CN117137945A - 亚铁离子在制备抑制或治疗白色念珠菌引起的感染或疾病的药物中的应用 - Google Patents
亚铁离子在制备抑制或治疗白色念珠菌引起的感染或疾病的药物中的应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN117137945A CN117137945A CN202311220535.5A CN202311220535A CN117137945A CN 117137945 A CN117137945 A CN 117137945A CN 202311220535 A CN202311220535 A CN 202311220535A CN 117137945 A CN117137945 A CN 117137945A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- ferrous
- hydrogel
- compound
- candida albicans
- infection
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 title claims abstract description 111
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 title claims abstract description 108
- CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N Fe2+ Chemical compound [Fe+2] CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 85
- 229910001448 ferrous ion Inorganic materials 0.000 title claims abstract description 69
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title claims abstract description 44
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title claims abstract description 44
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 title claims abstract description 38
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 30
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 title claims abstract description 21
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 19
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title abstract description 14
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 claims abstract description 137
- 239000000499 gel Substances 0.000 claims abstract description 31
- 206010007134 Candida infections Diseases 0.000 claims abstract description 15
- 235000003891 ferrous sulphate Nutrition 0.000 claims description 104
- 239000011790 ferrous sulphate Substances 0.000 claims description 104
- BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L iron(2+) sulfate (anhydrous) Chemical compound [Fe+2].[O-]S([O-])(=O)=O BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 99
- 229910000359 iron(II) sulfate Inorganic materials 0.000 claims description 98
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims description 62
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 claims description 48
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 claims description 48
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 claims description 48
- -1 ferrous compound Chemical class 0.000 claims description 46
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 36
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims description 36
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 claims description 36
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims description 31
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 claims description 31
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 claims description 28
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 claims description 24
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 22
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 21
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 19
- 206010046914 Vaginal infection Diseases 0.000 claims description 15
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 claims description 15
- 206010040872 skin infection Diseases 0.000 claims description 14
- 210000004994 reproductive system Anatomy 0.000 claims description 12
- 201000008100 Vaginitis Diseases 0.000 claims description 11
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 claims description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 10
- DKKCQDROTDCQOR-UHFFFAOYSA-L Ferrous lactate Chemical compound [Fe+2].CC(O)C([O-])=O.CC(O)C([O-])=O DKKCQDROTDCQOR-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 9
- 201000003984 candidiasis Diseases 0.000 claims description 9
- 229960002089 ferrous chloride Drugs 0.000 claims description 9
- 235000013924 ferrous gluconate Nutrition 0.000 claims description 9
- 239000004222 ferrous gluconate Substances 0.000 claims description 9
- 229960001645 ferrous gluconate Drugs 0.000 claims description 9
- 235000013925 ferrous lactate Nutrition 0.000 claims description 9
- 239000004225 ferrous lactate Substances 0.000 claims description 9
- 229940037907 ferrous lactate Drugs 0.000 claims description 9
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 claims description 9
- NMCUIPGRVMDVDB-UHFFFAOYSA-L iron dichloride Chemical compound Cl[Fe]Cl NMCUIPGRVMDVDB-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 9
- VRIVJOXICYMTAG-IYEMJOQQSA-L iron(ii) gluconate Chemical compound [Fe+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O VRIVJOXICYMTAG-IYEMJOQQSA-L 0.000 claims description 9
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 claims description 8
- 208000001860 Eye Infections Diseases 0.000 claims description 8
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 claims description 8
- 206010046306 Upper respiratory tract infection Diseases 0.000 claims description 8
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 claims description 8
- 208000011323 eye infectious disease Diseases 0.000 claims description 8
- 229960001781 ferrous sulfate Drugs 0.000 claims description 8
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 claims description 8
- 206010037844 rash Diseases 0.000 claims description 8
- 239000003221 ear drop Substances 0.000 claims description 7
- 239000000829 suppository Substances 0.000 claims description 7
- 201000004647 tinea pedis Diseases 0.000 claims description 7
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 claims description 6
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 claims description 6
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 claims description 6
- 208000008960 Diabetic foot Diseases 0.000 claims description 6
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 claims description 6
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 claims description 6
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 claims description 6
- 229960005188 collagen Drugs 0.000 claims description 6
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 6
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 claims description 6
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 claims description 6
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 claims description 6
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 claims description 6
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 claims description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 claims description 6
- 239000006196 drop Substances 0.000 claims description 5
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims description 5
- 208000007027 Oral Candidiasis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010042938 Systemic candida Diseases 0.000 claims description 3
- 241000287411 Turdidae Species 0.000 claims description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims description 3
- 206010000060 Abdominal distension Diseases 0.000 claims description 2
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 claims description 2
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 claims description 2
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010048685 Oral infection Diseases 0.000 claims description 2
- 206010014665 endocarditis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010014801 endophthalmitis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000005035 cutaneous candidiasis Diseases 0.000 claims 2
- 231100000046 skin rash Toxicity 0.000 claims 2
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 claims 1
- 239000006208 topical dosage form Substances 0.000 claims 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 abstract description 29
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 abstract description 14
- 238000012360 testing method Methods 0.000 abstract description 9
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 abstract description 4
- 244000005700 microbiome Species 0.000 abstract 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 25
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 22
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 19
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 19
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 17
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 14
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 14
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 12
- 229960004022 clotrimazole Drugs 0.000 description 12
- VNFPBHJOKIVQEB-UHFFFAOYSA-N clotrimazole Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C(N1C=NC=C1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VNFPBHJOKIVQEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N iron Substances [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 12
- MCCACAIVAXEFAL-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2,4-dichlorophenyl)-2-[(2,4-dichlorophenyl)methoxy]ethyl]imidazole;nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O.ClC1=CC(Cl)=CC=C1COC(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)CN1C=NC=C1 MCCACAIVAXEFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229960005040 miconazole nitrate Drugs 0.000 description 10
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 10
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 9
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 9
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 8
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 229910021642 ultra pure water Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000012498 ultrapure water Substances 0.000 description 6
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 6
- 230000034994 death Effects 0.000 description 5
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 5
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 5
- 210000003905 vulva Anatomy 0.000 description 5
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 4
- 208000012868 Overgrowth Diseases 0.000 description 3
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 3
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 3
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 3
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 3
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 3
- UYIFTLBWAOGQBI-BZDYCCQFSA-N Benzhormovarine Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](C2=CC=3)CC[C@]4([C@H]1CC[C@@H]4O)C)CC2=CC=3OC(=O)C1=CC=CC=C1 UYIFTLBWAOGQBI-BZDYCCQFSA-N 0.000 description 2
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 2
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 2
- 238000012449 Kunming mouse Methods 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 2
- 201000007096 Vulvovaginal Candidiasis Diseases 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 2
- 230000001032 anti-candidal effect Effects 0.000 description 2
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- OEUUFNIKLCFNLN-LLVKDONJSA-N chembl432481 Chemical compound OC(=O)[C@@]1(C)CSC(C=2C(=CC(O)=CC=2)O)=N1 OEUUFNIKLCFNLN-LLVKDONJSA-N 0.000 description 2
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 229950002007 estradiol benzoate Drugs 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 description 1
- 208000020706 Autistic disease Diseases 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- ROFVEXUMMXZLPA-UHFFFAOYSA-N Bipyridyl Chemical compound N1=CC=CC=C1C1=CC=CC=N1 ROFVEXUMMXZLPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- 230000033616 DNA repair Effects 0.000 description 1
- 208000036649 Dysbacteriosis Diseases 0.000 description 1
- 208000027244 Dysbiosis Diseases 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N Fe3+ Chemical compound [Fe+3] VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 208000022555 Genital disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002527 Glycogen Polymers 0.000 description 1
- 102000008015 Hemeproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010089792 Hemeproteins Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 102000005298 Iron-Sulfur Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010081409 Iron-Sulfur Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 206010039509 Scab Diseases 0.000 description 1
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010047601 Vitamin B1 deficiency Diseases 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 235000013527 bean curd Nutrition 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 208000002894 beriberi Diseases 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000006696 biosynthetic metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- RNFNDJAIBTYOQL-UHFFFAOYSA-N chloral hydrate Chemical compound OC(O)C(Cl)(Cl)Cl RNFNDJAIBTYOQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002327 chloral hydrate Drugs 0.000 description 1
- 230000001332 colony forming effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000001784 detoxification Methods 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 230000007140 dysbiosis Effects 0.000 description 1
- 229940047652 ear drops Drugs 0.000 description 1
- 230000009881 electrostatic interaction Effects 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 229910001447 ferric ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 244000053095 fungal pathogen Species 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229940096919 glycogen Drugs 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 238000001000 micrograph Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 230000004682 mucosal barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 208000030212 nutrition disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000010627 oxidative phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000000644 propagated effect Effects 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 230000035806 respiratory chain Effects 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 230000037380 skin damage Effects 0.000 description 1
- 235000010378 sodium ascorbate Nutrition 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M sodium ascorbate Substances [Na+].OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M 0.000 description 1
- 229960005055 sodium ascorbate Drugs 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M sodium-L-ascorbate Chemical compound [Na+].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 1
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009210 therapy by ultrasound Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011573 trace mineral Substances 0.000 description 1
- 235000013619 trace mineral Nutrition 0.000 description 1
- 230000004102 tricarboxylic acid cycle Effects 0.000 description 1
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 1
- 238000010200 validation analysis Methods 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 208000010484 vulvovaginitis Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
- A61K33/26—Iron; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/28—Compounds containing heavy metals
- A61K31/295—Iron group metal compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Abstract
本发明公开了一种抑制或治疗白色念珠菌引起的感染的亚铁离子凝胶及其制备方法，属于医药技术领域。将亚铁离子用于白色念珠菌的抗菌活性试验，显示出较强的杀菌效果，对白色念珠菌杀菌时，其杀菌率大于99.9％。将含亚铁离子水凝胶用于治疗白色念珠菌感染，可显著缓解白色念珠菌大量繁殖引起的疾病，并及时有效地阻止微生物在体内的繁殖和传播，揭示了含亚铁化合物的药物可用来治疗白色念珠菌引起的感染或疾病。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及亚铁离子在制备抑制或治疗白色念珠菌引起的感染产品中的应用。
背景技术
白色念珠菌(Candida albicans)是念珠菌属最常见的致病真菌，天然存在于人体中，通常生活在体内或体表如口腔、皮肤、肠粘膜和阴道等部位。正常情况下白色念珠菌与机体处于共生状态，不引起疾病。当某些因素破坏了这种平衡状态，白色念珠菌就会由酵母相转为菌丝相，在局部大量生长繁殖，引起皮肤、粘膜甚至全身性的念珠菌病。常见的由于白色念珠菌过度生长引起的相关疾病有皮疹、脚癣、脚气、鹅口疮、生殖系统疾病等。据统计，全球范围内至少有75％的女性会患上由白色念珠菌引起的外阴阴道念珠菌病，且存在反复发作情况。研究发现白色念珠菌的过度生长也是造成慢性疲劳和纤维肌痛的原因之一，更有研究证明过度生长的白色念珠菌会导致儿童容易疲劳、傻笑、语无伦次、反应迟钝，表现为孤独症。发生念珠菌病的主要原因是机体的正常防御机能受损导致内源性感染。例如创伤、因抗生素及细胞毒性药物的使用致菌群失调或粘膜屏障功能改变、激素及营养失调、免疫功能缺陷等。目前有效的抗白色念珠菌药物数量有限，再加上念珠菌抗药性的传播，由白色念珠菌感染引起的病例逐年上升，死亡率高达50％，亟需天然、高效的抑制或治疗白色念珠菌引起的感染的药物。
铁离子是一种广泛存在于自然界中人体必需的微量元素，是细胞正常生长和增殖所必需，参与多种生物合成重要途径，包括氧化磷酸化、TCA循环、氧化应激解毒、DNA修复和复制以及氨基酸、核苷酸和固醇合成，同时也是许多酶的必需成分，包括呼吸链的铁硫蛋白和血红素蛋白质。然而铁离子的过量积累诱导了一种新的死亡形式“铁死亡”，在哺乳动物中铁死亡被认为是有望攻克癌症的新靶标。目前尚未见将铁离子用于抑制或治疗白色念珠菌引起的感染或疾病中的应用。
发明内容
为了克服上述现有技术的缺点，本发明的目的在于提供亚铁离子在制备抑制或治疗白色念珠菌引起的感染或疾病的药物中的应用，通过外源亚铁离子诱导白色念珠菌铁死亡，抑制或治疗白色念珠菌引起的相关感染或疾病。
为了达到上述目的，本发明采用以下技术方案予以实现：
本发明首先提供一种亚铁离子在制备抑制或治疗白色念珠菌引起的感染或疾病中的药物的应用。
优选地，所述白色念珠菌引起的感染为皮肤感染、生殖系统感染、上呼吸道感染、消化道疾病、眼睛感染、免疫系统疾病、器官性疾病等，但不限于以上。
进一步优选地，所述白色念珠菌引起的皮肤感染或生殖系统感染为由白色念珠菌引起的皮疹、脚癣、糖尿病病足溃烂以及阴道炎等，但不限于以上。
进一步优选地，所述白色念珠菌引起的上呼吸道感染为由白色念珠菌导致的鼻窦感染、口腔感染、鹅口疮等，但不限于以上。
进一步优选地，所述白色念珠菌引起的消化道疾病为由白色念珠菌导致的腹胀、便秘、腹泻等，但不限于以上。
进一步优选地，所述白色念珠菌引起的眼睛感染或疾病为由白色念珠菌导致的眼内炎等，但不限于以上。
进一步优选地，所述白色念珠菌引起的免疫系统疾病为念珠菌血症等，但不限于以上。
进一步优选地，所述白色念珠菌引起的器官性疾病为由白色念珠菌导致的心内膜炎、脑膜炎等，但不限于以上。
本发明所述亚铁离子可以来自现有技术已知的任何一种亚铁化合物。
优选地，所述亚铁离子来自氯化亚铁、葡萄糖酸亚铁、乳酸亚铁和硫酸亚铁的亚铁化合物。
优选地，所述亚铁化合物的亚铁离子浓度为2mM。
优选地，所述亚铁离子来自硫酸亚铁。
优选地，所述硫酸亚铁的亚铁离子浓度为0.5mM-8mM。
优选地，所述硫酸亚铁的亚铁离子浓度为2mM。
优选地，将所述亚铁化合物制备为水凝胶。
进一步优选地，将以亚铁化合物、抗氧化剂、化合物A为原料制备得到的水凝胶用于制备抑制或治疗白色念珠菌感染的药物；其中化合物A选自海藻酸钠、卡波姆、透明质酸、胶原蛋白等中的一种或多种，抗氧化剂选自抗坏血酸、生育酚等中的至少一种，但不限于以上。
进一步优选地，将所述亚铁化合物制备为水凝胶的制备方法的具体步骤如下：
S1将亚铁化合物和抗氧化剂溶于水，制得混合溶液，加热至45-55℃，抗氧化剂与亚铁化合物的摩尔浓度比为1:1；
S2加热过程中加入化合物A，搅拌至形成稳定的胶体，得到所述水凝胶，化合物A的添加量为混合溶液质量的2％。
优选地，所述亚铁离子来自硫酸亚铁。
优选地，所述抗氧化剂为抗坏血酸。
优选地，所述化合物A为海藻酸钠。
进一步优选地，所述亚铁离子来自硫酸亚铁，所述抗氧化剂为抗坏血酸，所述化合物A为海藻酸钠。
优选地，所述水凝胶中亚铁化合物的亚铁离子浓度为2-4mM。
进一步优选地，所述水凝胶中亚铁化合物的亚铁离子浓度为2mM。
进一步优选地，所述水凝胶中亚铁化合物的亚铁离子浓度为3mM。
进一步优选地，所述水凝胶中亚铁化合物的亚铁离子浓度为4mM。
优选地，所述水凝胶制备为外用剂型、栓剂、耳滴剂或鼻滴剂等，但不限于以上剂型。
其次，本发明也提供一种由亚铁离子制备的抑制或治疗白色念珠菌引起的感染或疾病的水凝胶，其中，
所述亚铁离子来自氯化亚铁、葡萄糖酸亚铁、乳酸亚铁或硫酸亚铁的亚铁化合物；
以亚铁化合物、抗氧化剂、化合物A为原料，其中化合物A选自海藻酸钠、卡波姆、透明质酸、胶原蛋白等中的一种或多种，抗氧化剂选自抗坏血酸、生育酚等中的至少一种，但不限于以上；
所述水凝胶的制备方法如下：
S1将亚铁化合物和抗氧化剂溶于水，制得混合溶液，加热至45-55℃，抗氧化剂与亚铁化合物的摩尔浓度比为1:1；
S2加热过程中加入化合物A，搅拌至形成稳定的胶体，得到所述水凝胶，化合物A的添加量为混合溶液质量的2％。
优选地，所述亚铁离子来自硫酸亚铁。
优选地，所述抗氧化剂为抗坏血酸。
优选地，所述化合物A为海藻酸钠。
进一步优选地，所述亚铁离子来自硫酸亚铁，所述抗氧化剂为抗坏血酸，所述化合物A为海藻酸钠。
优选地，所述水凝胶中亚铁化合物的亚铁离子浓度为2-4mM。
进一步优选地，所述水凝胶中亚铁化合物的亚铁离子浓度为2mM。
进一步优选地，所述水凝胶中亚铁化合物的亚铁离子浓度为3mM。
进一步优选地，所述水凝胶中亚铁化合物的亚铁离子浓度为4mM。
优选地，所述水凝胶制备为外用剂型、栓剂、耳滴剂或鼻滴剂等，但不限于以上。
优选地，所述白色念珠菌引起的感染或疾病为皮肤感染、生殖系统感染、上呼吸道感染、消化道疾病、眼睛感染、免疫系统疾病、器官性疾病等，但不限于以上。
进一步优选地，所述白色念珠菌引起的皮肤感染或生殖系统感染为由白色念珠菌引起的皮疹、脚癣、糖尿病病足溃烂以及阴道炎等，但不限于以上。
进一步优选地，所述白色念珠菌引起的感染或疾病为皮肤念珠菌病或阴道炎等，但不限于以上。
最后，本发明还提供一种由亚铁离子制备的抑制或治疗白色念珠菌引起的感染或疾病的水凝胶的制备方法，其中，
所述亚铁离子来自氯化亚铁、葡萄糖酸亚铁、乳酸亚铁或硫酸亚铁的亚铁化合物；
以亚铁化合物、抗氧化剂、化合物A为原料，其中化合物A选自海藻酸钠、卡波姆、透明质酸、胶原蛋白等中的一种或多种，抗氧化剂选自抗坏血酸、生育酚等中的至少一种，但不限于以上；
所述水凝胶的制备方法如下：
S1将亚铁化合物和抗氧化剂溶于水，制得混合溶液，加热至45-55℃，抗氧化剂与亚铁化合物的摩尔浓度比为1:1；
S2加热过程中加入化合物A，搅拌至形成稳定的胶体，得到所述水凝胶，化合物A的添加量为混合溶液质量的2％。
优选地，所述亚铁离子来自硫酸亚铁。
优选地，所述抗氧化剂为抗坏血酸。
优选地，所述化合物A为海藻酸钠。
进一步优选地，所述亚铁离子来自硫酸亚铁，所述抗氧化剂为抗坏血酸，所述化合物A为海藻酸钠。
优选地，所述水凝胶中亚铁化合物的亚铁离子浓度为2-4mM。
进一步优选地，所述水凝胶中亚铁化合物的亚铁离子浓度为2mM。
进一步优选地，所述水凝胶中亚铁化合物的亚铁离子浓度为3mM。
进一步优选地，所述水凝胶中亚铁化合物的亚铁离子浓度为4mM。
优选地，所述水凝胶制备为外用剂型、栓剂、耳滴剂或鼻滴剂等，但不限于以上。
优选地，所述白色念珠菌引起的感染或疾病为皮肤感染、生殖系统感染、上呼吸道感染、消化道疾病、眼睛感染、免疫系统疾病、器官性疾病等，但不限于以上。
进一步优选地，所述白色念珠菌引起的皮肤感染或生殖系统感染为由白色念珠菌引起的皮疹、脚癣、糖尿病病足溃烂以及阴道炎等，但不限于以上。
进一步优选地，所述白色念珠菌引起的感染或疾病为皮肤念珠菌病或阴道炎等，但不限于以上。
与现有技术相比，本发明至少具有以下有益效果：
1.亚铁离子来源天然丰富，价格低廉，本发明直接采用外源添加亚铁离子方式对白色念珠菌进行杀菌测试，结果表明亚铁离子对白色念珠菌有显著的杀菌效果，最高可达99.9％以上，在此浓度下亚铁离子对人体没有任何伤害，同时避免了由于抗生素的使用导致大量耐药型白色念珠菌的产生。
2.本发明得到了一种治疗由白色念珠菌感染引起的疾病的亚铁离子水凝胶制剂，具有制备简单，毒副作用小，适应性强等优点，可做外用剂型或栓剂、耳滴剂、鼻滴剂等多种剂型，为白色念珠菌引起的疾病的治疗提供了一种全新的靶点和新的治疗思路。
附图说明
图1四种外源亚铁化合物对白色念珠菌的杀菌效果图；
图2硫酸亚铁对白色念珠菌的最小抑菌浓度和最小杀菌浓度测定图；其中，A为硫酸亚铁处理24小时后的最小抑菌浓度，B为硫酸亚铁处理36小时后的最小抑菌浓度，C为硫酸亚铁处理48小时后的最小抑菌浓度，D为硫酸亚铁对白色念珠菌的最小杀菌浓度；
图3 2mM硫酸亚铁处理白色念珠菌后的扫描电镜图；
图4添加铁螯合剂后对四种外源亚铁化合物的杀菌效果影响图；
图5本发明的水凝胶制备流程图及成品图；其中，A为水凝胶制备流程图，B为实施例5制得的水凝胶成品；
图6本发明的水凝胶抗白色念珠菌性能测试流程图；
图7本发明的水凝胶的杀菌活性效果图；
图8本发明的水凝胶治疗小鼠阴道白色念珠菌感染效果图；
图9本发明的水凝胶治疗小鼠皮肤白色念珠菌感染效果图。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施方式对本发明作进一步的说明。本发明各实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。
实施例1亚铁离子(亚铁化合物)对白色念珠菌的抗菌活性测定
分别配置4种亚铁盐，包括氯化亚铁、葡萄糖酸亚铁、乳酸亚铁和硫酸亚铁的水溶液至100mM。于2×106个/mL白色念珠菌种子液(于沙氏液体培养基中调节菌浓度)中添加配置好的亚铁盐水溶液至其终浓度为2mM，并设置空白对照组(不加药组)，进行4种亚铁盐的抗菌活性测试。于30℃、200rpm条件下，药物处理3小时后，通过菌落稀释平板计数，探究不同亚铁离子对白色念珠菌的抑菌效果。
结果：如图1结果显示，相同浓度下(2mM)，四种不同的亚铁盐对白色念珠菌均有抑制效果，其中氯化亚铁、葡萄糖酸亚铁、乳酸亚铁的抑菌效果分别为80.0％、90.4％、91.8％，而硫酸亚铁对白色念珠菌的抑制效果达99.9％以上，这表明四种不同的亚铁盐均能有效抑制白色念珠菌，且硫酸亚铁有望成为白色念珠菌的有效抗菌剂。
实施例2硫酸亚铁对白色念珠菌的最小抑菌活性和最小杀菌浓度测定
配置硫酸亚铁的水溶液至终浓度为0.5，1，2，4，8mM，并设置没有硫酸亚铁的超纯水作为空白对照。准备2×106个/mL的白色念珠菌种子液。于种子液中添加上述不同浓度的硫酸亚铁，用96孔板法探究不同浓度的硫酸亚铁对白色念珠菌的抑制效果。分别处理24小时、36小时、48小时后酶标仪读取OD600吸光度值，探究硫酸亚铁对白色念珠菌最小抑菌浓度(MIC)。
设置硫酸亚铁的水溶液至终浓度为0.5，1，2，4，8mM，并设置没有硫酸亚铁的超纯水作为空白对照。准备2×106个/mL的白色念珠菌种子液。于种子液中添加上述不同浓度的硫酸亚铁，于30℃、200rpm条件下，药物处理3小时后，通过菌落稀释平板计数，进一步探究硫酸亚铁对白色念珠菌的最小杀菌浓度(MBC)。
结果：如图2A-2C结果显示，在用硫酸亚铁分别处理24小时、36小时、48小时后，2mM硫酸亚铁处理组的OD600值均为最小。图2D结果显示，通过菌落稀释平板计数发现2mM硫酸亚铁处理的白色念珠菌几乎不能继续生长，菌体已经死亡。硫酸亚铁对白色念珠菌的MBC值为2mM，在此浓度下杀菌率可达到99.9％以上，具备很好的杀菌应用前景。
实施例3硫酸亚铁对白色念珠菌抑菌效果的扫描电镜观察
配置硫酸亚铁的水溶液至终浓度为2mM，并设置不加药组作为空白对照。准备2×106个/mL的白色念珠菌种子液。于种子液中添加硫酸亚铁至上述浓度，30℃、200rpm条件下，药物处理3小时后。经过离心脱药、冷冻干燥等程序，通过场发射扫描电镜(FESEM)对正常白色念珠菌和硫酸亚铁处理后的白色念珠菌进行观察。
结果：如图3结果显示，对照组白色念珠菌呈现卵圆形、整体圆润、表面光滑，单个或聚团存在，直径在3-6μM之间。硫酸亚铁处理组细胞膜破裂、细胞塌陷、细胞表面凹凸不平、呈现不规则形态并有内容物流出，充分说明了硫酸亚铁处理后白色念珠菌发生了死亡。
实施例4亚铁化合物中亚铁离子杀菌抑菌作用的验证
为排除亚铁化合物中酸根等离子对杀菌作用的影响，在用氯化亚铁、葡萄糖酸亚铁、乳酸亚铁和硫酸亚铁四种亚铁盐处理前，于试验体系中加入2,2’-二联吡啶至终浓度10μM，充分混匀后于30℃，200rpm条件下孵育30分钟。除上述预处理步骤外，后续步骤与实施例1相同。通过菌落稀释平板计数测定真菌菌落总数，来验证亚铁化合物中亚铁离子杀菌抑菌作用。
结果：如图4结果显示，添加铁螯合剂2,2’-二联吡啶预处理后，四种亚铁化合物杀菌活性显著下降，白色念珠菌存活率均达85％以上。因此可排除亚铁化合物中酸根等离子对杀菌作用的影响，进一步确定亚铁化合物中具有杀菌作用的为亚铁离子。
实施例5硫酸亚铁抗菌水凝胶的制备
一种硫酸亚铁抗菌水凝胶的制备方法，包括以下步骤：
S1、将硫酸亚铁和抗坏血酸溶于无菌超纯水，制得混合溶液，加热至50℃，该混合溶液中硫酸亚铁的浓度为2mM，抗坏血酸与硫酸亚铁的浓度比为1:1；
S2、在50℃加热的过程中加入海藻酸钠粉末，搅拌至海藻酸钠粉末溶解，形成稳定的胶体，超声消泡，得到所述水凝胶，海藻酸钠的添加量为混合溶液质量的2％；
由上述方法制得2mM硫酸亚铁抗菌水凝胶。
实施例6硫酸亚铁抗菌水凝胶的制备
实施例6与实施例5不同之处在于，硫酸亚铁的浓度为3mM。其余均相同。
由上述方法制得3mM硫酸亚铁抗菌水凝胶。
实施例7硫酸亚铁抗菌水凝胶的制备
实施例7与实施例5不同之处在于，硫酸亚铁的浓度为4mM。其余均相同。
由上述方法制得4mM硫酸亚铁抗菌水凝胶。
实施例5、实施例6和实施例7水凝胶制备流程如图5A所示。作为一种药物递送材料，水凝胶本身可以促进伤口愈合。通过带正电的Fe2+和带负电的海藻酸钠多羟基之间的静电相互作用形成了负载FeSO4的水凝胶。由于Fe2+不稳定，很容易被氧化为Fe3+，通过添加抗坏血酸(ASC)作为Fe2+的保护剂以减少其氧化。凝胶粉末在加热溶解形成水凝胶的过程中很容易形成气泡，故需进行超声消泡。实施例5、实施例6和实施例7水凝胶的pH均在5-6之间，符合凝胶剂的pH要求，且酸性环境更有利于Fe2+的稳定存在，故无需调节该水凝胶的pH。实施例5水凝胶成品如图5B所示，该水凝胶较为澄清、无固定形状、具有良好的流动性，可以更好地覆盖创面并有利于抗菌剂中Fe2+的释放。
实施例8硫酸亚铁抗菌水凝胶的体外表面接触抑菌活性验证
为了验证本发明的水凝胶的体外抑菌活性，进行以下分析：
(1)配置水凝胶
按下列方法分别配制不同组的水凝胶：
海藻酸钠水凝胶(对照组)：海藻酸钠空白水凝胶。配制方法：将无菌超纯水加热至50℃，在加热的过程中加入海藻酸钠粉末，搅拌至海藻酸钠粉末溶解，形成稳定的胶体，超声消泡，得到所述水凝胶，海藻酸钠的添加量为溶液质量的2％；
抗坏血酸海藻酸钠水凝胶(抗坏血酸凝胶组)：海藻酸钠水凝胶中加3mM抗坏血酸(ASC)。配制方法：将抗坏血酸溶于无菌超纯水，加热至50℃，抗坏血酸的浓度为3mM。在50℃加热的过程中加入海藻酸钠粉末，搅拌至海藻酸钠粉末溶解，形成稳定的胶体，超声消泡，得到所述水凝胶，海藻酸钠的添加量为溶液质量的2％；
硫酸亚铁海藻酸钠水凝胶(硫酸亚铁凝胶组)：海藻酸钠水凝胶中加3mM硫酸亚铁(FeSO4)。配制方法：将硫酸亚铁溶于无菌超纯水，加热至50℃，硫酸亚铁的浓度为3mM。在50℃加热的过程中加入海藻酸钠粉末，搅拌至海藻酸钠粉末溶解，形成稳定的胶体，超声消泡，得到所述水凝胶，海藻酸钠的添加量为溶液质量的2％；
海藻酸钠复合凝胶1(复合凝胶1组)：海藻酸钠水凝胶中加2mM(FeSO4+ASC)。配制方法见实施例5；
海藻酸钠复合凝胶2(复合凝胶2组)：海藻酸钠水凝胶中加3mM(FeSO4+ASC)。配制方法见实施例6；
海藻酸钠复合凝胶3(复合凝胶3组)：海藻酸钠水凝胶中加4mM(FeSO4+ASC)。配制方法见实施例7；
配制完成以后，分别将海藻酸钠水凝胶(对照组)、抗坏血酸海藻酸钠水凝胶(抗坏血酸凝胶组)、硫酸亚铁海藻酸钠水凝胶(硫酸亚铁凝胶组)、海藻酸钠复合凝胶1(复合凝胶1组)、海藻酸钠复合凝胶2(复合凝胶2组)、海藻酸钠复合凝胶3(复合凝胶3组)倒入无菌的一次性培养皿中待用；
(2)将2×106个/mL的白色念珠菌细胞用0.9％ NaCl清洗两次，并取100μL收集到直径为25mm的圆形无菌滤纸片上，使菌液均匀覆盖；
(3)带有收集细胞的滤纸片正面朝上，放置在上述各水凝胶上，并将其密封，放置于30℃培养箱中静置培养；
(4)培养12小时后，无菌镊子小心取出滤纸片，无菌棉签擦去滤纸片背面的多余水凝胶后，将其置于无菌EP管中，向管中加入2mL 0.9％ NaCl，超声20秒，收集滤纸上细胞；
(5)通过菌落稀释平板计数，测定各组白色念珠菌存活率。
上述操作流程见图6。
结果：通过模拟白色念珠菌与亚铁离子水凝胶的体外表面接触实验，发现实施例6水凝胶与实施例7水凝胶均具有良好的杀菌效果。图7为上述六组水凝胶处理后，所统计的存活率情况。结果显示，抗坏血酸凝胶组与硫酸亚铁凝胶组白色念珠菌生长情况与对照组基本处于同一水平，表明三者均无抑菌作用；复合凝胶1组、复合凝胶2组、复合凝胶3组与对照组具有梯度差异，表明三者均具有抑菌作用。其中复合凝胶1组、复合凝胶2组、复合凝胶3组的白色念珠菌存活率分别为39.23％、0.92％、2.49％，即复合凝胶2组的抑菌效果达99％以上。上述结果表明，同时含有硫酸亚铁和抗坏血酸的水凝胶可用于白色念珠菌感染的治疗，在体外治疗时3mM亚铁离子水凝胶杀菌效果最好。
因此，本试验证实了含FeSO4的水凝胶对白色念珠菌具有较好的抑菌活性，可治疗由白色念珠菌在体内或体表引起的真菌感染。
实施例9硫酸亚铁抗菌水凝胶的体内动物学抑菌活性验证
为进一步验证本发明硫酸亚铁抗菌水凝胶的体内治疗效果，进行以下动物学试验：
建立阴道感染模型
(1)建立小鼠阴道感染模型：
选取清洁级昆明小鼠，雌性，年龄为8～10周龄18只，在接种前6天开始每只小鼠皮下注射1mg/mL的苯甲酸雌二醇油剂0.1mL，以后每2天注射1次。共注射3次，第6天用0.9％NaCl对小鼠阴道进行灌洗，观察灌洗液是否有小鼠阴道上皮细胞，若有上皮细胞，用微量加样器取40μL、1×107个/mL的白色念珠菌接种于小鼠阴道内，插入深度约1-1.5cm，注入后将小鼠倒立5分钟，每日一次，共接种5天。接种后每天肉眼观察阴道黏膜是否发生充血、肿胀、糜烂、分泌物增多，甚至有豆腐渣样乳白色分泌物流出等现象。第六天用100μL 0.9％ NaCl对小鼠阴道进行灌洗，将灌洗液充分混匀，取10μL于洁净载玻片上涂片镜检，观察到较多脱落细胞或菌丝生成为阳性；并将灌洗液接种在沙氏固体培养基上30℃培养约30小时，进行菌落形成单位计数，计数在105个/mL以上为阳性；满足以上情况即造模成功。
(2)动物分组及给药:
在建模成功的小鼠中，将小鼠分成以下三组：对照组(0.9％ NaCl治疗组)，克霉唑乳膏组，复合水凝胶组。三组药物处理时间均为14天。每组6只小鼠，即：
所述克霉唑乳膏每克含主要成分克霉唑0.03g，推荐用量为每晚1次，连续七日。
所述复合水凝胶组即为实施例6的硫酸亚铁抗菌水凝胶。
i.对照组(6只)：建模成功的小鼠模型，每天对其阴道注射无菌的0.9％ NaCl注射液，40μL；
ii.克霉唑乳膏组(6只)：建模成功的小鼠模型，每天对其阴道注射克霉唑乳膏，40μL；
iii.复合水凝胶组(6只)：建模成功的小鼠模型，每天对其阴道注射复合水凝胶，40μL。
结果：白色念珠菌作为女性妇科疾病阴道炎的罪魁祸首，当妇女阴道上皮细胞糖原增加，酸性增强时，白色念珠菌会大量繁殖导致患病。克霉唑乳膏是一种常见的皮肤科外用广谱抗真菌药物，可用于治疗外阴阴道炎。通过构建小鼠阴道炎模型，将克霉唑乳膏与本发明中的凝胶剂进行对比，观察二者的治疗效果。图8结果显示，0天的三组小鼠阴道黏膜发生了充血、肿胀、糜烂、分泌物增多等现象，阴道炎模型构建成功。将各组小鼠分别用0.9％NaCl、克霉唑乳膏和复合水凝胶治疗至14天。在第7天时，对照组小鼠外阴呈红肿溃烂现象，克霉唑乳膏治疗组外阴稍有糜烂并依旧红肿，复合水凝胶治疗组外阴溃烂消退、红肿减轻；治疗进行到14天，对照组小鼠外阴仍有溃烂并伴随红肿，克霉唑乳膏治疗组外阴稍显红肿，复合水凝胶治疗组几乎完全好转。
实施例10硫酸亚铁抗菌水凝胶的体外动物学抑菌活性验证
为进一步验证本发明硫酸亚铁抗菌水凝胶的体外治疗效果，进行以下动物学试验：
建立皮肤感染模型
(1)建立小鼠皮肤感染模型：
选取清洁级昆明小鼠，雌性，年龄为8～10周龄18只，在接种前6天开始每只小鼠皮下注射1mg/mL的苯甲酸雌二醇油剂0.1mL，以后每2天注射1次，共注射3次。第6天按体重(4.5μL/g)于小鼠腹腔注射10％的水合氯醛进行麻醉，待完全麻醉后对小鼠背部进行剃毛、脱毛处理，用手术剪在背部剪出1×1cm的伤口(每只小鼠伤口位置大致相同)，在伤口处接种40μL、1×107个/mL的白色念珠菌，用无菌敷贴对伤口进行包扎，每日接种一次，持续五天。每天观察伤口处变化，当伤口处为红色充满脓液并结痂增厚，可判断为造模成功。
(2)动物分组及给药:
在建模成功的小鼠中，将小鼠分成以下三组：对照组(0.9％ NaCl治疗组)，硝酸咪康唑乳膏组，复合水凝胶组。三组药物处理时间均为14天。每组6只小鼠，即：
所述硝酸咪康唑乳膏每克含主要成分硝酸咪康唑20mg，推荐用量为早晚各1次，持续2到5周，症状消失后继续用药10天。
所述复合水凝胶即为实施例6的硫酸亚铁抗菌水凝胶。
i.对照组(6只)：建模成功的小鼠模型，每天对其伤口滴加无菌的0.9％ NaCl注射液，100μL；
ii.硝酸咪康唑乳膏组：建模成功的小鼠模型，每天对其伤口涂抹硝酸咪康唑乳膏，100μL；
iii.复合水凝胶组：建模成功的小鼠模型，每天对其伤口涂抹复合水凝胶，100μL。
结果：念珠菌病易发生在潮湿的皮肤部位，可能会导致鳞屑、瘙痒和肿胀，还会导致鲜红色皮疹，有时伴随皮肤破损等。硝酸咪康唑乳膏可用于治疗皮肤念珠菌病，将其与本发明的复合水凝胶治疗效果进行对比。图9结果显示，在治疗一个周后，对照组小鼠伤口未见明显变化，硝酸咪康唑乳膏组和复合水凝胶组伤口愈合变小、脓液减少，复合水凝胶组结痂变薄且愈合情况优于硝酸咪康唑乳膏组；在治疗14天后，对照组小鼠伤口依旧较大，硝酸咪康唑乳膏组伤口较小，复合水凝胶组伤口接近愈合且结痂几乎消失。
因此，本试验证实了本发明的含FeSO4的水凝胶对白色念珠菌导致的真菌感染有较好的治愈效果。
需要说明的是，本发明权利要求书中涉及数值范围时，应理解为每个数值范围的两个端点以及两个端点之间任何一个数值均可选用，为了防止赘述，本发明仅描述了优选的实施例。
尽管已描述了本发明的优选实施例，但本领域内的技术人员一旦得知了基本创造性概念，则可对这些实施例作出另外的变更和修改。所以，所附权利要求意欲解释为包括优选实施例以及落入本发明范围的所有变更和修改。
显然，本领域的技术人员可以对本发明进行各种改动和变型而不脱离本发明的精神和范围。这样，倘若本发明的这些修改和变型属于本发明权利要求及其等同技术的范围之内，则本发明也意图包含这些改动和变型在内。
Claims (53)
1.亚铁离子在制备抑制或治疗白色念珠菌引起的感染或疾病的药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述白色念珠菌引起的感染为皮肤感染、生殖系统感染、上呼吸道感染、消化道疾病、眼睛感染、免疫系统疾病或器官性疾病等。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述白色念珠菌引起的皮肤感染或生殖系统感染为由白色念珠菌引起的皮疹、脚癣、糖尿病病足溃烂或阴道炎等。
4.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述白色念珠菌引起的上呼吸道感染为由白色念珠菌导致的鼻窦感染、口腔感染、鹅口疮等。
5.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述白色念珠菌引起的消化道疾病为由白色念珠菌导致的腹胀、便秘、腹泻等。
6.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述白色念珠菌引起的眼睛感染为由白色念珠菌导致的眼内炎等。
7.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述白色念珠菌引起的免疫系统疾病为念珠菌血症等。
8.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述白色念珠菌引起的器官性疾病为由白色念珠菌导致的心内膜炎、脑膜炎等。
9.根据权利要求1-8任一所述的应用，其特征在于，所述亚铁离子来自现有技术已知的任何一种亚铁化合物。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述亚铁离子来自氯化亚铁、葡萄糖酸亚铁、乳酸亚铁和硫酸亚铁的亚铁化合物。
11.根据权利要求9-10任一所述的应用，其特征在于，所述亚铁化合物的亚铁离子浓度为2mM。
12.根据权利要求10所述的应用，其特征在于，所述亚铁化合物为硫酸亚铁。
13.根据权利要求12所述的应用，其特征在于，所述硫酸亚铁的亚铁离子浓度为0.5mM-8mM。
14.根据权利要求13所述的应用，其特征在于，所述硫酸亚铁的亚铁离子浓度为2mM。
15.根据权利要求1-14任一所述的应用，其特征在于，将所述亚铁离子制备为亚铁离子凝胶。
16.根据权利要求15所述的应用，其特征在于，将所述亚铁离子制备为亚铁离子水凝胶。
17.根据权利要求16所述的应用，其特征在于，以亚铁化合物、抗氧化剂、化合物A为原料制备得到所述水凝胶，其中化合物A选自海藻酸钠、卡波姆、透明质酸、胶原蛋白等中的一种或多种，抗氧化剂选自抗坏血酸、生育酚等中的至少一种。
18.根据权利要求17所述的应用，其特征在于，将亚铁化合物制备为水凝胶的制备方法的具体步骤如下：
S1将亚铁化合物和抗氧化剂溶于水，制得混合溶液，加热至45-55℃，抗氧化剂与亚铁化合物的摩尔浓度比为1:1；
S2加热过程中加入化合物A，搅拌至形成稳定的胶体，即得到所述水凝胶，化合物A的添加量为混合溶液质量的2％。
19.根据权利要求18所述的应用，其特征在于，所述亚铁化合物为硫酸亚铁。
20.根据权利要求18所述的应用，其特征在于，所述抗氧化剂为抗坏血酸。
21.根据权利要求18所述的应用，其特征在于，所述化合物A为海藻酸钠。
22.根据权利要求18所述的应用，其特征在于，所述亚铁化合物为硫酸亚铁，所述抗氧化剂为抗坏血酸，所述化合物A为海藻酸钠。
23.根据权利要求22所述的应用，其特征在于，所述水凝胶中硫酸亚铁的亚铁离子浓度为2-4mM。
24.根据权利要求22所述的应用，其特征在于，所述水凝胶中硫酸亚铁的亚铁离子浓度为2mM。
25.根据权利要求22所述的应用，其特征在于，所述水凝胶中硫酸亚铁的亚铁离子浓度为3mM。
26.根据权利要求22所述的应用，其特征在于，所述水凝胶中硫酸亚铁的亚铁离子浓度为4mM。
27.根据权利要求16-26任一所述的应用，其特征在于，所述水凝胶制备为外用剂型、栓剂、耳滴剂或鼻滴剂。
28.一种由亚铁离子制备的抑制或治疗白色念珠菌引起的感染或疾病的水凝胶，其中，
所述亚铁离子来自氯化亚铁、葡萄糖酸亚铁、乳酸亚铁或硫酸亚铁的亚铁化合物；
以亚铁化合物、抗氧化剂、化合物A为原料，其中化合物A为选自海藻酸钠、卡波姆、透明质酸、胶原蛋白等中的一种或多种，抗氧化剂为选自抗坏血酸、生育酚等中的至少一种；
所述水凝胶的制备方法如下：
S1将亚铁化合物和抗氧化剂溶于水，制得混合溶液，加热至45-55℃，抗氧化剂与亚铁化合物的摩尔浓度比为1:1；
S2加热过程中加入化合物A，搅拌至形成稳定的胶体，得到所述水凝胶，化合物A的添加量为混合溶液质量的2％。
29.根据权利要求28所述的水凝胶，其特征在于，所述亚铁离子来自硫酸亚铁。
30.根据权利要求28-29所述的水凝胶，其特征在于，所述抗氧化剂为抗坏血酸。
31.根据权利要求28-30所述的水凝胶，其特征在于，所述化合物A为海藻酸钠。
32.根据权利要求28的水凝胶，其特征在于，所述亚铁离子来自硫酸亚铁，所述抗氧化剂为抗坏血酸，所述化合物A为海藻酸钠。
33.根据权利要求32所述的水凝胶，其特征在于，所述水凝胶中硫酸亚铁的亚铁离子浓度为2-4mM。
34.根据权利要求32所述的水凝胶，其特征在于，所述水凝胶中硫酸亚铁的亚铁离子浓度为2mM。
35.根据权利要求32所述的水凝胶，其特征在于，所述水凝胶中硫酸亚铁的亚铁离子浓度为3mM。
36.根据权利要求32所述的水凝胶，其特征在于，所述水凝胶中硫酸亚铁的亚铁离子浓度为4mM。
37.根据权利要求28-36所述的水凝胶，其特征在于，所述水凝胶制备为外用剂型、栓剂、耳滴剂或鼻滴剂。
38.根据权利要求28-37所述的水凝胶，其特征在于，所述白色念珠菌引起的感染或疾病为皮肤感染、生殖系统感染、上呼吸道感染、消化道疾病、眼睛感染、免疫系统疾病、器官性疾病。
39.根据权利要求38所述的水凝胶，其特征在于，所述白色念珠菌引起的皮肤感染或生殖系统感染为由白色念珠菌引起的皮疹、脚癣、糖尿病病足溃烂以及阴道炎。
40.根据权利要求38所述的水凝胶，其特征在于，所述白色念珠菌引起的感染或疾病为皮肤念珠菌病或阴道炎。
41.一种由亚铁离子制备的抑制或治疗白色念珠菌引起的感染或疾病的水凝胶的制备方法，其中，
所述亚铁离子来自氯化亚铁、葡萄糖酸亚铁、乳酸亚铁或硫酸亚铁的亚铁化合物；
以亚铁化合物、抗氧化剂、化合物A为原料，其中化合物A选自海藻酸钠、卡波姆、透明质酸、胶原蛋白等中的一种或多种，抗氧化剂选自抗坏血酸、生育酚等中的至少一种；
所述水凝胶的制备方法如下：
S1将亚铁化合物和抗氧化剂溶于水，制得混合溶液，加热至45-55℃，抗氧化剂与亚铁化合物的摩尔浓度比为1:1；
S2加热过程中加入化合物A，搅拌至形成稳定的胶体，得到所述水凝胶，化合物A的添加量为混合溶液质量的2％。
42.根据权利要求41所述的水凝胶的制备方法，其特征在于，所述亚铁离子来自硫酸亚铁。
43.根据权利要求41-42所述的水凝胶的制备方法，其特征在于，所述抗氧化剂为抗坏血酸。
44.根据权利要求41-43所述的水凝胶的制备方法，其特征在于，所述化合物A为海藻酸钠。
45.根据权利要求41所述的水凝胶的制备方法，其特征在于，所述亚铁离子来自硫酸亚铁，所述抗氧化剂为抗坏血酸，所述化合物A为海藻酸钠。
46.根据权利要求45所述的水凝胶的制备方法，其特征在于，所述水凝胶中硫酸亚铁的亚铁离子浓度为2-4mM。
47.根据权利要求46所述的水凝胶的制备方法，其特征在于，所述水凝胶中硫酸亚铁的亚铁离子浓度为2mM。
48.根据权利要求46所述的水凝胶的制备方法，其特征在于，所述水凝胶中硫酸亚铁的亚铁离子浓度为3mM。
49.根据权利要求46所述的水凝胶的制备方法，其特征在于，所述水凝胶中硫酸亚铁的亚铁离子浓度为4mM。
50.根据权利要求41-49任一所述的水凝胶的制备方法，其特征在于，所述水凝胶制备为外用剂型、栓剂、耳滴剂或鼻滴剂。
51.根据权利要求41-50任一所述的水凝胶的制备方法，其特征在于，所述白色念珠菌引起的感染或疾病为皮肤感染、生殖系统感染、上呼吸道感染、消化道疾病、眼睛感染、免疫系统疾病、器官性疾病。
52.根据权利要求51所述的水凝胶的制备方法，其特征在于，所述白色念珠菌引起的皮肤感染或生殖系统感染为由白色念珠菌引起的皮疹、脚癣、糖尿病病足溃烂以及阴道炎。
53.根据权利要求51所述的水凝胶的制备方法，其特征在于，所述白色念珠菌引起的感染或疾病为皮肤念珠菌病或阴道炎。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202311220535.5A CN117137945A (zh) | 2023-09-20 | 2023-09-20 | 亚铁离子在制备抑制或治疗白色念珠菌引起的感染或疾病的药物中的应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202311220535.5A CN117137945A (zh) | 2023-09-20 | 2023-09-20 | 亚铁离子在制备抑制或治疗白色念珠菌引起的感染或疾病的药物中的应用 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN117137945A true CN117137945A (zh) | 2023-12-01 |
Family
ID=88909989
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202311220535.5A Pending CN117137945A (zh) | 2023-09-20 | 2023-09-20 | 亚铁离子在制备抑制或治疗白色念珠菌引起的感染或疾病的药物中的应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN117137945A (zh) |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1349016A (zh) * | 2001-11-23 | 2002-05-15 | 中山大学 | 一种金属络合型抗菌纤维的制备方法 |
| CN101375924A (zh) * | 2008-09-27 | 2009-03-04 | 路敦祥 | 治疗静止期慢性银屑病的外敷中药组合物 |
| CN109260222A (zh) * | 2018-08-31 | 2019-01-25 | 扬州大学 | 半胱氨酸基抗菌纳米硫化铁混合物及其制备方法和应用 |
| CN113713855A (zh) * | 2021-08-24 | 2021-11-30 | 上海应用技术大学 | 一种海藻酸铁盐-抗坏血酸凝胶球及其制备方法与应用 |
| CN116392506A (zh) * | 2022-04-25 | 2023-07-07 | 陕西科技大学 | 亚铁离子在制备治疗细菌感染产品中的应用 |
-
2023
- 2023-09-20 CN CN202311220535.5A patent/CN117137945A/zh active Pending
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1349016A (zh) * | 2001-11-23 | 2002-05-15 | 中山大学 | 一种金属络合型抗菌纤维的制备方法 |
| CN101375924A (zh) * | 2008-09-27 | 2009-03-04 | 路敦祥 | 治疗静止期慢性银屑病的外敷中药组合物 |
| CN109260222A (zh) * | 2018-08-31 | 2019-01-25 | 扬州大学 | 半胱氨酸基抗菌纳米硫化铁混合物及其制备方法和应用 |
| CN113713855A (zh) * | 2021-08-24 | 2021-11-30 | 上海应用技术大学 | 一种海藻酸铁盐-抗坏血酸凝胶球及其制备方法与应用 |
| CN116392506A (zh) * | 2022-04-25 | 2023-07-07 | 陕西科技大学 | 亚铁离子在制备治疗细菌感染产品中的应用 |
| CN116637066A (zh) * | 2022-04-25 | 2023-08-25 | 陕西科技大学 | 亚铁离子在制备治疗细菌感染产品中的应用 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US8586549B2 (en) | Composition and method for modulating and maintaining vaginal bacterial flora and vaginal acidity | |
| CN103285028B (zh) | 一种壳聚糖和有机硅季铵盐复合抗菌剂及制备方法 | |
| US8765819B2 (en) | Composition comprising benzoic acid in combination with organic acid preservatives as active ingredients and the use thereof | |
| RU2398575C2 (ru) | Композиция, содержащая молочную кислоту и лактоферрин | |
| CN101780031B (zh) | 一种用于修复皮肤创面或宫颈粘膜的诱导凝胶 | |
| CN101690802A (zh) | 宫颈粘膜诱导凝胶 | |
| CN113730433B (zh) | 一种治疗阴道炎症的妇科凝胶及其制备方法与应用 | |
| CN108324922A (zh) | 一种预防和治疗妇科炎症的凝胶组合物 | |
| CN109010124B (zh) | 一种海洋精粹妇科抑菌凝胶及其制备方法 | |
| CN105232526A (zh) | 含儿茶素的药物在制备抑菌药物中的用途 | |
| US6992073B2 (en) | Use of N-acetyl-D-glucosamine in the manufacture of a medicament for treating cervical erosion | |
| CN117137945A (zh) | 亚铁离子在制备抑制或治疗白色念珠菌引起的感染或疾病的药物中的应用 | |
| RU2354392C1 (ru) | Средство для лечения бактериального вагиноза и способ лечения бактериального вагиноза | |
| CN114588253B (zh) | 用于修复和预防阴道粘膜衰老的药物组合物及其制剂 | |
| CN114652748A (zh) | 一种含有干细胞抑菌因子的医用妇科洗液的制备方法及其应用 | |
| CN107913397A (zh) | 一种微生态妇科洗液及其制备方法 | |
| CN103127490B (zh) | 一种治疗外阴阴道念珠菌病的药物组合物 | |
| WO2017193509A1 (zh) | 一种仿生型妇科洗液及其制备方法 | |
| CN103768089A (zh) | 一种壳聚糖妇科抗菌洗液及其制备方法 | |
| CN110123905A (zh) | 一种治疗白色念珠菌性阴道炎的无患子原位凝胶制剂及制备方法 | |
| CN114767708B (zh) | 一种稳定的妇科抑菌组合物及妇科护理液 | |
| CN117180492B (zh) | 一种含丝素蛋白的凝胶敷料组合物、制备方法及应用 | |
| CN114272240B (zh) | 抗感染复方制剂及其应用 | |
| CN113975263B (zh) | 一种抑制真菌的组合物及其制备方法和应用 | |
| CN111658763B (zh) | 一种用于妇科的抑菌凝胶及其制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |