CN116943451A - 一种除病毒复合膜及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及膜分离技术领域，公开了一种除病毒复合膜及其制备方法。所述复合膜包括预过滤层、分离层，所述预过滤层与分离层之间存在交界区，所述交界区平均孔径范围在(350~750)nm。所述膜的制备方法为先分别配制铸膜液a和铸膜液b，将铸膜液a刮涂在载体表面形成第一膜层，置于空气中静置，然后将铸膜液b刮涂在第一膜层上形成第二膜层，得到初生态复合膜，最后进行相分离得到除病毒复合膜。本发明复合膜预防了膜的提前堵塞，保持较长时间的稳定通量，解决了传统单层超滤膜在纯化蛋白过程中聚集体造成的通量衰减过快问题。

Description

一种除病毒复合膜及其制备方法
技术领域
本发明涉及膜分离技术领域，尤其涉及一种除病毒复合膜及其制备方法。
背景技术
超滤膜和微滤膜由于孔径和驱动压力的不同，适用于不同的领域。超滤膜的有效孔径范围在5-100纳米，可用于浓缩或过滤可溶大分子，如蛋白质、DNA、天然或合成的聚合物。微滤膜的有效孔径范围在0.1-10微米，用于以死端过滤模式从液体流或气体流去除颗粒，如固体颗粒、细菌和微生物。虽然超滤膜和微滤膜应用原理相同，但其发展历史却完全不同。超滤膜是反渗透膜研究中的衍生产品，通过浸没浇铸法制成的，具有表皮且为非对称。而微滤膜又被称为“空气铸”的膜，在潮湿气氛中通过蒸发聚合物溶液的薄层而制成的，为对称结构且无表皮。将这两种膜进行结合，可以达到一些更为高效的应用。病毒过滤是蛋白质纯化中的重要步骤，以获得期望产品用于诊断或治疗应用。但是实现有效病毒过滤的挑战之一在于一些杂质，尤其是蛋白聚集体，具有与蛋白质类似的大小。在使用常规超滤膜对病毒进行过滤时，预聚体会造成膜的淤塞或堵塞，极大程度的降低了蛋白通过超滤膜的流速，降低了膜的使用寿命。
中国专利（CN105980047B）中借助含丙烯酰胺的过滤器选择性结合蛋白聚集体，达到感兴趣的单体蛋白和蛋白聚集体的分离。该过程对蛋白质溶液的预过滤，无疑增加了成本以及操作步骤。双层复合超滤膜由于其独特的结构，可以删减其他的工艺步骤达到预过滤的效果，在蛋白纯化过程中第一层微滤膜可以提前保留溶液中的蛋白聚集体；再通过第二层的超滤膜去除病毒，这样的设计很大程度上预防了膜的提前堵塞，保持较长时间的稳定通量。
通过非溶剂热诱导相分离是制备双层膜的方法之一。Qian-Cheng Xia等的Structure design and applications of duallayer polymeric membranes(2018).Journal of Membrane Science, 562, 85-111中给出了简要的讨论。制备双层膜的一个优选方法是共浇铸法，其中涂覆两层且涂覆过程中基本上没有时间间隔，极大地简化了膜制备过程。为此，共浇铸技术在当时受到相当大的关注，该技术选用廉价且易于获得的聚合物材料作为支撑层，并使用高性能聚合物材料作为选择层。在现有技术中，通过共浇铸的方式同时浇铸各单独的层，在上一个浇铸层和下一个浇铸层之间基本没有时间间隔，可达到方便快捷的效果。但该方式在实际研究中发现会由于两种膜材料的特性差异，溶剂体系差异，双层膜在相转化过程中易于分层。以及出现两种浇铸液混溶现象的发生，导致最终成品膜的内部结构变得不均匀，从而影响膜性能的稳定性。独特的膜结构往往是使膜保留了出色分离性能的重要因素之一，同时降低了膜制备成本和工艺步骤。然而，中国专利（CN1759924B）描述了由多于一种聚合物溶液制成的叠加式多层平面薄膜的制备方法，并设计了相应的涂覆装置，使多层膜具有梯度分布的孔径。中国专利（CN112337324A）描述了一种亲疏水可控的双层膜及其制备方法，通过结合疏水改性工艺和一步共刮涂工艺开发了用于非极性溶剂/溶质分离的双层膜。该方式大大降低了生产成本，然而该结构在过滤蛋白预聚体有所欠缺。美国专利（US5620790）描述了一种多层复合超滤膜，该方法是将聚合物材料支持体上的第一层浇在基板上，然后在第一层或前层出现混浊之前浇上另一层，该过程中极大提高的生产速率，能高效去除病毒，但是没有提及实现高通量以及预过滤的功效。美国专利（US7208200）中，依次浇铸可能会在截留区和预过滤区之间产生具有致密和皮肤状结构的清晰分界线或区域。但该分界线处没有贯通的结构可能存在颗粒积聚现象，导致通量发生下降。以上的特点充分表明了多层膜在去除病毒中具有广阔的前景，且能耗更低，操作简单，在实际应用中可大大降低生产成本。
在构建复合膜的方法中，有利用相同或不同材料的单层结构膜通过叠加的方式获得的叠层膜，但该方法存在有一些缺陷。首先，每一层膜需要单独制备并进行叠加，会让成本上升并使生产效率下降；第二，制备较薄的单层膜是十分困难的，容易出现破损或褶皱；而膜整体太厚无疑会让膜的通量降低，失去竞争优势。第三，通过叠加获得的膜贴合度必然有所影响，可能在制备折叠的过滤器的过程中出现破损，导致异物进入隔层中影响过滤器性能。而采用依次浇铸可能会在截留区和预过滤区之间产生具有致密和皮肤状结构的清晰交界线或区域。但该交界线处没有贯通的结构可能存在颗粒积聚现象，导致上下一定区域内的平均孔径明显变小，使得通量发生下降。为此，需要选择一种方式使复合膜之间的贴合度更高以及具有更高的通量。
发明内容
本发明为解决以上现有技术问题，本发明提供一种除病毒复合膜及其制备方法。
为实现上述发明目的，本发明采用以下技术方案：
一种除病毒复合膜，所述膜包括预过滤层和分离层，所述预过滤层一侧为进液面，所述分离层远离预过滤层一侧为出液面，所述出液面的平均表面孔径小于所述进液面的平均表面孔径，所述预过滤层与分离层之间存在交界区，所述交界区平均孔径范围在（350~750）nm。
其中，交界区是指预过滤层距交界处膜厚方向5um与分离层距交界处膜厚方向5um之间的区域。交界处是指复合膜预过滤层与分离层交界之处。交界区为疏松结构和紧密结构的过渡区，可明显观察到孔径变化。当交界区平均孔径过大时，蛋白质聚集体在经过交界区后在分离段可供分散的区间过少，容易堆积造成膜堵塞。当交界区平均孔径过小时，交界区存在致密层的可能性较高，十分影响膜的通量，且过滤效率极低。
作为优选，所述交界区包括大孔区域和小孔区域，所述大孔区域为预过滤层在交界处膜厚方向2um区域，所述大孔区域平均孔径范围在（450~1050）nm；所述小孔区域为分离层在交界处膜厚方向2um区域，所述小孔区域平均孔径范围在（150~250）nm。
作为优选，所述大孔区域内平均纤维直径范围在(100~300)nm，大孔区域的平均孔径与其纤维直径之比保持在（1.5~10.5）：1；所述小孔区域内平均纤维直径范围在(80~250)nm，小孔区域的平均孔径与其纤维直径之比保持在（0.6~3.75）：1。
其中，上述大孔区域的平均孔径与其纤维直径之比是指大孔区域内的平均孔径与该区域内的平均纤维直径的比值，小孔区域的平均孔径与其纤维直径之比同理。
作为优选，所述复合膜总厚度范围在（90~200）um，所述分离层与预过滤层的厚度比为(0.1-0.6):1；所述复合膜泡点为（150-500）psi；所述复合膜的水通量（500-1400）LMH‧@30psi。
通过采用上述优选技术方案的有益效果是，预过滤层具有疏松结构，分离层具有紧密结构，膜结构交界线上下具有明显的区域划分，在刮膜过程中，发明人发现刮膜时候控制两层膜之间的时间间隔可以合理调控两层膜交界处的膜孔径变化。预过滤层与分离层交界处上下2um区域内平均孔径大小对蛋白质料液的回收效果具有显著影响，制备过程中控制两层膜交界处上下2um内的孔径范围是有效可行的，超过2um区域的孔径控制难度较大，而当调控小于2um区域的孔径时，由于范围较小，制备得到的膜出现局部的集中截留，容易导致通量快速衰减。控制膜交界处上下2um内的孔径范围对于提高性能具有关键作用，当控制大孔径区域范围在（300-1200）nm，小孔区域孔径范围在（100-300）nm时，这种区间的孔径变化保证了通量的前提下，还有助于过滤过程中膜对蛋白质的高选择性以及对病毒的良好截留效果。控制分离层与预过滤层的厚度比为(0.1-0.6):1，当预分离层厚度比预过滤层厚度的1/10少时，对于病毒的截留效果不佳，分离层厚度比预过滤层厚度的6/10多时，在过滤过程中容易发生堵塞而影响通量。所述大孔区域的孔径与其纤维直径之比保持（1.5~10.5）：1时，可以使得大孔区域保持良好通量，当两者之间的比值小于1.5：1时，孔洞占比过少会影响料液流通，当两者之间的比值大于10.5：1时，交界区孔径发生断崖式突变，无法起到预过滤效果，易造成堵塞，通量受到严重影响。所述小孔区域的孔径与其纤维直径之比保持在（0.6~3.75）：1时，可以使得交界区的纤维连接更流畅，在保持通量的基础上也能起到良好的病毒截留效果，当两者之间的比值小于0.6：1时，小孔区域孔隙率过低，料液流经存在阻碍，当两者之间的比值大于3.75：1时，交界区孔径变化过小，病毒截留效果不佳。
作为优选，所述出液面的平均表面孔径范围为（15-45）nm，所述进液面的平均表面孔径范围为（450-2100）nm；所述出液面膜孔占比率为30%-50%，所述进液面膜孔占比率为20%-60%。
所述分离层平均孔径为（75-200）nm，所述预过滤层平均孔径为（300-1000）nm。
通过采用上述优选技术方案的有益效果是，预过滤层可以避免过滤过程中的堵塞，分离层在保证病毒截留的前提下可以获得较高通量。
作为优选，所述进液面为多孔的网状表面，其中孔隙之间连接点的形状为多孔网状、扇叶状、分枝或直枝的棍棒状中的至少一种。
作为优选，所述进液面的平均表面孔径与其纤维直径之比保持在(1.5-15):1。
其中，上述进液面的孔径与其纤维直径之比是指进液面的平均表面孔径与进液面的平均纤维直径的比值。
通过采用上述优选技术方案的有益效果是，其中微孔区域表面与待过滤的进料流相接接触，起到了预过滤的效果，缓解了提前堵塞现象，可以使直径基本在20至100纳米的病毒均被保留在膜上，而允许蛋白质透过，大大提高了膜对蛋白质的载量。
作为优选，预过滤层的膜材质选自聚偏二氟乙烯、尼龙 66、聚酰胺、纤维素、再生纤维素、聚砜、聚醚砜中的一种或多种，分离层的膜材质选自聚偏氟乙烯、聚酰胺、纤维素、聚醚酰亚胺、聚砜、聚醚砜中的一种或多种。
作为优选，预过滤层的膜材质与分离层的膜材质不同。
通过采用上述优选技术方案的有益效果是，当预过滤层的膜材质与分离层膜材质相同时，由于溶剂体系存在互溶现象，制备得到的膜两层之间的交界处易生成致密皮层从而造成膜通量急剧减小，当预过滤层的膜材质与分离层的膜材质不同时，本申请发明人发现这样制得的膜交界区连接更加流畅，孔洞贯通率更高，极大提高了膜的通量。
作为优选，预过滤层的膜材质为聚酰胺，分离层的膜材质为聚醚砜。聚酰胺是一种天然亲水的有机高分子材料，由它制备而成的膜具有较好的亲水性和低蛋白吸附性能，在该应用中可以起到很好的预过滤效果。聚醚砜作为制备不对称膜的优良材料之一，具有优异的热稳定性、抗酸碱性和力学性能，在该应用中可以起到分离的效果。当聚酰胺作为预过滤层与聚醚砜作为分离层，各层的孔径变化整体趋势较为均匀，而预过滤层与分离层的交界区会有较为明显的形貌及孔径大小变化,有助于缓解堵塞问题，提高通量和载量。
本发明还提供了一种除病毒复合膜的制备方法，包括以下步骤：
1）配制铸膜液a：
将聚合物a、溶剂和非溶剂混合，得到铸膜液a；
2）配制铸膜液b；
将聚合物b、溶剂和非溶剂混合，得到铸膜液b；
3）将载体加热至预定温度，将铸膜液a刮涂在载体表面形成第一膜层，置于空气中静置，然后将铸膜液b刮涂在第一膜层上形成第二膜层，得到初生态复合膜；
4）将初生态复合膜浸入凝固浴中进行相分离，得到除病毒复合膜。
作为优选，所述步骤1）中聚合物a选自聚偏二氟乙烯、尼龙 66、聚酰胺、纤维素、再生纤维素、聚砜、聚醚砜中的一种或多种。
作为优选，所述步骤2）中聚合物b选自聚偏氟乙烯、聚酰胺、纤维素、聚醚酰亚胺、聚砜、聚醚砜中的一种或多种。
作为优选，所述步骤1）和/或步骤2）中溶剂均选自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、磷酸三乙酯、四氢呋喃、甲酸、二甲基亚砜以及γ-丁内酯中的一种或多种。
作为优选，所述步骤1）和/或步骤2）中非溶剂均包括致孔剂和添加剂；所述致孔剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、三甘醇、二乙二醇、正丁醇、聚乙二醇、聚乙烯基吡咯烷酮中的一种或多种；所述添加剂选自丙烯酸、丙烯酸衍生物、丙烯酰胺单体、丙烯酰胺单体衍生物中的一种或多种。
作为优选，所述铸膜液a的粘度高于铸膜液b粘度；所述铸膜液a与铸膜液b的粘度差为(2000-20000)mPa‧s。
作为优选，所述步骤3）中空气中静置时间小于聚合物a溶液的泛白临界点。
作为优选，所述步骤3）中使用双层刮刀的方式来扩充第一层膜和第二层膜之间的时间间隔，使用第一把刮刀在移动载体表面刮上一层膜，经过短暂的空气段停留后通过第二把刮刀在膜上再刮上一层膜。
第一膜层刮刀厚度控制在100-200μm，所述第二膜层刮刀厚度控制在200-300μm。
作为优选，所述步骤3）中载体加热温度为20-100℃。
通过采用上述优选技术方案的有益效果是，第二膜层是刮置在第一膜层的上方，因此第二膜层的溶剂和第一膜层的溶剂易出现混溶现象，这在相转化过程中会破坏膜的结构，在膜制备过程中控制铸膜液粘度，使得铸膜液粘度是自下而上逐层递减的，粘度之间的差异保持在2000~20000mPa‧s，在这个差值范围内上下铸膜液之间的粘度差异带来的表面张力差异，使铸膜液之间不容易混溶，制备得到病毒截留效果好，蛋白质收率高且通量在理想范围内的复合膜。当粘度差小于2000mPa‧s时，两层铸膜液之间还是出现混溶，当粘度差大于20000mPa‧s时，制备得到的复合膜交界处膜孔径会发生突变，病毒截留效果不理想且容易将蛋白质堵塞于膜内影响蛋白质收率以及通量。当将初生态膜置于凝固浴中进行相转化时，上层铸膜液的粘度相对较低且位于顶部，因此，其和凝固浴中的物质交换速度较快，分相速度较快，导致整个上层收缩速度较快，倾向于形成致密的不对称海绵状结构，该层孔径小、孔隙率会较低；而对于下层铸膜液而言，其粘度相对较大且位于下层，在加热板的提前热致相转化下，获得了初步稳定的膜孔结构，再一次与凝固浴中的物质发生双向扩散，扩散速度会加快，从而生成了大孔径的膜孔。
作为优选，所述步骤4）中凝固浴为有机溶剂与水的混合溶液，所述有机溶剂为醇类、醚类或酮类化合物中的至少一种。
作为优选，所述醇类化合物分子式为CxHyFzO，其中x=1-10，y=2-20，z=0-40；进一步优选为乙醇、异丙醇、六氟异丙醇中的至少一种。
作为优选，所述有机溶剂与水的质量比为(0-0.15):1。
本发明具有以下有益效果：
（1）本申请制备的复合膜，选用的复合膜材质并不相同，拓展了膜本身的特性，并有利于避免同种材质铸膜液带来的互溶现象而引起的孔径过渡区孔径变化较小现象。其中，复合膜的过渡区孔径变化趋势较大对于提高膜性能具有积极作用。当待过滤的料液与膜相接触时，预过滤层起到了预过滤的效果，缓解了提前堵塞现象，大大提高了膜对蛋白质的载量；
（2）本申请中复合膜的制备工艺采用双刮刀分别涂覆的方式，以具有粘度差异的两种铸膜液分别形成具有紧密结构的分离层和疏松结构的预过滤层。涂覆完成的复合膜，由于上下铸膜液之间的粘度差异带来的表面张力差异，使铸膜液之间不容易混溶。置于凝固浴中进行相转化，上层铸膜液的粘度相对较低且位于顶部，因此，其和凝固浴中的物质交换速度较快，分相速度较快，导致整个上层收缩速度较快，倾向于形成致密的不对称海绵状结构，该层孔径小、孔隙率会较低；而对于下层铸膜液而言，其粘度相对较大且位于下层，在加热板的提前热致相转化下，获得了初步稳定的膜孔结构，再一次与凝固浴中的物质发生双向扩散，扩散速度会加快，从而生成了大孔径的膜孔；
（3）本申请的复合膜在针对蛋白质聚集体引起的膜堵塞具有缓解效果，特别是其中的预过滤层在流通模式中可以对蛋白聚集体起到预过滤作用。本申请提供一种无支撑的叠加式复合膜及其制备方法，通过双刮刀采用依次浇铸的方式获得一个具有预过滤层和分离层的复合膜。通过调整刮刀的厚度可对复合膜孔径的分布进行精细调整，进一步优化膜的渗透性和选择性。复合膜结合了超滤膜和微滤膜的共同优点，具备了单层膜所没有的特性，减少了预处理中的额外成本，降低了过滤膜由于局部的集中截留导致通量快速衰减的可能性，达到更大的Vmax和病毒保留能力。该复合膜过滤过程中，可以使直径基本在20至100纳米的病毒均被保留在膜上，而允许蛋白质透过。
附图说明
图1为实施例1制备得到的除病毒复合膜截面的SEM图，且图中放大倍数为300×；
图2为实施例1制备得到的除病毒复合膜下层膜截面的SEM图，且图中放大倍数为5K×；
图3为实施例1制备得到的除病毒复合膜下层膜疏松表面的SEM图，且图中放大倍数为20K×；
图4为实施例2制备得到的除病毒复合膜截面的SEM图，且图中放大倍数为500×；
图5为实施例2制备得到的除病毒复合膜上层膜与下层膜交界处的截面SEM图，且图中放大倍数为20K×；
图6为实施例2制备得到的除病毒复合膜进液面表面的SEM图，且图中放大倍数为10K×；
图7为实施例4制备得到的除病毒复合膜出液面表面的SEM图，且图中放大倍数为20K×；
图8为实施例4制备得到的除病毒复合膜截面的SEM图，且图中放大倍数为500×；
图9为实施例4制备得到的除病毒复合膜截面的SEM图，且图中放大倍数为5K×；
图10为实施例4制备得到的除病毒复合膜进液面表面的SEM图，且图中放大倍数为5K×。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明作进一步清楚详细的描述说明。本领域普通技术人员在基于这些说明的情况下将能够实现本发明。此外，下述说明中涉及到的本发明的实施例通常仅是本发明一部分的实施例，而不是全部实施例。因此，基于本发明中的实施例，本领域技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得的其他实施例，都应当属于本发明保护的范围。
如无特别说明，本发明实施例所用的原料为市售或本领域技术人员可获得的原料；如无特殊说明，本发明实施例所用的方法均为本领域技术人员所掌握的方法。
本发明实施例复合膜，包括分离层和覆盖在分离层上方的预过滤层，所述分离层平均孔径为（75-200）nm，预过滤层平均孔径为（300-1000）nm，所述分离层与预过滤层的厚度比为1:(0.1-0.6)。所述预过滤层与分离层交界处上下2um区域内大孔区域孔径范围在（300-1200）nm，小孔区域孔径范围在（100-300）nm；所述大孔区域与小孔区域的孔径比为(1-12):1。
本发明实施例复合膜起泡点压力为（150-500）psi。复合膜的一面为出液面，另一面为进液面，所述出液面的平均表面孔径小于进液面的平均表面孔径；所述出液面的平均表面孔径范围为（15-45）nm，所述进液面的平均表面孔径范围为（450-2100）nm；所述出液面膜孔占比率为30%-50%，所述进液面膜孔占比率为20%-60%。所述进液面为多孔网状结构；所述孔进液面孔径与各连接点的纤维直径之比保持在(1.5-15):1。
实施例1
一种除病毒复合膜的制备方法，包括以下步骤：
1）配制铸膜液a：
将聚合物聚砜、致孔剂聚乙二醇和聚乙烯基吡咯烷酮、添加剂N-羟甲基丙烯酰胺加入N-甲基吡咯烷酮溶剂中混合，聚砜、聚乙二醇、聚乙烯基吡咯烷酮、N-羟甲基丙烯酰胺、N-甲基吡咯烷酮的质量比为6:15:2:5:22，然后加热至60℃直至溶液澄清，得到铸膜液a；
2）配制铸膜液b；
将聚合物聚醚砜、致孔剂聚乙二醇、添加剂甲基丙烯酸羟乙酯加入二甲基甲酰胺溶剂中混合，聚醚砜、聚乙二醇、甲基丙烯酸羟乙酯、二甲基甲酰胺的质量比为4:5:1:10，然后加热至60℃直至溶液澄清，得到铸膜液b；
3）采用双刮刀的方式浇铸两种铸膜液，铸膜液a的刮刀厚度调整在200微米，将铸膜液b的刮刀厚度调整在250微米控制最终层厚度为整个膜厚度的20%，在迅速加热至50℃的移动载体上浇铸铸膜液a，空气段停留30s后浇铸上铸膜液b，得到初生态复合膜；
4）将初生态复合膜浸入45℃的6%异丙醇的水溶液中进行相分离，得到除病毒复合膜。
实施例2
一种除病毒复合膜的制备方法，包括以下步骤：
1）配制铸膜液a：
将聚合物尼龙66、致孔剂正丁醇、添加剂甲基丙烯酸羟乙酯加入甲酸溶剂中混合，尼龙66、正丁醇、甲基丙烯酸羟乙酯、甲酸的质量比为15:7:18:60，然后加热至40℃直至溶液澄清，得到铸膜液a；
2）配制铸膜液b；
将聚合物聚醚砜、致孔剂聚乙烯基吡咯烷酮、添加剂丙烯酰胺加入N-甲基吡咯烷酮溶剂中混合，聚醚砜、聚乙烯基吡咯烷酮、丙烯酰胺、N-甲基吡咯烷酮的质量比为18:15:5:62，然后加热至60℃直至溶液澄清，得到铸膜液b；
3）采用双刮刀的方式浇铸两种铸膜液，铸膜液a的刮刀厚度调整在180微米，将铸膜液b的刮刀厚度调整在300微米控制最终层厚度为整个膜厚度的50%，在迅速加热至60℃的移动载体上浇铸铸膜液a，空气段停留10s后浇铸上铸膜液b，得到初生态复合膜；
4）将初生态复合膜浸入25℃ 的5wt%六氟异丙醇的水溶液中进行相分离，得到除病毒复合膜。
实施例3
一种除病毒复合膜的制备方法，包括以下步骤：
1）配制铸膜液a：
将聚合物聚偏二氟乙烯、致孔剂聚乙二醇和聚乙烯基吡咯烷酮、添加剂双丙酮丙烯酰胺加入二甲基亚砜溶剂中混合，聚偏二氟乙烯、聚乙二醇、聚乙烯基吡咯烷酮、双丙酮丙烯酰胺、二甲基亚砜的质量比为14:30:11:40:5，然后加热至60℃直至溶液澄清，得到铸膜液a；
2）配制铸膜液b；
将聚合物聚醚砜、致孔剂聚乙二醇、添加剂甲基丙烯酸羟乙酯加入N-甲基吡咯烷酮溶剂中混合，聚醚砜、聚乙二醇、甲基丙烯酸羟乙酯、N-甲基吡咯烷酮的质量比为25:21:4:50，然后加热至60℃直至溶液澄清，得到铸膜液b；
3）采用双刮刀的方式浇铸两种铸膜液，铸膜液a的刮刀厚度调整在150微米，将铸膜液b的刮刀厚度调整在250微米控制最终层厚度为整个膜厚度的50%，在迅速加热至60℃的移动载体上浇铸铸膜液a，空气段停留20s后浇铸上铸膜液b，得到初生态复合膜；
4）将初生态复合膜浸入45℃ 的8wt%丙二醇正丁醚的水溶液中进行相分离，得到除病毒复合膜。
实施例4
一种除病毒复合膜的制备方法，包括以下步骤：
1）配制铸膜液a：
将聚合物聚酰胺、致孔剂三甘醇、添加剂丙烯酸羟内酯加入甲酸溶剂中混合，聚酰胺、三甘醇、丙烯酸羟内酯、甲酸的质量比为10:15:5:70，然后加热至60℃直至溶液澄清，得到铸膜液a；
2）配制铸膜液b；
将聚合物聚醚砜、致孔剂聚乙二醇和聚乙烯基吡咯烷酮、添加剂丙烯酸羟乙酯加入γ-丁内酯溶剂中混合，聚醚砜、聚乙二醇、聚乙烯基吡咯烷酮、丙烯酸羟乙酯、γ-丁内酯的质量比为15:10:15:5:55，然后加热至70℃直至溶液澄清，得到铸膜液b；
3）采用双刮刀的方式浇铸两种铸膜液，铸膜液a的刮刀厚度调整在150微米，将铸膜液b的刮刀厚度调整在300微米控制最终层厚度为整个膜厚度的30%，在迅速加热至60℃的移动载体上浇铸铸膜液a，空气段停留3s后浇铸上铸膜液b，得到初生态复合膜；
4）将初生态复合膜浸入35℃ 的5wt%乙醇的水溶液中进行相分离，得到除病毒复合膜。
实施例5
一种除病毒复合膜的制备方法，包括以下步骤：
1）配制铸膜液a：
将聚合物聚酰胺、致孔剂三甘醇和聚乙烯基吡咯烷酮、添加剂丙烯酸加入二甲基甲酰胺溶剂中混合，聚酰胺、三甘醇、聚乙烯基吡咯烷酮、丙烯酸、二甲基甲酰胺的质量比为15:8:10:7:60，然后加热至60℃直至溶液澄清，得到铸膜液a；
2）配制铸膜液b；
将聚合物聚醚砜、致孔剂聚乙二醇和聚乙烯基吡咯烷酮、添加剂丙烯酸羟乙酯加入二甲基甲酰胺溶剂中混合，聚醚砜、聚乙二醇、聚乙烯基吡咯烷酮、丙烯酸羟乙酯、二甲基甲酰胺的质量比为20:18:5:5:52，然后加热至60℃直至溶液澄清，得到铸膜液b；
3）采用双刮刀的方式浇铸两种铸膜液，铸膜液a的刮刀厚度调整在200微米，将铸膜液b的刮刀厚度调整在300微米控制最终层厚度为整个膜厚度的20%，在迅速加热至60℃的移动载体上浇铸铸膜液a，空气段停留10s后浇铸上铸膜液b，得到初生态复合膜；
4）将初生态复合膜浸入35℃ 的6 wt%异丙醇的水溶液进行相分离，得到除病毒复合膜。
实施例6
一种除病毒复合膜的制备方法，包括以下步骤：
1）配制铸膜液a：
将尼龙66、致孔剂乙醇、添加剂丙烯酸羟乙酯加入四氢呋喃和二甲基甲酰胺混合溶剂中混合，尼龙66、乙醇、丙烯酸羟乙酯、四氢呋喃、二甲基甲酰胺的质量比为18:10:8:10:54，然后加热至60℃直至溶液澄清，得到铸膜液a；
2）配制铸膜液b；
将聚合物聚醚砜、致孔剂二乙二醇、添加剂丙烯酸加入磷酸三乙酯溶剂中混合，聚醚砜、二乙二醇、丙烯酸、磷酸三乙酯的质量比为25:20:5:60，然后加热至60℃直至溶液澄清，得到铸膜液b；
3）采用双刮刀的方式浇铸两种铸膜液，铸膜液a的刮刀厚度调整在150微米，将铸膜液b的刮刀厚度调整在300微米控制最终层厚度为整个膜厚度的20%，在迅速加热至60℃的移动载体上浇铸铸膜液a，空气段停留15s后浇铸上铸膜液b，得到初生态复合膜；
4）将初生态复合膜浸入35℃ 的8wt%异丙醇的水溶液进行相分离，得到除病毒复合膜。
对比例1
通过一步法实施混合。直接将20%的PES、25%的PEG和5%的甲基丙烯酸羟乙酯溶解在50% DMF中，同时加热至约60℃直至溶液澄清，制备获得聚合物溶液。调整刮刀厚度为200微米，直接浸入45℃的纯水当中。完成相分离处理后，形成了湿的单层膜（a）。该膜直接对没有预过滤的1毫克/毫升人血浆IgG以及107puf/ml Phi-X174的10mM醋酸盐缓冲溶液进行过滤。
对比例2
通过一步法实施混合。直接将20%的PES、25%的PEG和5%的甲基丙烯酸羟乙酯溶解在50% DMF中，同时加热至约60℃直至溶液澄清，制备获得聚合物溶液。调整刮刀厚度为200微米，直接浸入45℃的纯水当中。完成相分离处理后，形成了湿的单层膜（b）。该膜在过滤1毫克/毫升人血浆IgG以及107puf/ml Phi-X174在10mM醋酸盐缓冲溶液时，为了克服蛋白预聚体所带来的膜堵塞问题，使用0.22um孔径的尼龙微滤膜（Millipore）对蛋白质溶液进行提前预过滤。
对比例3
通过一步法实施混合。直接将20%的PES、25%的PEG和5%的甲基丙烯酸羟乙酯溶解在50% DMF中，同时加热至约60℃直至溶液澄清，制备获得聚合物溶液。调整刮刀厚度为200微米，直接浸入45℃的纯水当中。完成相分离处理后，形成了湿的单层膜（c）。该膜在过滤1毫克/毫升人血浆IgG以及107puf/ml Phi-X174在10mM醋酸盐缓冲溶液时，为了克服蛋白预聚体所带来的膜堵塞问题，使用0.22um孔径的PES微滤膜（Minisart® 针头滤器）对蛋白质溶液进行提前预过滤。
对比例4
通过一步法实施混合。直接将20%的PES、25%的PEG和5%的甲基丙烯酸羟乙酯溶解在50% DMF中，同时加热至约60℃直至溶液澄清，制备获得聚合物溶液。调整刮刀厚度为200微米，直接浸入45℃的纯水当中。完成相分离处理后，形成了湿的单层膜（d）。该膜在过滤1毫克/毫升人血浆IgG以及107puf/ml Phi-X174在10mM醋酸盐缓冲溶液时，为了克服蛋白预聚体所带来的膜堵塞问题，使用0.22um孔径的PVDF微滤膜（Durapore® 滤膜）对蛋白质溶液进行提前预过滤。
对比例5
一种除病毒复合膜的制备方法，包括以下步骤：
1）配制铸膜液a：
将聚合物聚偏二氟乙烯、致孔剂聚乙二醇、添加剂N-异丙基酰胺加入磷酸三乙酯溶剂中混合，聚偏二氟乙烯、聚乙二醇、N-异丙基酰胺、磷酸三乙酯的质量比为10:20:15:50，然后加热至60℃直至溶液澄清，得到铸膜液a；
2）配制铸膜液b；
将聚合物聚偏二氟乙烯、致孔剂聚乙烯基吡咯烷酮、添加剂丙烯酸羟乙酯加入磷酸三乙酯溶剂中混合，聚偏二氟乙烯、聚乙烯基吡咯烷酮、丙烯酸羟乙酯、磷酸三乙酯的质量比为20:5:10:65，然后加热至55℃直至溶液澄清，得到铸膜液b；
3）采用双刮刀的方式浇铸两种铸膜液，铸膜液a的刮刀厚度调整在180微米，将铸膜液b的刮刀厚度调整在300微米控制最终层厚度为整个膜厚度的50%，在迅速加热至60℃的移动载体上浇铸铸膜液a，空气段停留10s后浇铸上铸膜液b，得到初生态复合膜；
4）将初生态复合膜浸入25℃ 的5wt%乙醇的水溶液中进行相分离，得到除病毒复合膜。
对比例6
一种除病毒复合膜的制备方法，包括以下步骤：
1）配制铸膜液a：
将聚合物聚酰胺、致孔剂三甘醇、添加剂N-异丙基丙烯酰胺加入甲酸溶剂中混合，聚酰胺、三甘醇、N-异丙基丙烯酰胺、甲酸的质量比为10:20:15:50，然后加热至60℃直至溶液澄清，得到铸膜液a；
2）配制铸膜液b；
将聚合物聚醚砜、致孔剂聚乙烯基吡咯烷酮、添加剂丙烯酸加入二甲基亚砜溶剂中混合，聚醚砜、聚乙烯基吡咯烷酮、丙烯酸、二甲基亚砜的质量比为18:20:7:60，然后加热至55℃直至溶液澄清，得到铸膜液b；
3）采用双刮刀的方式浇铸两种铸膜液，铸膜液a的刮刀厚度调整在180微米，将铸膜液b的刮刀厚度调整在300微米控制最终层厚度为整个膜厚度的50%，在迅速加热至60℃的移动载体上浇铸铸膜液a，空气段停留60s后浇铸上铸膜液b，得到初生态复合膜；
4）将初生态复合膜浸入25℃ 的5wt%异丙醇的水溶液中进行相分离，得到除病毒复合膜。
对比例7
一种除病毒复合膜的制备方法，包括以下步骤：
1）配制铸膜液a：
将聚合物尼龙66、致孔剂聚乙二醇加入二甲基乙酰胺溶剂中混合，尼龙66、聚乙二醇、二甲基乙酰胺的质量比为18:35:48，然后加热至60℃直至溶液澄清，得到铸膜液a；
2）配制铸膜液b；
将聚合物聚醚砜、致孔剂正丁醇、添加剂甲基丙烯酸羟乙酯加入二甲基乙酰胺溶剂中混合，聚醚砜、正丁醇、甲基丙烯酸羟乙酯、二甲基乙酰胺的质量比为25:10:10:55，然后加热至55℃直至溶液澄清，得到铸膜液b；
3）采用双刮刀的方式浇铸两种铸膜液，铸膜液a的刮刀厚度调整在180微米，将铸膜液b的刮刀厚度调整在300微米控制最终层厚度为整个膜厚度的50%，在迅速加热至60℃的移动载体上浇铸铸膜液a，空气段停留10s后浇铸上铸膜液b，得到初生态复合膜；
4）将初生态复合膜浸入25℃ 的5wt%丙酮的水溶液中进行相分离，得到除病毒复合膜。
性能检测及数据记录：
（一）用扫描电镜对各实施例、对比例所得膜的膜结构进行形貌表征，实施例1-6、对比例5-7各层膜结构的形貌参数记为下列各表：
/>
（二）在相同条件下分别测试测定由实施例1-6以及对比例5-7制备得到的膜的水通量、细小病毒的保留能力、Vmax、蛋白质收率和泡点。下表为除病毒复合膜的测定结果：
结合以上表的数据可以看出当大孔区域、小孔区域孔径在一定范围内，且合理控制区域内的平均孔径与该区域内的平均纤维直径的比值，保持在该区间内可以制备得到高通量、高载量和良好病毒截留的复合膜。对比例数据也说明了未调控好大孔区域、小孔区域孔径的变化，使两者之间的比值低于1.5时，孔洞占比过少会影响料液流通，而当两者之间的比值高于10.5时，交界区孔径发生断崖式突变，无法起到预过滤效果，易造成堵塞，导致复合膜通量及载量受到严重影响。
本发明制备得到的复合膜，有效的解决了蛋白质聚集体引起的膜堵塞问题，其中双层结构有明显的界限区别，预过滤层达到提前预过滤和支撑效果，分离层达到分离病毒的效果。复合膜结合了超滤膜和微滤膜的共同优点，具备了单层膜所没有的通量以及更大的Vmax。该复合膜过滤过程中，可以使直径基本在20至100纳米的病毒均被保留在膜上，而允许蛋白质透过。
（三）在相同条件下分别测试测定由对比例制备得到的4种膜的水通量、细小病毒的保留能力和Vmax。下表为测定结果：
上述表格中比较了复合膜、不同材质预过滤和未预过滤单层膜之间的性能差异。表中数据表明复合膜相比于单层膜的渗透通量得到明显提升，未预过滤的蛋白溶液经过单层膜获得的Vmax远远小于复合膜的。然而，通过不同材质0.22 um孔径的微滤膜进行提前预过滤获得的LRV和Vmax获得的数据与复合膜都很高，基本与单层膜处理预过滤后的蛋白质溶液相同，但在水通量上复合膜更胜一筹。本发明的复合膜对蛋白聚集体可进行预过滤效果，降低了成本，提高了使用效率。
上述各个实施例及对比例所得的膜，经下列测试方法进行性能测试评价。
本申请中的平均孔径、孔径大小、层结构的厚度、测量平均纤维直径等参数，是指通过使用扫描电子显微镜对膜结构进行形貌表征后，再利用计算机软件(如Matlab、NIS-Elements等)或手工进行测量后计算平均值，在进行测量时对于尺寸明显偏小或明显偏大的部分均不纳入考虑。
泡压测试
将得到的膜用低表面张力液体13 .6mN/m（具体为：3MTMNovecTM7100电子氟化液)润湿后，使用毛细管孔径分析仪（型号：CFP-1500AE）进行测量，对该膜用压缩氮气缓慢地施加压力，直至膜表面产生连续的气泡，此时的气体压力称为泡点(PSI)。
泛白临界点
将装有聚合物溶液的密封玻璃容器放入控温加热槽中，慢慢提高槽内的温度，聚合物溶液开始出现泛白的时间点被称为泛白临界点。该方法在美国专利第5444097号中有进行相应的描述，归为热致相分离法，最早是由美国A.J.Castro提出的一种制备聚合物微孔膜的方法。
Vmax是在被堵塞以至于流量减至近似零以前，膜可过滤的溶液量的度量。Vmax的测量是通过在一个预定压力下过滤溶液并记录下作为时间函数的经过滤的体积。被体积除的时间与体积作图。斜率的倒数即为Vmax。
隔离病毒颗粒测试、蛋白质收率测试
在30psi的恒定压力下，使用不锈钢针头式换膜过滤器（Merck)进行测试，数据由计算机数据采集设备自动收集。所有实验开始时都用缓冲溶液冲洗2至5分钟以平衡该膜并测定渗透性。膜的微滤层朝上对着送料压力。用一种溶液测试所有待选物，该溶液含有1毫克/毫升人血浆IgG以及107puf/ml Phi-X174在10mM醋酸盐缓冲溶液中，ph值为5。细菌噬菌体的挑战颗粒Phi-X174是通过空斑化验使用其母体细菌化验。产生稀释系列以测试浓度，以渗透浓度与送料浓度之比的反对数计算LRV。通过检测渗透液和送料液中蛋白质的浓度计算蛋白质收率。
水通量
在操作压力30Psi下，使用超滤杯（Merck）对有效面积13.4cm2，对膜进行水通量测试。
尽管本发明的实施方案已公开如上，但其并不仅限于说明书和实施方式中所列运用，它完全可以被适用于各种适合本发明的领域，对于熟悉本领域的人员而言，可容易地实现另外的修改，因此在不背离权利要求及等同范围所限定的一般概念下，本发明并不限于特定的细节和这里示出于描述的实施例。

Claims (16)

1.一种除病毒复合膜，所述膜包括预过滤层和分离层，所述预过滤层一侧为进液面，所述分离层远离预过滤层一侧为出液面，所述出液面的平均表面孔径小于所述进液面的平均表面孔径，其特征在于，所述预过滤层与分离层之间存在交界区，所述交界区平均孔径范围在(350~750)nm。
2.根据权利要求1所述的一种除病毒复合膜，其特征在于，所述交界区包括大孔区域和小孔区域，所述大孔区域为预过滤层在交界处膜厚方向2um区域，所述大孔区域平均孔径范围在（450~1050）nm；所述小孔区域为分离层在交界处膜厚方向2um区域，所述小孔区域平均孔径范围在（150~250）nm。
3.根据权利要求2所述的一种除病毒复合膜，其特征在于，所述大孔区域内平均纤维直径范围在(100~300)nm，大孔区域的平均孔径与其纤维直径之比保持在（1.5~10.5）：1；所述小孔区域内平均纤维直径范围在(80~250)nm，小孔区域的平均孔径与其纤维直径之比保持在（0.6~3.75）：1。
4.根据权利要求1所述的一种除病毒复合膜，其特征在于，所述复合膜总厚度范围在（90~200）um；所述分离层与预过滤层的厚度比为(0.1-0.6):1；所述复合膜泡点为（150-500）psi；所述复合膜的水通量为(500-1400)LMH‧@30 psi。
5.根据权利要求1所述的一种除病毒复合膜，其特征在于，所述出液面的平均表面孔径范围在（15-45）nm，所述进液面的平均表面孔径范围在（450-2100）nm；所述出液面膜孔占比率为30%-50%，所述进液面膜孔占比率为20%-60%。
6.根据权利要求1所述的一种除病毒复合膜，其特征在于，所述分离层平均孔径范围在（75-200）nm，所述预过滤层平均孔径范围在（300-1000）nm。
7.根据权利要求1所述的一种除病毒复合膜，其特征在于，所述进液面为多孔的网状表面，其中孔隙之间连接点的形状为多孔网状、扇叶状、分枝或直枝的棍棒状中的至少一种；
所述进液面的平均表面孔径与其纤维直径之比保持在(1.5-15):1。
8.根据权利要求1所述的一种除病毒复合膜，其特征在于，所述预过滤层的膜材质选自聚偏二氟乙烯、尼龙 66、聚酰胺、纤维素、再生纤维素、聚砜、聚醚砜中的一种或多种；所述分离层的膜材质选自聚偏氟乙烯、聚酰胺、纤维素、聚醚酰亚胺、聚砜、聚醚砜中的一种或多种。
9.根据权利要求8所述的一种除病毒复合膜，其特征在于，所述预过滤层的膜材质与分离层的膜材质不同。
10.根据权利要求9所述的一种除病毒复合膜，其特征在于，所述预过滤层的膜材质为聚酰胺，所述分离层的膜材质为聚醚砜。
11.一种如权利要求1-10任一权利要求所述的除病毒复合膜的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1）配制铸膜液a：将聚合物a、溶剂和非溶剂混合，得到铸膜液a；
2）配制铸膜液b：将聚合物b、溶剂和非溶剂混合，得到铸膜液b；
3）将载体加热至预定温度，将铸膜液a刮涂在载体表面形成第一膜层，然后将铸膜液b刮涂在第一膜层上形成第二膜层，得到初生态复合膜；
4）将初生态复合膜浸入凝固浴中进行相分离，得到除病毒复合膜。
12.根据权利要求11所述的一种除病毒复合膜的制备方法，其特征在于，所述步骤1）中聚合物a选自聚偏二氟乙烯、尼龙 66、聚酰胺、纤维素、再生纤维素、聚砜、聚醚砜中的至少一种；所述步骤2）中聚合物b选自聚偏氟乙烯、聚酰胺、纤维素、聚醚酰亚胺、聚砜、聚醚砜中的至少一种。
13.根据权利要求11所述的一种除病毒复合膜的制备方法，其特征在于，
所述步骤1）和/或步骤2）中溶剂选自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、磷酸三乙酯、四氢呋喃、甲酸、二甲基亚砜以及γ-丁内酯中的至少一种；所述非溶剂包括致孔剂和添加剂，所述致孔剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、三甘醇、二乙二醇、正丁醇、聚乙二醇、聚乙烯基吡咯烷酮中的至少一种，所述添加剂选自丙烯酸、丙烯酸衍生物、丙烯酰胺单体、丙烯酰胺单体衍生物中的至少一种。
14.根据权利要求11所述的一种除病毒复合膜的制备方法，其特征在于，所述铸膜液a的粘度高于铸膜液b的粘度；所述铸膜液a与铸膜液b的粘度差为(2000-20000)mPa‧s。
15.根据权利要求11所述的一种除病毒复合膜的制备方法，其特征在于，所述步骤3）中使用双层刮刀的方式来扩充第一层膜和第二层膜之间的时间间隔，使用第一把刮刀在移动载体表面刮上一层膜，经过短暂的空气段停留后通过第二把刮刀在膜上再刮上一层膜，其中第一把刮刀厚度控制在100-200μm，第二把刮刀厚度控制在200-300μm，所述载体加热温度选自20-100℃。
16.据权利要求11所述的一种除病毒复合膜的制备方法，其特征在于，所述步骤4）中凝固浴为有机溶剂与水的混合溶液；所述有机溶剂选自醇类、醚类或酮类化合物的至少一种；所述有机溶剂与水的质量比为(0-0.15):1。
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