CN117250282A - 一种糠酸莫米松鼻喷雾剂有关物质的检测方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种糠酸莫米松鼻喷雾剂有关物质的检测方法，包括下述操作步骤：取糠酸莫米松鼻喷雾剂供试品溶液进样，采用反向色谱柱，以流动相A和流动相B为洗脱液进行梯度洗脱。所述操作步骤具体为：以44％的有机相比例作为初始比例，在11min内增加到50％，将杂质K、L、M、H、G、O、P、F、C先行洗脱出来，再保持有机相比例50％9min，将糠酸莫米松主峰洗脱，再次增加有机相比例在15min内至80％，将杂质D、A、E、T洗脱。本发明的有益效果为：该检测方法能够在提高检测效率和检测灵敏度的同时减少检测试剂的用量。
Description
技术领域
本发明属于分析化学技术领域，涉及一种糠酸莫米松鼻喷雾剂有关物质的检测方法。
背景技术
糠酸莫米松鼻喷雾剂适用于治疗成人、青少年和3～12岁儿童的季节性或常年性鼻炎。对于曾有中至重度季节性过敏鼻炎症状的患者，主张在花粉季节开始前2～4周使用本品作预防性治疗。
目前糠酸莫米松鼻喷雾剂收载于英国药典和印度药典，其中英国药典和印度药典中收载的方法为均为薄层色谱法，无法对杂质进行准确的定量。糠酸莫米松原料药收载于欧洲药典，采用欧洲药典方法要求运行时间为主峰时间的3.5倍，主峰出峰时间为24分钟，因此运行时间至少为84分钟；样品进样量浓度为500μg/ml，糠酸莫米松鼻喷雾剂产品本身浓度为0.05g/g，难以配制高浓度样品，使用欧洲药典方法会存在灵敏度不够的问题；同时欧洲药典方法主峰后出峰较晚的杂质峰，存在部分峰扩展现象，导致灵敏度降低。
糠酸莫米松药品种类繁多，不同的产品使用不同辅料，会对后续检测产生干扰，不利于该类产品的检测。对于不同产品药物的提取会涉及到多种前处理方式，不同的试剂提取试剂。因此如何快速的检测糠酸莫米松类药物中的有关物质，将杂质控制在安全、合理的限度范围之内，保证药品的质量及安全性，对于产品的生产和储存、市场的抽检都具有重要意义。
综上所述，为解决上述现有技术存在的问题，亟需开放一种高效灵敏测糠酸莫米松鼻喷雾剂有关物质的检测方法，该方法不仅能够解决现行标注缺乏对药品有关物质检测质控的问题，而且能够提高检测灵敏度、提高检测效率，从而缩短检测时间，同时节约了检测使用试剂。
发明内容
本发明为解决现有技术存在的问题，提供一种糠酸莫米松鼻喷雾剂有关物质的检测方法，该检测方法能够在提高检测效率和检测灵敏度的同时减少检测试剂的用量。
本发明的目的可通过以下技术方案来实现：
一种糠酸莫米松鼻喷雾剂有关物质的检测方法，
包括下述操作步骤：取糠酸莫米松鼻喷雾剂供试品溶液进样，采用反向色谱柱，以流动相A和流动相B为洗脱液进行梯度洗脱。
作为进一步的优选实施例，所述操作步骤具体为：
以44％的有机相比例作为初始比例，在11min内增加到50％，将杂质K、L、M、H、G、O、P、F、C先行洗脱出来，再保持有机相比例50％9min，将糠酸莫米松主峰洗脱，再次增加有机相比例在15min内至80％，将杂质D、A、E、T洗脱。
作为进一步的优选实施例，糠酸莫米松鼻喷雾剂有关物质包括杂质K、L、M、H、O、G、Q、P、F、C、D、A、E和T，所述杂质K、L、M、H、O、G、Q、P、F、C、D、A、E和T的结构如下：
作为进一步的优选实施例，所述流动相A包括水。
作为进一步的优选实施例，所述流动相B包括乙腈。
作为进一步的优选实施例，检测时所述反向色谱柱的柱温为25～40℃。
作为进一步的优选实施例，检测波长为240nm～260nm。
作为进一步的优选实施例，进行检测时所述流动相流速为1.0～1.5ml/min。作为进一步的优选实施例，进样量为10～25μl。
作为进一步的优选实施例，梯度洗脱采用的梯度程序包括：
与现有技术相比，本发明具有下述有益效果：
1)高效灵敏的糠酸莫米松鼻喷雾剂中有关物质的检测方法，该方法具有良好专属性、准确度、线性、检测时间短、检测效率高、同时具有较高的检测灵敏度，同时减少检测试剂，可有效保证药品的质量及安全性，解决现行标准无有关物质监测监控问题；
2)提供一种糠酸莫米松鼻喷雾剂有关物质的方法，目前各国药典均没有用糠酸莫米松鼻喷雾剂(制剂)有关物质检测方法欧洲药典上有糠酸莫米松(原料药)有关物质检测方法；
3)提高检测效率，采用欧洲药典方法要求运行时间为主峰时间的3.5倍，主峰出峰时间为24分钟，因此运行时间至少为84分钟；目前本方法运行时间为40min,时间减少一半，提高效率。
4)提高检测灵敏度，欧洲药典上样品进样量浓度为500μg/ml，目前糠酸莫米松鼻喷雾剂(制剂)产品规格为0.05％g/g，此浓度的样品没办法配制到500μg/ml(糠酸莫米松样品为难容样品，需要加有机相溶解稀释)；目前测试方法样品浓度70μg/ml(7g样品到50ml容量瓶，加乙腈加糠酸莫米松溶解，用水定容)就能符合有关物质检测的要求，故提高了检测灵敏度。
5)减少检测试剂量，减少运行时间，进而就减少了试剂量的使用。
附图说明
图1为混合杂质有关物质的加样溶液色谱图。
图2为空白溶液色谱图。
图3为空白辅料溶液色谱图。
图4为混合杂质溶液色谱图。
图5为0.1％杂质加样溶液色谱图。
图6为用本发明方法检测参比制剂(批号S039363)有关物质图谱。
具体实施方式
下面结合实施例及附图1～5，对本发明的技术方案作进一步的阐述。
在一些可能的实施方式中，所述梯度洗脱采用的梯度程序可以包括：
本公开提供的梯度程序中，优选地，自开始至第11min的时间段内，流动相A的体积百分比为50-60％，例如可以为50％、52％、55％、58％和60％等，相应的，流动相B的体积百分比为50-40％，例如可以50％、48％、45％、42％或40％等，具体不做限定；自11min到20min的时间段内，流动相A的体积百分比为40-60％保持不变，流动相B的体积百分比相应的保持60-40％不变；自20min到35min的时间段内，流动相A的体积百分比由40～60％转变为10～30％，例如可以是10％、15％、20％、25％和30％，相应的流动相B体积百分比转变为90-70％；自35min到36min的时间段内，流动相A的体积百分比由10～30％转变40～60％保持不变。
在一些可能的实施方式中，所述梯度洗脱采用的梯度程序可以包括：
本公开提供的梯度程序中，优选地，自开始至第11min的时间段内，流动相A的体积百分比为50-60％，例如可以为50％、52％、55％、58％和60％等，相应的，流动相B的体积百分比为50-40％，例如可以50％、48％、45％、42％或40％等，具体不做限定；自11min到20min的时间段内，流动相A的体积百分比为45-55％保持不变，流动相B的体积百分比相应的保持55-45％不变；自20min到35min的时间段内，流动相A的体积百分比由45-55％转变为15～25％，例如可以是15％、17％、20％、22％和25％，相应的流动相B体积百分比转变为85-75％；自35min到36min的时间段内，流动相A的体积百分比由15-25％转变50～60％保持不变。
在一些可能的实施方式中，所述梯度洗脱采用的梯度程序可以包括：
本公开提供的梯度程序中，优选地，初始梯度为流动相A的体积百分比为56％相应的，流动相B的体积百分比为44％，至第11min的时间段内，流动相A的体积百分比为由56％转变为50％，相应的，流动相B的体积百分比为50％；自11min到20min的时间段内，流动相A的体积百分比为50％保持不变，流动相B的体积百分比相应的保持50％不变；自20min到35min的时间段内，流动相A的体积百分比由50％转变为20％，相应的流动相B体积百分比转变为80％；自35min到36min的时间段内，流动相A的体积百分比由20％转变56％保持不变。
下述实施例中，所用糠酸莫米松鼻喷雾剂为自制制剂：
糠酸莫米松鼻喷雾剂单位剂量处方组成如下：
规格：每瓶60揿，每揿含糠酸莫米松50μg，药物浓度为0.05％(g/g)
空白辅料是由不含糠酸莫米松一水合物空白制剂组成，其中包含微晶纤维素-羧甲基纤维素钠(助悬剂)、甘油(渗透压调节剂)、枸橼酸(pH调节剂)、枸橼酸钠(pH调节剂)、聚山梨酯80(润湿剂)、苯扎氯铵(抑菌剂)和纯化水。
其中空白辅料中的有紫外吸收的组分基本再0～2min的溶剂峰中被洗脱。不干扰糠酸莫米松的杂质和含量检测。
下述实施例中，若无特殊说明，按照以下方法进行样品溶液配制和检测：
酸性乙腈：量取10ml冰醋酸，加乙腈至2L。
稀释剂：取500ml酸性乙腈和500ml水，混合均匀作为稀释剂。
对照品溶液：取糠酸莫米松对照品适量，精密称定，用酸性乙腈溶解并定容制成糠酸莫米松对照品溶液储备液。精密量取5ml糠酸莫米松对照品储备液于50ml容量瓶，加入20ml酸性乙腈，再加入水稀释定容，摇匀，作为对照品溶液。
供试品溶液：精密称取糠酸莫米松鼻喷雾剂适量，相当于3.5mg糠酸莫米松，精密称定，置于50ml量瓶中，加酸性乙腈25ml，振摇15分钟，超声5分钟，加水10ml，放至室温，用水稀释至刻度，摇匀，离心，取上清液滤过作为供试品溶液。
定量限溶液：精密量取对照品溶液，用稀释剂稀释2000倍，作为杂质定量限溶液。
系统适用性溶液：精密称取糠酸莫米松杂质D对照品适量，用稀释剂稀释成60μg/ml，量取1ml，加入糠酸莫米松对照品溶液10ml，摇匀，作为系统适用性溶液。
测定法：精密吸取空白溶液、定量限溶液、系统适用性溶液、供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，记录图谱。
色谱条件：
色谱柱：InfinityLab Poroshell 120EC-C184.6×150mm 2.7μm
检测波长：254nm
柱温：30℃
流速：1.2ml/min
进样量：10μl
流动相：流动相A：水；流动相B：乙腈。
梯度洗脱：
实施例1系统适用性
取空白溶液、定量限溶液、分离度溶液，测试系统适用性。结果显示空白溶液无干扰；定量限溶液信噪比分别为12大于10；系统适用性溶液中糠酸莫米松和糠酸莫米松杂质D的分离度分别为6.54大于2.0；主峰拖尾因子为0.99，小于1.5，系统适用性结果均符合要求。
实施例2方法专属性(已知杂质定位)
各杂质储备液：取糠酸莫米松杂质各杂质(杂质A、C、D、E、F、G、H、K、L、M、O、P、Q、T)适量，加酸性乙腈溶解后，用酸性乙腈稀释至刻度，摇匀，浓度为35μg/ml。
各杂质定位溶液：精密量取各杂质储备液适量，用稀释剂稀释成为0.07μg/ml定位溶液。分别进样各杂质定位溶液，用于确定杂质的出峰时间，以及各杂质最大吸收波长。
杂质定位溶液统计
表1杂质定位溶液统计
| 名称 | 保留时间(min) | 最大吸收波长(nm) |
| 杂质-K | 2.975 | 242.0 |
| 杂质-L | 3.234 | 250.0 |
| 杂质-M | 5.329 | 242.0 |
| 杂质-H | 6.543 | 246.0 |
| 杂质-O | 6.764 | 242.0 |
| 杂质-G | 8.63 | 238.0 |
| 杂质-Q | 10.170 | 250.0 |
| 杂质-P | 10.693 | 254.0 |
| 杂质-F | 11.276 | 258.0 |
| 杂质-C | 13.488 | 254.0 |
| 杂质-D | 15.884 | 250.0 |
| 杂质-A | 17.219 | 250.0 |
| 杂质-E | 19.680 | 256.0 |
| 杂质-T | 23.107 | 266.0 |
如图2～3所示：
图2为空白溶液色谱图；
图3空白辅料溶液色谱图；
图4混合杂质溶液色谱图。
实施例3方法专属性(已知杂质加样研究)
杂质混合溶液(1％)：精密量取各杂质储备液适量，加酸性乙腈稀释至成0.7μg/ml。
0.1％杂质加样溶液：精密称取糠酸莫米松鼻喷雾剂适量，相当于3.5mg糠酸莫米松，精密称定，置50ml量瓶中，加杂质混合溶液(1％)5ml，加酸性乙腈20ml，振摇15分钟，超声5分钟，加水10ml，放至室温，用水稀释至刻度，摇匀离心，取上清液用0.45μm的PTFE过滤器滤过，弃去初滤液2ml，取续滤液。
进样0.1％杂质加样溶液，记录相对保留时间，各杂质分离度、纯度角和纯度阈值。
各个杂质的分离度、峰纯度均符合要求，对于各杂质均能分离，该方法专属性强。
如图5所示：
图5为0.1％杂质加样溶液。
实施例4定量限和检测限
取糠酸莫米松对照品适量，精密称定，用酸性乙腈溶解稀释，作为储备液。用稀释剂进行逐级稀释，制成不同浓度的溶液。测定糠酸莫米松的检测限(S/N≥10)和定量限(S/N≥3)，定量限溶液连续进样6针，测定峰面积，并计算峰面积的相对标准偏差，结果如下：
表2糠酸莫米松检测限
表3糠酸莫米松定量限溶液
定量限和检测限浓度分别为0.007μg/ml和0.014μg/ml，分别相当于供试品溶液0.02％和0.01％。此方法具有较高灵敏度，定量限低。
实施例5加样回收率实验
通过在空白辅料中加入糠酸莫米松一水合物原料，加入的糠酸莫米松浓度水平为50％、100％和150％各3份，按供试品溶液方法处理后，通过HPLC分析，分别计算糠酸莫米松的回收率。
精密称取糠酸莫米松鼻喷雾剂空白辅料(按处方比例配制，除糠酸莫米松外)配制液7.0g，分别加入5ml对照品储备液1050、700、350μg/ml和20ml酸性乙腈，振摇15分钟，超声5分钟，用水定容，摇匀，离心，取上清液用0.45μm的PTFE过滤器滤过，弃去初滤液2ml，取续滤液，制成含糠酸莫米松分别为35μg/ml(50％准确度溶液)、70μg/ml(100％准确度溶液)、105μg/ml(150％准确度溶液)的溶液。每个浓度平行配制3份，作为准确度溶液。
表4加样回收率实验
由表4可知：此方法准确度回收率和RSD％均符合要求，说明该方法准确度良好，提取方式合理。
实施例6杂质线性
取糠酸莫米松对照品，配制线性溶液度范围0.014μg/mL～105μg/mL相当于供试品溶液的0.02％～150％；
已知杂质H、G、F、C、D的限度为0.1％(0.07μg/mL)，配制杂质浓度范围为0.014μg/mL～0.28μg/mL，相当于已知杂质限度的20％～400％。
表5糠酸莫米松线性
表6杂质线性
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由表5～6可知：对于糠酸莫米松和需要控制的降解杂质，该方法线性良好。
对比现有技术中，要求运行时间为主峰时间的3.5倍，主峰出峰时间为24分钟，现有技术的运行时间至少为84分钟；样品进样浓度为500μg/ml，喷雾剂样品本身浓度为0.05g/g，难以配制高浓度样品。
如图6所示，为用本发明方法检测参比制剂(批号S039363)有关物质图谱。
参比制剂为本司购买原研上市公司内舒拿的药品，用本发明的方法测试出的图谱，由图6的图谱可知，显示无干扰，本发明的检测方法适用。
为了解决现有技术中的上述问题，本发明提供一种快速高效的检测方法：具体为能够快速有效检测糠酸莫米松原料药或糠酸莫米松鼻喷雾剂制剂中的有关物质，且糠酸莫米松峰与杂质峰之间的分离度不低于2.0，杂质间的分离度符合要求，该方法专属性好、灵敏度高、控制的杂质全面，为糠酸莫米松原料药及相关制剂的质量控制提供了新方法，并能够为糠酸莫米松鼻喷雾剂的标准制定提供依据。
本文中所描述的仅为本发明的优选实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此。本发明所属领域的技术人员对所描述的具体实施例进行的修改或补充或采用类似的方式替换，均应涵盖于本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种糠酸莫米松鼻喷雾剂有关物质的检测方法，其特征在于，
包括下述操作步骤：取糠酸莫米松鼻喷雾剂供试品溶液进样，采用反向色谱柱，以流动相A和流动相B为洗脱液进行梯度洗脱。
2.根据权利要求1所述的糠酸莫米松鼻喷雾剂有关物质的检测方法，其特征在于，所述操作步骤具体为：
以44％的有机相比例作为初始比例，在11min内增加到50％，将杂质K、L、M、H、G、O、P、F、C先行洗脱出来，再保持有机相比例50％9min，将糠酸莫米松主峰洗脱，再次增加有机相比例在15min内至80％，将杂质D、A、E、T洗脱。
3.根据权利要求1所述的糠酸莫米松鼻喷雾剂有关物质的检测方法，其特征在于，糠酸莫米松鼻喷雾剂有关物质包括杂质K、L、M、H、O、G、Q、P、F、C、D、A、E和T，所述杂质K、L、M、H、O、G、Q、P、F、C、D、A、E和T的结构如下：
4.根据权利要求1所述的糠酸莫米松鼻喷雾剂有关物质的检测方法，其特征在于，所述流动相A包括水；
所述流动相B包括乙腈。
5.根据权利要求1所述的糠酸莫米松鼻喷雾剂有关物质的检测方法，其特征在于，检测时所述反向色谱柱的柱温为25～40℃。
6.根据权利要求1所述的糠酸莫米松鼻喷雾剂有关物质的检测方法，其特征在于，检测波长为240nm～260nm。
7.根据权利要求1所述的糠酸莫米松鼻喷雾剂有关物质的检测方法，其特征在于，进行检测时所述流动相流速为1.0～1.5ml/min。
8.根据权利要求1所述的糠酸莫米松鼻喷雾剂有关物质的检测方法，其特征在于，进样量为10～25μl。
9.根据权利要求1所述的糠酸莫米松鼻喷雾剂有关物质的检测方法，其特征在于，梯度洗脱采用的梯度程序包括：
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