication date: 1998-03-04
Anticipated expiration: 2016-08-28
Also published as: CN1089582C

Abstract

一种药物缓慢释放剂由生物可容性、可降解吸收的高分子支持物以及包于其中的酸化剂和化疗药物组成。该剂体内放置后可将所包之药物逐步缓慢释放,因此在提高局部药物浓度的同时降低了由常规化疗所造成的全身毒性反应。所释之酸化剂可阻断或破坏肿瘤细胞的保护性调节机制,在抑制肿瘤生长的同时还可增强化疗药物的细胞毒反应及肿瘤细胞对其它疗法的敏感性。因此具有很高的临床应用价值。

Description

药物缓慢释放剂

本发明涉及到药物缓慢释放剂及其制备方法。

大量研究发现实体肿瘤的P^H值较正常的组织为低，可肿瘤细胞内的P^H值通常维持在生理水亚。其主要原因是长期处于酸性环境中的肿瘤细胞衍生出许多调节细胞内氢离子浓度的机制。后者和药物清除及耐药性的产生有关。体外及动物研究已经发现酸化不但能抑制肿瘤细胞的生长还可增强肿瘤对化疗及其它治疗的敏感性，然而选择性地降低人体肿瘤局部的P^H值尚无有效措施。另外，决定化疗效果的主要因素是肿瘤局部的药物浓度以及肿瘤细胞对化疗药物的敏感程度。化疗药物一旦进入循环系统便可能与血液中的生物成分结合从而使可进入局部的有效药物浓度降低。实体肿瘤的血液供应差异很大，在血运差的部位难有药物到达。再者，肿瘤的间质流体压力比正常组织高，如此不但影响血液中药物的外向运转，同时于肿瘤外周形成与内向扩散相反的外向对流。因此常规化疗无论是静脉、腹腔或动脉给药甚至瘤体内药物注射都难于肿瘤局部维持长时间有效药物浓度。由于化疗药物不光对肿瘤细胞有毒性，对正常细胞也有毒性，因此单纯提高给药剂量会受到全身反应的限制。

本发明的目的在于设计一种药物缓慢释放剂，将化疗药物和(或)酸化剂包装于生物可容性、可降解吸收的支持物中。含药支持物为生物可容性，故不引起异物反应。体内放置后可降解吸收，将药物在肿瘤局部缓慢释放，因此可选择性地提高并延长局部药物浓度，同时降低由常规化疗所造成的全身毒性反应。所释之酸化剂可阻断或破坏肿瘤细胞的保护性调节机制，因此在抑制肿瘤生长的同时还可增强化疗药物的细胞毒反应及肿瘤细胞(特别是慢性缺氧细胞)对其它疗法的敏感性。

本发明药物缓慢释放剂由化疗药物、酸化剂、支持物和适量溶剂组成，其中化疗药物是指具有抗肿瘤作用的各种化学药物，如目前临床上常用的有：(a)铂类复合物及其类似物；(b)双氯甲基化药物，(如氮芥敏尔发兰等)；(C)具有生物还原作用的药物，(如^4-氢过氧环磷酰胺等)；(d)，其它，如(瘤可宁等)。酸化剂，包括可抑制细胞内P^H值调节机制的各种物质以及能够直接或间接降低细胞内外P^H值的各种物质。前者如：(a)氢钠离子交换制剂(如3，5-二氢基-6-氯-N二氨基亚甲基吡嗪碳草酰胺及其类似物等；(b)碳酸根/氯离子交换抑制剂(如乙酰唑胺，4，4-二异硫代聚氨酯氰酰芪-2，2，-二磺酸及其类似物等)；(c)能量合成酶依赖的氢离子及乳酸泵抑制剂及其类似物等；(d)线粒体呼吸链抑制剂(如间-碘苯胍及其类似物等)。后者包括：(a)降低细胞外钠离子浓度；(b)氢/钾离子交换促进剂，(如尼日利亚菌素和碳酰氰-3-氯苯腙等)；(c)其它能间接降低细胞内外P^H值的各种物质，(如乳酸盐或葡萄糖等)。该药物缓慢释放剂以生物可容性、可降解吸收的高分子多聚物(如高分子乳酸)为支持物，也可用非高分子多聚物作为支持物，所包装之化疗药物可在酸性环境下活化或作用增强。溶剂采用有机溶剂(如二氯甲烷或二甲基甲酰胺等)为溶剂。各成分的比例由于选用原料不同而有所差异。一般化疗药物(顺铂)和酸化剂(3，5-二氨基-6-氯-N-二氨基亚甲基吡嗪碳草酰胺)的比例为2∶1到1∶2，高分子多聚物(乳酸)与药物重量之比为9∶1到6∶4为宜。有机溶剂的用量以固体多聚物和药物充分溶解为准。

本发明药物缓慢释放剂制备方法和步骤如下：

1.将称重的固体多聚物放入容器中，加一定量的有机溶剂溶解混匀。

2.加入称重之化疗药物和酸化剂重新摇匀。化疗药物和酸化剂也可与多聚物同时溶解(充分混合约30分钟)。

3.将混合物真空干燥或低温干燥，去除有机溶剂。(可真空抽气1-2小时，或低温过夜)。

4.将干燥后的固体多聚物立即成形。可据不同需要制成各种形状，如块状、粒状、园柱状及膜状等。

5.分装后用r射线或其它方法灭菌。

6.用本方法制成的固体多聚物呈黄色或银白色(其颜色与所包装之药物浓度及药物种类有关)。

本发明制成药物缓慢释放剂的工艺流程见附图。

用本方法制成的药物缓慢释放剂治疗实体肿瘤的效果及重复性可通过以下“实施例”进一步加以说明。

实施例1

将4克分子为50000的乳酸溶解于盛有80毫升二氯甲烷的容器内，溶解混匀后等量分到四个聚四氟乙烯烧杯中，然后分别向三个烧环中加入100毫克顺铂[烧杯1]，50毫克3，5-二氨基-6-氯-N-二氨基亚甲基吡嗪碳草酰胺(一种酸化剂)(烧杯2)，以及100毫克顺铂和50毫克3-5-二氨基-6-氯-N-二氨基亚甲基吡嗪碳草酰胺(烧杯3)。第四个烧杯作为对照。溶解混匀后真空干燥约2小时。干燥后产物的重量分别是烧杯1∶1090毫克；烧杯2∶1035毫克；烧杯3∶1125毫克；烧杯4∶995毫克。将干燥后的固体多聚物制成小块状，称取2毫克制成小园柱状。将35个于大脑右前叶长有胶质肉瘤(1周，直径约4毫米)的大白鼠分成5组，将固体多聚物按每只动物2毫克经放置在大脑右前叶的固定插管放到肿瘤局部，结果发现所有对照(n＝7)及接受不含药多聚物治疗的动物(n＝7)在治疗后两到三周内死亡；受含3，5-二氨基-6-氯-N-二氨基亚甲基吡嗪碳草酰胺多聚物治疗动物(n＝7)的平均寿命为35天，但无一例根治(以肿瘤种植后60天时的病理检查为标准)；受含顺铂(N＝7)多聚物治疗动物的平均寿命为50天，治愈率为57％(4/7)；在接受既含3，5-二氨基-G-氯-N-二氨基亚甲基吡嗪碳草酰胺又含顺铂多聚物治疗的动物中(N＝7)，71％(5/7)的动物被根治，平均寿命为55天。

用50毫克顺铂及50毫克3，5-二氨基-6-氯-N-二氨基亚甲基吡嗪碳草酰胺(1∶1)重复实施例1所用方法和步骤，结果仍以既含3，5-二氨基-6-氯-N-二氨基亚甲基吡嗪碳草酰胺又含顺铂的多聚物的治疗效果为最好。

实施例2

分子量为50000的乳酸 2克

二氯甲烷 100毫克

顺铂 1000毫克

3，5-二氨基-6-氯-N-二氨基亚甲基吡嗪碳草酰胺 150毫克

将之按附图所示流程制成药物缓慢释放剂。称取1.5毫克制成小园柱状。将10000个胶质肉瘤细胞经放置在大脑右前叶的固定插管种植于大白鼠的大脑皮质，1周后将固体多聚物按每只动物1.5毫克经同一途径放到肿瘤局部，结果发现所有对照(n＝5)及接受不含药多聚物治疗的动物(n＝5)在治疗后两到三周内死亡；受含酸化剂多聚物治疗动物(n＝5)的平均寿命为33天，但无一例根治(以肿瘤种植后60天时的病理检查为标准)；受含顺铂(N＝5)多聚物治疗动物的平均寿命44天，其治愈率为40％(2/5)；在接受既含酸化剂又含顺铂多聚物治疗的动物中(N＝5)，60％(3/5)的动物被根治，平均寿命为53天。

实施例3

分子量为50000的乳酸 1克

二氯甲烷 150毫升

顺铂 100毫克

3，5-二氨基-6-氯-N-二氨基亚甲基吡嗪碳草酰胺 200毫克

将之按附图所示流程制成药物缓慢释放剂。将干燥后的固体多聚物制成小块状，称取1毫克制成小园柱状。将10000个胶质肉瘤细胞经放置在大脑右前叶的固定插管种植于大白鼠的大脑皮质，1周后将含药固体多聚物按每只动物1毫克放到肿瘤局部，结果发现含3，5-二氨基-6-氯-N-二氨基亚甲基吡嗪碳草酰胺或顺铂的多聚物单独应用时均有一定的治疗效果，而两者都含的多聚物治疗效果最好。

本发明药物缓慢释放剂因其支持物为生物可容性，故不引起异物反应。体内放置后可降解吸收，故不用再手术取出。在降解吸收的过程中将所包之化疗药物和(或)酸化剂缓慢释放，从而选择性地提高并延长肿瘤的局部药物浓度。局部放置包有化疗药物和(或)酸化剂的多聚物不但改善了治疗效果，而且降低了由常规化疗所造成的全身毒性反应。因此具有独特的优点及很高的临床应用价值。例如：

(1)用于各种原发及转移实体肿瘤的治疗：

实体肿瘤以手术治疗为主，然而手术并不能去除残留的细胞，因此很容易复发。后者常是病人死亡的主要原因。手术后局部放置包有化疗药物和(或)酸化剂的多聚物对根治肿瘤具有独特的效果。某些肿瘤生长在人体的关键部位(如脑干等处)不能手术去除，局部药物缓慢释放可以取代手术切除。有些恶性肿瘤手术操作可能促进肿瘤扩散，局部药物缓慢释放可能是更科学的选择。

(2)与高热治疗联合应用：

很多研究表明高热可降低肿瘤的P^H值，而酸化剂的存在又可增强肿瘤细胞对高热治疗的敏感性。作为高热治疗增敏剂，许多药物已经显示出对肿瘤的酸化作用。酸化剂不但能够加强高热引起的肿瘤生长抑制作用，而且能够抑制人体肿瘤热耐受现象的发生，而后者是限制高热治疗的主要因素。另外，治疗前的P^H值决定热放射治疗的效果，在低P^H环境下，高热可增强肿瘤细胞，特别是缺氧细胞群对放射治疗的敏感性。将酸化剂局部缓慢释放可能使高热治疗的效果增强且更具选择性。

(3)与放射治疗联合应用：

多数实体肿瘤的P^H偏低，其内肿瘤细胞的生存依赖于细胞本身的调节机制。抑制或阻断此调节机制降低了肿瘤细胞对放射治疗的耐受能力。研究发现肿瘤局部放射治疗后使用酸化剂使其作用相加。当细胞外P^H值降至6.0时，细胞对放射损伤的修复能力明显降低。在P^H为6.0时，断裂DNA双股的再连接显著减少，在P^H为7.6时，此作用不明显。放射后2小时检查发现在P^H为6.0的环境中有百分之五十一的断裂DNA未连接，而在P^H为6.7和7.6的环境中只有百分之十五。在人体肿瘤，P^H的高低同样影响着热放射治疗的作用效果。将酸化剂局部缓慢释放可能使放射治疗的效果增强且更具选择性。

(4)与免疫治疗联合应用：

有人发现弱酸环境可诱使淋巴细胞在细胞外间质中运动，并可促进与单克隆抗体偶联的药物的释放。也有人发现肿瘤坏死因子的细胞毒作用的发挥受环境的P^H影响，在酸性情况下作用增强。

(5)酸化对化疗的影响：

化疗药物必须进入细胞才能发挥一系列的细胞毒作用。无论经主动运转还是被动扩散都受环境PH值的影响。低P^H值可增强许多药物的作用，如：铂类复合物、烷化剂、酸敏感的前体药物以及某些双氯甲基化药物。在P^H为6.2的情况下，4-氢过氧环磷酰氨对细胞克隆形成的抑制作用较在P^H为7.4的情况下强200倍。氮芥及敏尔发兰等药物也具有同样作用。在酸性条件下体外细胞毒作用增强的药物还有许多。当肿瘤P^H值从7.3降至6.9时，5-FU的组织清除半衰期增加2.5倍。在体外，顺铂对肿瘤细胞的作用与接触时间成正比。因此，若将化疗药物包装于可降解吸收的支持物中，特别是有酸化剂存在时，局部高浓度可以进一步得以维持，全身反应也可得到控制。酸化本身可以抑制肿瘤细胞的生长，同时还可增强肿瘤细胞对其它治疗的敏感性。局部释放的化疗药物与放射治疗和高热治疗均具有协同作用，因此除单独应用外，也可与酸化剂一起与放射治疗和(或)高热治疗联合。

Claims

1.一种药物缓慢释放剂，其特征是该药物缓慢释放剂以生物可容性、可降解吸收的高分子多聚物为支持物包装在酸性环境下活化或作用增强的化疗药物和一定量的酸化剂，化疗药物(顺铂)和酸化剂(3.5-二二氨基-6-氯-N-二氨基亚甲基吡嗪碳草酰胺)的比例为2∶1到1∶2，但不限于此，高分子多聚物(乳酸)与药物重量之比为9∶1到6∶4为宜，但不限于此，包装后的药物缓慢释放剂可为但不限于颗粒样、球形、块状或模样。

2.根据权利要求1所述之药物缓慢释放剂，其特征在于该药物缓慢释放剂所含的化疗药物可为但不限于：(a)铂类复合物及其类似物；(b)双氯甲基化药物，如氮芥、敏尔发兰等，(c)具有生物还原作用的药物，如4-氢过氧环磷酰胺等；(d)其它，如瘤可宁等。

3.根据权利要求1所述之药物缓慢释放剂，其特征在于该药物缓慢释放剂所含的酸化剂和化疗药物可以在包装前混合或单独包装，可同时包装一种或数种酸化剂和(或)化疗药物。

4.根据权利要求1所述之药物缓慢释放剂，其特征在于该药物缓慢释放剂加入酸化剂，包括可抑制细胞内P^H值调节机制的各种物质以及能够直接或间接降低细胞内外P^H值的各种物质。前者如但不限于：(a)氢/钠离子交换抑制剂，如3，5-二氨基-6-氯-N-二氨基亚甲基吡嗪碳草酰胺及其类似物等；(b)碳酸根/氯离子交换抑制剂，如乙酰唑胺、4，4-二异硫代聚氨酯氰酰芪-2.2′-二磺酸及其类似物等；(c)能量合成酶依赖的氢离子及乳酸泵抑制剂及其类似物等：(d)线粒体呼吸链抑制剂，如间-碘苯胍及其类似物等。后者包括但不限于：(a)降低细胞外钠离子浓度；(b)氢/钾离子交换促进剂，如尼日利亚菌素和碳酰氰-3-氯苯腙等；(c)其它能间接降低细胞内外P^H值的各种物质，如乳酸盐或葡萄糖等。

5.根据权利要求1所述之药物缓慢释放剂，其特征在于该药物缓慢释放剂所用之支持物可为一种多聚物，或复合多聚物，可由高分子或非高分子构成，可制成固态、半固态或液态产品。