CN1203894C - 抗癌药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种抗癌药物组合物及用其治疗肿瘤的方法。主要包括细胞器晶体化物质及晶体形成强化剂,所含之细胞器晶体化物质可经琥珀酸脱氢酶还原成晶体,从而使富含该酶的癌细胞的细胞器及微管系统晶体化,进而导致癌细胞死亡。晶体形成强化剂可增强琥珀酸脱氢酶所催化的还原反应,进而促进晶体的形成。该抗癌药物组合物不仅能够有效杀伤肿瘤细胞,同时还可增强肿瘤细胞对其它疗法的敏感性。
Description
本发明涉及到一种抗癌药物组合物,特别涉及有效成份是细胞器晶体化物质和晶体形成强化剂的药物组合物,以及用此药物组合物治疗肿瘤的方法。
近年来,肿瘤的治疗已经取得很大进展,然而,其死亡率仍居各种常见死因前列。因此,探讨一种新的有效治疗方法或药物便成为当前之重要课题。目前尚未发现有以细胞器晶体化物质为有效成份的药物组合物公开报道。
本发明的目的在于,弥补已有技术的不足,提供了一种用细胞器晶体化物质及晶体形成强化剂为有效成份的抗癌药物组合物。
本发明的另一目的在于,提供一种用上述抗癌药物组合物治疗肿瘤的方法。
本发明的目的是通过以下技术方案实现的。
本发明抗癌药物组合物主要含有抗癌有效量的细胞器晶体化物质及晶体形成强化剂。
其中细胞器晶体化物质所占的重量百分比为0.01%~99.99%,以1%~99%为佳,以5%~90%为最佳。晶体形成强化剂所占的重量百分比为0.01%~99.99%,以1%~99%为佳,以5%~90%为最佳。
本发明中的细胞器包括所有细胞结构和微丝微管系统,如,但不限于,线粒体、内织网、细胞核、核膜、核板、核质、核孔复合体、核套、染色体、染色质、核心管、着丝粒、端粒、浆膜、高尔基体、中心粒、溶酶体、线粒体、中心体、核糖体、旁中心粒物质、收缩环、核内体、吞噬体、蛋白酶体、过氧物酶体、纺锤体、微绒毛、鞭毛、纤毛及其它微丝微管。
本发明中的细胞器也包括位于上述结构上的蛋白及小分子肽等。
本发明中可用的细胞器晶体化物质包括四唑及其复合物。
其中四唑及其复合物包括3-(4,5-二甲噻唑-2-基)-2,5-联苯四唑溴(MTT,又称四唑溴)、噻唑兰(TB)、四唑兰,又称二氯3,3′-[3,3′-二甲氧基(1,1′-联苯)-4,4′-二基]-二[2,5联苯-2H-四唑]、(1H)-四唑、四唑红(1,3,5-三苯四唑,或氯化2,3,5-三苯四唑)、(氯化2,3,5-三苯-2-H-四唑)、氯化5-氰基-2,3-二联甲苯四唑(CTC)、p-碘硝基四唑紫罗兰,又称(2-[4-碘苯]-3-[4-硝基苯]-5-苯基四唑氯)(INT)、硝基四唑紫罗兰、氯化碘硝基四唑、四唑紫罗兰、紫罗兰四唑,又称氯化(2,5-联苯-3-[α-萘基]-四唑)、氯化2(p-碘苯)-p-硝基苯-5-苯四唑(INPT)、氯化p-硝基兰四唑、氯化硝基兰单四唑、氯化硝基新四唑、氯化m-硝基兰四唑、氯化兰四唑、胡椒基四唑兰、甲苯基四唑红、氯化新四唑(又称氯化2,2′,5,5′-四苯基-3,3′-[p-二亚苯]二四唑)、氯化硝基兰四唑,也称氯化p-硝基兰四唑,或氯化2,2′-双-硝基苯-5,5′-二苯-3,3′[3,3′-二甲氧-4,4′二次苯基]-二四唑(NBT)、四硝基兰四唑(TNBT)、硝基兰四唑(NBT)、氯化2,2′-二[p-硝苯]-5,5′-二[p-硫代氨基甲酰苯]-3,3′-[3,3′-二甲氧-4,4′-二亚苯]二四唑(TC-NBT),又称硫代氨基甲酰硝基兰四唑、四唑化联茴香胺(TTD)、3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-5-(3-羧基甲氧苯基)-2-(4-磺苯基)-2H-四唑盐(MTS)、4-[3-(碘苯基)-2-(4-硝基苯)-2H-5-四唑]-1,3-苯二磺酸盐(WST-1)、2,2-双(2-甲氧基-4-硝基-磺苯基)-2H-四唑-5-羧基酰基苯胺(XTT)、1-[4,5-二甲基噻唑-2-基]-2,5-二苯四唑溴(1-DDTT、四唑溴,又称3-[4,5-二甲基噻唑-2-基]-2,5-二苯四唑溴(3-DDTT)、3′-[1-[(苯基氨基)-碳酰]-3,4-四唑]-双(4-甲氧基-6-硝基)苯-磺基酸氢氧化钠(PCTT)、氯化茴香兰四唑、藜胡基四唑兰,以上细胞器晶体化物质可单选或多选,多选较单选作用效果好。
本发明的抗癌药物组合物中晶体形成强化剂,包括所有氧化剂、抗氧化剂抑制剂、酸化剂、电子载体及变价金属等。
本发明中的氧化剂包括,但不限于:
(1)临床常用化疗药物,如:铂类复合物及其同类物和衍生物等;烷化剂,如:瘤可宁、敏尔发兰、环磷酰胺及其衍生物如4-过氧环磷酰胺和BCNU等;抗生素类,如:阿霉素、争光霉素、4-脱甲氧道诺红菌素、道诺霉素、丝裂霉素C、放线菌素D、氨茴霉素和四环素等;植物类,如:新治癌菌素、道诺红菌素、强力红菌素、噻替哌及紫杉碱类(taxanes)等;抗代谢类药物,如:5-氟尿嘧啶、叶酸、氨甲蝶蛉、6-巯基嘌蛉、8-氮杂鸟嘌蛉、白血宁、尿嘧啶、阿糖胞苷等;其它,如:盐酸甲基苄肼、长春新硷、长春花硷及其它蒽基复合物;(2)醌类复合物,如:泛(半)醌、大黄素及其它蒽醌衍生物、苯醌及其衍生物如苯胺基-甲氨基苯醌苁蓉萘醌、吩嗪甲硫酸盐及苯三酚。(3)钒类化合物,如:钒酸盐、邻钒酸盐以及菲咯啉钒复合物;(4)自由基及脂质过氧化反应产物,如:丙烯醛、α-不饱合醛及β不饱合醛;(5)不饱合脂肪酸,如:十碳四烯酸、二十碳四烯酸、二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸、α-亚麻酸及γ-亚麻酸;(7)蛋白合成抑制剂,如:放线菌酮、吐根硷、茴香霉素及嘌蛉霉素等;(8)吡啶类复合物,如百草枯;(9)生物氧化反应系统,如:黄嘌蛉(或次黄嘌蛉)/黄嘌蛉氧化酶(或)黄嘌蛉脱氢酶、葡萄糖/葡萄糖氧化酶、维生素C/铁氧化还原偶、次氯酸/髓过氧物酶、黄素氧化还原酶、辅酶I(II)氧化还原酶及醌氧化还原酶等。
本发明中的抗氧化剂抑制剂为,但不限于:
1.过氧化物歧化酶(SOD)抑制剂,如,但不限于:二乙基二硫代氨基甲酸盐(DDC)、铬及三亚乙基四胺。
2.某些与谷胱甘肽合成有关的酶的抑制剂,如,但不限于:
(1)谷胱甘肽合成有关的酶的抑制剂,如,但不限于:偏钒酸铵、马来酸乙二脂、镉离子、三价有机砷、谷胱甘肽二硫化物、二硫化四甲基秋兰姆及氮芥类药物。
(2)谷胱甘肽过氧化物酶抑制剂,如,但不限于:丁基硫堇硫肟[DL-Buthionine-(S,R)-sulfoximine]。
(3)谷胱甘肽转移酶抑制剂,如,但不限于:利尿酸(EA)、姜黄素、马勃菌酸(cavatic acid),酚类化合物。
(4)谷胱甘肽类似物,如S-己基谷胱甘肽、S-辛基谷胱甘肽及S-亚硝基谷胱甘肽。
3.过氧化氢酶(catalase)抑制剂,如:氨基三唑。
4.烷基转移酶抑制剂,如,但不限于:O6-苄基鸟嘌蛉及O6-甲基鸟嘌蛉。
5.P-糖蛋白(P-GP)抑制剂及腺嘌蛉核苷抑制剂。
6.其它,如:尿酸及某些蛋白激酶抑制剂,维生素C及维生素E抑制剂。
本发明中可用的酸化剂包括,但不限于,可抑制细胞内pH值调节机制的各种物质以及能够直接或间接降低细胞内外pH值的各种物质。前者包括:线粒体呼吸链抑制剂,如间-碘苯胍及类似物;碳酸根/氯离子交换抑制剂,如乙酰唑胺、4,4-二异硫代聚氨酯氰酰芪-2,2′-二磺酸及其类似物;氢/钠离子交换抑制剂,如3,5-二氨基-氯-N-二氨基亚甲基比嗪碳草酰胺及其类似物等;能量合成酶依赖的氢离子及乳酸泵抑制剂及其类似物等。后者包括:氢/钾离子交换促进剂,如尼日利亚菌素和碳酰氰-3-氯苯腙等;降低细胞外钠离子浓度;其它能间接降低细胞内外pH值的各种物质,如乳酸盐、葡萄糖及血管活性药物如血管紧张素、氧化氮合成酶抑制剂和氧自由基生成物。以上酸化剂可单选或多选取。
本发明中可用的电子载体包括,但不限于:还原型辅酶I、还原型辅酶II、二硫苏糖醇(DTT)、2-巯基乙醇(2-ME)、柠檬酸、维生素K3、维生素C、盐酸半胱氨酸、巯基乙酸钠、硫化钠、甲硫酸吩嗪(PMS)及氯化亚铁等。
本发明中可用的变价金属包括,但不限于:铁、铜等金属离子及其有关化合物。
因此,本发明的一种形式是该抗癌组合物中含有至少一种细胞器晶体化物质及晶体形成强化剂。而胞器晶体化物质可为各种含四唑的化合物,晶体形成强化剂则包括上述各种氧化剂、抗氧化剂抑制剂、酸化剂、电子载体及变价金属等。该抗癌复合物可制成各种剂型,如针剂、浑悬液、软膏及固态如胶囊等;以局部缓慢释放为主要应用形式,其主要成份的包装方法和步骤并非本发明的主要内容,但是任何能够降低、抑制琥珀酸脱氢酶的物质,包括选用酸性支持物及表面活性剂均属本发明的范畴。
本发明的抗癌药物组合物中还可加入其它药物。如抗生素、止疼药、抗凝药或止血药、消炎药、激素及某些中草药提取物等。
本发明的抗癌药物组合物还可与许多临床常用的非手术疗法如放疗、免疫治疗、电疗化疗光疗及热疗等联合应用,从而增强其抗肿瘤效果。
由于决定治疗效果的主要因素是肿瘤局部的药物浓度以及肿瘤细胞对药物的敏感程度。静脉、腹腔及动脉给药甚至瘤体内注射都难于肿瘤局部维持长时间有效药物浓度。单纯提高给药剂量又受到全身反应的限制。所以寻找有效的给药途径及增效剂便是本发明的重要目的之一。
本发明发现,癌细胞中的琥珀酸脱氢酶较正常细胞明显增高。当含四唑的复合物存在时,珀酸脱氢酶可将之转化为相应的晶体产物,从而使富含琥珀酸脱氢酶的细胞结构晶体化。细胞结构的晶体化不仅导致细胞的机械性损失,还可引起功能停滞,信息传递受阻,细胞分裂停滞。因此不仅能够有效地杀伤肿瘤细胞,同时能够有效地增强其它疗法的作用效果,从而为治疗肿瘤提供一种新的有效措施。本发明发现,氧化剂、抗氧化剂抑制剂、酸化剂、电子载体及变价金属等均可促进晶体的形成,故可称之为晶体形成强化剂。
本发明中的体外及动物研究已经发现细胞器晶体化物质除可有效地抑制肿瘤生长外,还能显著增强肿瘤细胞对放疗及药物的敏感性。
细胞器晶体化物质及晶体形成强化剂注射于带瘤动物体内可抑制肿瘤的生长,但全身毒性反应尚不清楚。若将该类物质选择性动脉注射,或直接注射到肿瘤局部,特别是以高分子多聚物为支持物局部释放,不但提高了肿瘤治疗效果,同时可避免全身毒性反应。
鉴于上述发现,本发明将细胞器晶体化物质、晶体形成强化剂及其它药物等包装于高分子多聚物中,如此制成的缓释剂有利于局部放置。瘤体内放置后可将本发明抗癌组合物的主要成份缓慢释放于肿瘤局部,因此在减少可能发生的全身并发症的同时选择性增强肿瘤局部的药物浓度,进而使其它疗法的作用效果进一步增强,从而为根治各种人体及动物原发和转移实体肿瘤提供一种更有效的方法,具有非常高的临床应用价值及显著的经济和社会效益。
由于本发明抗癌组合物可使常规化疗、免疫治疗、高热治疗、光疗、激素治疗及放疗等方法的作用效果加强。因此在局部缓慢释放的同时可与上述非手术疗法合用,从而使其抗癌效果进一步加强。
本发明抗癌组合物可制成多种剂型。如,但不限于针剂、浑悬液、软膏及固态如胶囊等;呈各种形状,如,但不限于,颗粒样、片状、球形、块状及膜样。在各种剂型中以缓慢释放为主。用支持物将上述主要成份包装后局部应用则是本发明的最主要形式。本发明抗癌组合物可使用的支持物可为任何物质,以高分子多聚物或不同高分子多聚物组成的复合多聚物为佳,以不同分子最高分子乳酸组成的复合多聚物为最佳。支持物还可使用流质如(但不限于)芝麻油,混悬液、蒸馏水、生理冲液以及半固态物质如(但不限于)果冻、糊剂、软膏等。该抗癌组合物可经各种途径给药,以局部给药,如选择性动脉注射和直接瘤体内注射为佳,其中,以局部缓慢释放为最佳。该抗癌药物组合物选择性动脉注射时也可配以局部缓慢释放,局部释放的有效成份主要杀伤原发肿瘤,动脉或其它途径服用的抗癌成份用于杀伤散在或已经扩散的肿瘤细胞。
总之,本发明抗癌药物组合物以新的理论为指导。本发明发现,琥珀酸脱氢酶是肿瘤赖以生存的物质基础,其作用是维持肿瘤细胞及其血管的无限增生;除能够清除瘤细胞中的抗癌物质或降低肿瘤细胞对抗癌物质的摄取从而降低许多化疗药物的抗肿瘤作用并导致交叉耐药性的产生外,并可调节保护系统及功能系统的活性及表达,因此,抑制琥珀酸脱氢酶可以作为治疗癌症的方法。考虑到癌细胞顽强的调节功能,本发明利用脱氢酶的底物四唑类物质,而非单纯的酶抑制剂。四唑类物质经珀酸脱氢酶等转化为相应的晶体产物,从而使富含琥珀酸脱氢酶的细胞结构晶体化。晶体化的过程本身便可大量消耗琥珀酸脱氢酶,从而导致细胞能量供应不足。而细胞结构的晶体化不仅导致细胞的机械性损失,还可引起功能停滞,信息传递受阻,细胞分裂停滞。因此不仅能够有效地杀伤肿瘤细胞,同时能够有效地增强其它疗法的作用效果,从而为治疗肿瘤提供一种新的独特的有效措施。因此具有广泛的抗癌基础。
本发明抗癌复合物以富含琥珀酸脱氢酶的细胞器为主要攻击目标,利用癌细胞的高表达基因产物,而非通过传统的单纯的基因产物的抑制而治疗癌症。因为本发明发现许多药物,特别是抗有丝分裂药物均作用于琥珀酸脱氢酶。然而,单纯的基因产物的抑制很容易引起耐受的产生,因为癌细胞具有很强的代偿能力。而本发明则充分利用癌细胞的高表达基因产物。癌细胞代偿越强,细胞损伤越重。除此之外,癌细胞的细胞器,如内织网、高尔基体、中心粒、溶酶体、中心体、旁中心粒物质、蛋白酶体、线粒体、过氧物酶体及纺锤体、微绒毛、鞭毛、纤毛及其它微丝微管等富含琥珀酸脱氢酶,因此,该抗癌复合物可以选择性地浓集于上述部位,从而大大提高治疗的选择性。这一发现将为癌症治疗,特别是新药的研发提供新的理论指导。
本发明抗癌复合物的主要成份以生物可容性物质为支持物,故不引起异物反应。支持物体内放置后可降解吸收,故不再手术取出。因在肿瘤局部释放所含药物,从而选择性地提高并延长局部药物浓度,同时可降低由常规途径给药所造成的全身毒性反应。
如上所述,本发明抗癌组合物可制成各种剂型,如针剂、浑悬液、软膏及固态如胶囊等;以局部缓慢释放为主要应用形式,其主要成份的包装方法和步骤并非本发明的主要内容,但是任何能够降低、灭活、抑制琥珀酸脱氢酶的物质,包括选用酸性支持物及表面活性剂均属本发明的范畴。
本发明中的有机溶剂可为,但不限于,二氯甲烷及二甲基甲酰胺。
本发明制备技术的特点在于将高分子多聚物、细胞器晶体化物质及晶体形成强化剂等按照一定比例溶解于有机溶剂中,充分混匀之后抽气、乾燥。待乾燥后立即成形并消毒分装。高分子多聚物可制成各种形状,高分子多聚物中各种成份的含量因不同需要而定。可从0.01%~99.9%,以1%~99%为佳,以5%~90%为最佳。本发明抗癌药物组合物可制成各种剂型,如针剂、浑悬液、软膏及固态如胶囊等;呈各种形状,如颗粒样、片状、球形、块状及膜状;可经各种途径给药,以动脉途径为佳,肿瘤体内直接放置为最佳。本发明的最佳产物为生物可容性、可降解吸收的固态产品,可因不同临床需要而制成各种形状。
本发明抗癌药物组合物加工为成品药的步骤如下:
称重的固体多聚物即支持物、细胞器晶体化物质及晶体形成强化剂→溶解混匀→干燥→成形→分装→灭菌→产品
1.将称重的固体多聚物放入容器中,加一定量的有机溶剂溶解匀,二者体重量比不严格,以充分溶解为准。
2.加入称重的细胞器晶体化物质及晶体形成强化剂药物有效成份重新摇匀。药物有效成份与多聚物支持物之比例根据剂型参照现有技术。
3.将含药多聚物真空干燥去除有机溶剂。也可用低温干燥法去除有机溶剂。
4.将干燥后的固体多聚物立即成形。可制成各种形状。
5.分装后射线灭菌,射线剂量因体积而异,备用。也可用其它方法来灭菌。
用本方法制成的成品药为固体,呈黄色或银白色,其颜色与所包装之药物浓度及药物种类有关。
下面结合实施例对本发明作进一步说明,但不限于此。
实施例1:
分子量为50000的乳酸果 100毫克
二氯甲烷 100毫升
四唑紫罗兰(TV) 40毫克
瘤可宁 20毫克
将之按上述流程制成成品药。
实施例2:
分子量为20000的乳酸 50毫克
分子量为80000的乳酸 50毫克
二甲基甲酰胺 200毫克
二乙基二硫代氨基甲酸盐 5毫升
四唑紫罗兰(TV) 40毫克
氨基三唑 30毫克
将之按上述流程制成成品药。
实施例3:
分子量为20000的乳酸 50毫克
分子量为80000的乳酸 40毫克
二甲基甲酰胺 100毫克
二乙基二硫代氨基甲酸盐 5毫升
间-碘苯胍 5毫升
四唑紫罗兰(TV) 40毫克
将之按上述流程制成成品药。
实施例4:
分子量为20000的乳酸 50毫克
分子量为80000的乳酸 40毫克
二甲基甲酰胺 100毫克
二乙基二硫代氨基甲酸盐 5毫升
瘤可宁 40毫克
MTT 40毫克
将之按上述流程制成成品药。
实施例5:
分子量为80000的乳酸 50毫克
二甲基甲酰胺 200毫克
二乙基二硫代氨基甲酸盐 5毫升
顺铂 20毫克
MTT 40毫克
氨基三唑 30毫克
间-碘苯胍 5毫克
硫酸亚铁 1毫克
将之按上述流程制成成品药。
将上述含药多聚物放置在肿瘤局部大大提高了对脑肿瘤、皮肤肿瘤等的治疗效果,同时降低了全身毒性,另外,不同成份合用时的抗肿瘤效果较单用时明显增强。
如上所述,含药支持物为生物可容性,故不引起异物反应。体内放置后可降解吸收,故不用再手术取出。在降解吸收的过程中将所包之药物缓慢释放,从而选择性地提高并延长肿瘤的局部药物浓度。局部放置不但改善了治疗效果,而且降低了由常规途径给药所造成的全身毒性反应。除局部放置处,还可以多种形式经多种途径给药。除单独应用外,还可与许多治疗措施,如:高热、放射、基因治疗、免疫治疗等联合应用于人及动物各种实体肿瘤的治疗。手术后局部放置应用该抗癌组合物对根治肿瘤具有独特的效果。某些肿瘤生长在人体的关键部位(如脑干等处)不能手术去除,局部药物缓慢慢释放可以取代手术切除。有些恶性肿瘤,手术操作可能促进肿瘤扩散,局部药物缓慢释放可能是更科学的选择。
作为增效剂,本发明抗癌药物组合物除与上述疗法合用外,其主要成份还可增强光疗、电疗、激素治疗及化疗等的疗效,因此具有独特的作用效果及很高的临床应用价值。以上实施例仅用于说明,而并非局限本发明的应用。
Claims (3)
1.一种抗癌药物组合物,含有抗癌有效量的细胞器晶体化物质和晶体形成强化剂,其中:
所述细胞器晶体化物质为四唑类及其盐,选自四唑溴、噻唑兰、四唑兰、1H-四唑、四唑红、氯化5-氰基-2,3-二联甲苯四唑、对-碘硝基四唑紫罗兰、硝基四唑紫罗兰、氯化碘硝基四唑、四唑紫罗兰、氯化2(对-碘苯)-对-硝基苯-5-苯四唑、氯化对-硝基兰四唑、氯化硝基兰单四唑、氯化硝基新四唑、氯化m-硝基兰四唑、氯化兰四唑、胡椒基四唑兰、甲苯基四唑红、氯化新四唑、氯化硝基兰四唑、四硝基兰四唑、硝基兰四唑、氯化2,2′-二[对-硝苯]-5,5′-二[对-硫代氨基甲酰苯]-3,3′-[3,3′-二甲氧-4,4′-二亚苯]二四唑、四唑化联茴香胺、3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-5-(3-羧基甲氧苯基)-2-(4-磺苯基)-2H-四唑盐、4-[3-(碘苯基)-2-(4-硝基苯)-2H-5-四唑]-1,3-苯二磺酸盐、2,2-双(2-甲氧基-4-硝基-5-磺苯基-2H-四唑-5-羧基酰基苯胺、3′-[1-[(苯基氨基)-碳酰]-3,4-四唑]-双(4-甲氧基-6-硝基)苯-磺基酸氢氧化钠、氯化茴香兰四唑、藜胡基四唑兰;
所述晶体形成强化剂包括氧化剂、和/或抗氧化剂抑制剂、和/或酸化剂和/或变价金属,其中:
氧化剂选自瘤可宁、敏尔发兰、BCNU、环磷酰胺、4-过氧环磷酰胺、顺铂或卡铂,
抗氧化剂抑制剂选自氨基三唑、二乙基二硫代氨基甲酸盐、丁基硫堇硫肟、O6-苄基鸟嘌蛉或O6-甲基鸟嘌蛉,
酸化剂选自间-碘苯胍,和
变价金属包括铁、铜金属离子及其盐。
2.根据权利要求1所述之抗癌药物组合物,其特征在于,还含有高分子多聚物作为支持物。
3.根据权利要求2所述之抗癌药物组合物,其特征在于,所述支持物选自分子量为20000、50000、80000的乳酸。
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