CN116802173A - 非对映体纯的dl/ld-甲硫氨酰基甲硫氨酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明特别涉及一种制备DL/LD‑甲硫氨酸二酮哌嗪(I)的方法；其特征在于，使含有DD/LL‑甲硫氨酰基甲硫氨酸的水溶液或水悬浮液(其pH为3至7，使用pH电极在20℃下测量)在150至220℃，优选在170至210℃的温度下反应，直到形成含有至少30摩尔％，优选50摩尔％，特别是60摩尔％比例的DL/LD‑甲硫氨酸二酮哌嗪的水溶液或水悬浮液，以反应混合物中DL/LD‑和DD/LL‑甲硫氨酸二酮哌嗪的总含量为基准。该方法构成用于制备DL/LD‑甲硫氨酰基甲硫氨酸的整体方法的一部分，所述DL/LD‑甲硫氨酰基甲硫氨酸通过水解从最初产生的DL/LD‑甲硫氨酸二酮哌嗪(I)获得：
Description
引言
本发明涉及一种通过环化和差向异构化由DD/LL-甲硫氨酰基甲硫氨酸(methionylmethionine)制备DL/LD-甲硫氨酰基甲硫氨酸的非对映体纯的方法，以得到DL/LD-2,6-双(甲硫氨酰基)-1,4-二酮哌嗪(I，内消旋-甲硫氨酸-DKP，内消旋-met-DKP)，随后水解。“非对映体纯的”和“基本上非对映体纯的”在本文中应理解为意指含有至少90摩尔％的所需DL/LD非对映异构体，优选含有至少95至97摩尔％的产物，以存在的甲硫氨酰基甲硫氨酸(Met-Met)的总含量为基准。
WO2010043558A1公开了一种制备甲硫氨酰基甲硫氨酸(Met-Met)(DL-甲硫氨酸的同源二肽)的方法，其越来越多地主要用作饲养水产养殖中的鱼类和甲壳类动物的高价值甲硫氨酸源。
由于其两个立构中心(两个不对称碳原子)，该产物以两种非对映异构体DL,LD-Met-Met和DD,LL-Met-Met的形式存在，也就是说以两种构型异构的对映异构体对的形式存在，二者实际上均可被动物同样良好地利用，但这两者具有明显不同的物理性质，这在实际操作中可导致某些问题：
已经发现所述两种非对映异构体形成不同的晶体结构。DLLD-Met-Met在最终产物沉淀中形成球形团聚物，而DDLL-Met-Met则以针状物的形式结晶出来。这与不同的流动性和结块倾向以及不同的溶解度有关。
虽然DLLD-Met-Met在室温下水溶解度仅为0.4g/l，但DDLL-Met-Met的水溶解度要高得多，为21.0g/l。然而，高水溶性对于在水产养殖中的应用是相当不利的，因为从饲料颗粒中浸出可能会导致有价值物质的损失。来自根据WO2010043558A1的制备方法的产品通常具有60/40比率的DLLD-/DDLL-Met-Met比。因此，具有更高比例的DLLD-Met-Met的产品将是合乎需要的。此外，迄今为止已知的产品表现出至多500kg/m3的相对低的堆密度，3(还满意)至5(差)的仅中等至相对差的流动性，以及MIE<3mJ的相对低的最小点燃能量，因此是相对高度易燃的，因此，这些特性似乎还需要改进。
由甲硫氨酸甲酯进行的2,5-二酮哌嗪的合成已公开于1972年的公布DE 2 261926中。其中公开了加热甲硫氨酸异丙酯形成3,6-双[2-(甲硫基)乙基]-2,5-哌嗪二酮(甲硫氨酸二酮哌嗪，DKP)。Baker,D.H.等人的出版物(Journal of Nutrition,第114卷第2期，1984，292-297页)也涉及这种制备二酮哌嗪的方法。然而，使用甲硫氨酸异丙酯作为起始材料成本太高，因此不经济。
问题
因此，本发明解决的问题是提供一种制备DLLD,DDLL-Met-Met优质产品(quality)的方法，与现有技术产品相比，其具有高得多的DLLD-Met-Met比例，以非对映异构体的总量为基准，并且还提供一种产品，其旨在与先前的产品相比另外具有最大改进的操作和安全相关性能。
发明内容
本发明解决了所述问题，因为实际上仅有溶解性较低的对映异构体对DLLD-Met-Met被分离出，而不需要的DDLL-Met-Met被再次反向转化为直接前体DKP，并且在该方法中同时进行差向异构化。
因此，根据本发明，通过一种制备DL/LD-甲硫氨酸二酮哌嗪(I)的方法提供了上述问题的解决方案的基本部分：
其特征在于，使含DD/LL-甲硫氨酰基甲硫氨酸的水溶液或水悬浮液(其pH为3至7，优选4至6，特别是约5，使用pH电极在20℃下测量)在150至220℃，优选在170至210℃的温度下反应，直到形成含有至少30摩尔％，优选50摩尔％，特别是60摩尔％比例的DL/LD-甲硫氨酸二酮哌嗪的水溶液或水悬浮液，以反应混合物中DL/LD-和DD/LL-甲硫氨酸二酮哌嗪的总含量为基准(参见实施例3-11)。然后可以将其水解，得到相应的甲硫氨酰基甲硫氨酸异构体混合物。>9的较高pH值或<3的较低pH值会导致较低收率或较不有利的DLLD/DDLL-DKP最终比例，如对比例1和2所示。
在所进行的研究中，作为实例，将来自根据WO2010043558 A1的工业Met-Met方法的含硫酸钠的、几乎仅含DDLL-Met-Met的母液加热至高于170℃的温度，并优选保持约1小时。在pH为5下，不仅定量地形成DKP，而且还令人惊讶地同时观察到预期的DDLL-DKP的差向异构化(>95％)，得到比例约为60/40的DLLD-DKP/DDLL-DKP的混合物(特别是在实施例10中)。DKP的立体中心的这种令人惊讶的差向异构化形成了在固/液分离之后能够将以此方式获得的DKP进料回到现有的用于将DKP转化成Met-Met的方法中的基础。平行地，结果产生了含硫酸钠的废物流，其TOC/COD(总有机碳与化学需氧量之比)的负荷显著低于目前的负荷。与Met-Met相比，DKP的溶解度低得多，导致废水流的TOC/COD负荷降低。
这种方法优选这样进行，使得在反应结束时，反应混合物中DL/LD-和DD/LL-甲硫氨酸二酮哌嗪形式的DL/LD-或DD/LL-甲硫氨酰基甲硫氨酸等同物的总浓度在0.1重量％至18重量％的范围内，特别优选在1重量％至15重量％的范围内。然而，在于该方法中自身建立的约3重量％的浓度下操作是最简单和最有利的，因为这可以在没有额外的浓缩能耗的情况下实现，并且尽管如此，可以从废物流中分离出足够量的DKP(以及因此的TOC)。
反应优选在175至210℃的温度下进行。这又具有这样的优点，即反应在工业上可合理实现的反应时间内进行。然而，超过该范围的进一步升高温度受到甲硫基处平行发生的分解的限制。
此外，在根据本发明的方法中，可以使用已经含有DL/LD-甲硫氨酰基甲硫氨酸的含有DD/LL-甲硫氨酰基甲硫氨酸的水溶液或水悬浮液，特别是以DD/LL-和DL/LD-甲硫氨酰基甲硫氨酸的其总含量为基准约至多30摩尔％的DL/LD-甲硫氨酰基甲硫氨酸的比例。这样是有利的，因为根据工艺条件，还可以获得含有稍高比例的DL/LD-甲硫氨酰基甲硫氨酸并因此可以毫无问题地处理的批次。
根据本发明的方法可以在30至120分钟，优选60至90分钟的停留时间下操作。在这种情况下，甚至可以根据实施例10和11而获得96-98％的DKP收率，同时具有60/40或53/47的DLLD/DDLL-DKP的高度有利的DKP最终比例。这是特别令人惊讶的，因为用作对比的现有技术方法(WO 2010/043558A1，第45a页，对比例12，表1)需要6h的显著更长的反应时间，并导致在DKP收率(51％)和DKP最终比例DLLD/DDLL-DKP(46/54)(参见下文)方面的较差结果。
与本发明相反，WO 2010/043558A1公开了一种其中描述的根据该发明方法的替代实施方案，其包含以下步骤：
i)转化通式II的脲衍生物，
(II)
其中脲衍生物IIa、IIb、IIc、IId、IIe、IIf和IIg中的基团R1和R2定义如下：
其中IIa:R1＝COOH,R2＝NHCONH2
IIb:R1＝CONH2,R2＝NHCONH2
IIc:R1＝CONH2,R2＝NH2
IId:R1-R2＝-CONHCONH-
IIe:R1＝CN,R2＝OH
IIf:R1＝CN,R2＝NH2
IIg:R1＝＝O,R2＝H
以得到式III的二酮哌嗪
(III)
ii)将该二酮哌嗪转化为DL-甲硫氨酰基-DL-甲硫氨酸。该方法包括WO2010043558A1的方案3中所示的方法A、B、C和D。在这些方法中，二酮哌嗪(III)作为中间体形成。
在此优选的是，将脲衍生物转化为二酮哌嗪在50℃至200℃，优选100℃至180℃，并且特别优选140℃至170℃的温度下进行。
在优选的方法中，在压力下，优选在3至20巴的压力下，特别优选在6至15巴的压力下将脲衍生物转化为二酮哌嗪。
脲衍生物优选在碱存在下转化为二酮哌嗪。在这种情况下，碱优选选自下组：含氮碱、NH4HCO3、(NH4)2CO3、KHCO3、K2CO3、NH4OH/CO2混合物、氨基甲酸盐、碱金属碱和碱土金属碱。
在进一步优选的方法中，通过与甲硫氨酸反应将脲衍生物转化为二酮哌嗪。此处优选脲衍生物与甲硫氨酸的比例为1:100至1:0.5。
在进一步优选的方法中，通过酸解将二酮哌嗪转化为DL-甲硫氨酰基-DL-甲硫氨酸。
与根据WO 2010/043558 A1的上述方法相反，本发明的目的不是直接将不太理想的DD,LL-Met-Met非对映异构体转化为所需的DL,LD-Met-Met非对映异构体，而是根据本发明的关键步骤，从DD,LL-Met-Met非对映异构体到DLLD-DKP混合物的同时的环化和差向异构化出人意料地通过应用上述反应条件而得以完成。DLLD-DKP混合物随后可以高收率水解为相应的DLLD-Met-Met混合物。在这种情况下的收率远高于先前引用的根据WO 2010/043558A1的方法，并且实际上没有作为副产物的Met的形成。
本发明的另一个主题是以下用于获得非对映体纯的DL/LD-甲硫氨酰基甲硫氨酸的总体方法(参见图1)，其特征在于，
a.将甲硫氨酸乙内酰脲与碱金属碱一起转化，以提供DL/LD-甲硫氨酸二酮哌嗪和DD/LL-甲硫氨酸二酮哌嗪(DLLD-DKP和DDLL-DKP)的非对映体混合物，
b.通过浓缩或冷却来自a.的反应溶液，使来自a.的DLLD-DKP和DDLL-DKP结晶，
c.从DKP母液中分离出结晶出来的DLLD-DKP和DDLL-DKP，
d.将分离出的DLLD-DKP和DDLL-DKP混合到水中，并通过添加适量的MOH(M＝碱金属)，使混合物的pH值达到10至14，优选13(使用pH电极在20℃下测量)，并在90至150℃的温度下水解，停留时间为30至180分钟，以得到DL/LD-甲硫氨酰基甲硫氨酸碱金属盐和DD/LL-甲硫氨酰基甲硫氨酸碱金属盐的非对映体混合物的相应水溶液或水悬浮液，
e.通过添加适量的酸，将来自d.的溶液或悬浮液的pH值(在20℃下测量)降低至≤7，优选4至6，特别优选4.7至6.0(酸化)，
f.使用水的蒸发和/或冷却来产生悬浮液(沉淀)，该悬浮液由主要含有DL/LD-甲硫氨酰基甲硫氨酸的固体级分和主要含有DD/LL-甲硫氨酰基甲硫氨酸的母液组成，
g.将来自f.的固体级分从母液中分离出来
h.将来自g.的分离出的固体级分可选地进行洗涤和/或干燥，得到非对映体纯的DL/LD-甲硫氨酰基甲硫氨酸，以及
i.根据上述程序(也参见权利要求1)，使来自g.的剩余的含DD/LL-甲硫氨酰基甲硫氨酸的母液反应，以使得形成含有DL/LD-甲硫氨酸二酮哌嗪和DD/LL-甲硫氨酸二酮哌嗪的非对映体混合物的水溶液或水悬浮液，其中以反应混合物中DL/LD-和DD/LL-甲硫氨酰基甲硫氨酸等同物的总含量为基准，DL/LD-甲硫氨酸二酮哌嗪的比例为至多60摩尔％，以及
j.然后将其再循环到步骤b中。
非对映的对映异构体对的分离可以通过在高于50℃的温度和低于15％，优选低于10％的Met-Met浓度下进行分级结晶来实现。在这些条件下，几乎完全可以选择性地沉淀DLLD-Met-Met的对映体对。DDLL-Met-Met在溶液中的保留率超过95％。这种分离对于起始产物环状二肽DKP是不可能的，其DLLD-DKP/DDLL-DKP比例为55/45。
在步骤d.中，以反应混合物中DL/LD-和DD/LL-甲硫氨酰基甲硫氨酸等同物的总含量为基准，优选地使用0.9至1.5摩尔当量，特别优选1.0至1.2摩尔当量的碱。该过程使DKP前体几乎定量水解为二肽。
作为步骤d.中使用的碱，优选的是碱金属氢氧化物，特别优选NaOH或KOH，因为它们具有足够高的碱度和溶解度，并且是相对便宜的工业化学品，同时可高质量地获得，并且另外对于最终产品中可能残留的任何痕量来说也完全没有问题。
作为步骤e中使用的酸，优选强无机酸，例如磷酸、盐酸或硫酸，尤其是硫酸。当用NaOH或KOH中和时，硫酸形成相应的硫酸钠或硫酸钾，其已被证明特别有助于分离出产物DL/LD-甲硫氨酰基甲硫氨酸，因为特别在预先使用NaOH的情况下会形成特别好过滤的产物晶体。
在步骤f.中，优选冷却下降至>50℃的温度。这具有的效果是，仍然存在的哪怕是很小比例的DDLL-Met-Met也会沉淀出来，这意味着在产物中只有不到5％比例的不期望的非对映体DDLL-Met-Met仍然残留。
该方法优选进行使得悬浮液在步骤f中制备的悬浮液含有至少1重量％但不超过15重量％的DD/LL-和DL/LD-甲硫氨酰基甲硫氨酸的总含量。以这种方式，可以制得主要由DLLD-Met-Met组成的相对良好的可过滤晶体。
因此，在50℃以上的温度和10％以下的Met-Met浓度下，通过分级结晶，可以有利地实现对映体对的分离。在这些条件下，几乎完全可以选择性地沉淀DLLD-Met-Met的对映体对。DDLL-Met-Met在溶液中的保留率超过95％。如前所述，这种分离对于起始产物环状二肽DKP是不可能的，其DLLD-DKP/DDLL-DKP比例为约55/45。
将步骤g.中分离出的固体级分进一步纯化和/或干燥，得到粉状的、基本上非对映体纯的DL/LD-甲硫氨酰基甲硫氨酸，其直接适合用作水产养殖的动物饲料添加剂。
因此，本发明进一步提供了一种
粉状的、基本上非对映体纯的DL/LD-甲硫氨酰基甲硫氨酸，可通过本发明上述方法之一获得，其适合用作水产养殖的动物饲料添加剂。
这种粉状的、含基本上非对映体纯的DL/LD-甲硫氨酰基甲硫氨酸的产品具有以下特征：
a.总含量至少97重量％的DD/LL-和DL/LD-甲硫氨酰基甲硫氨酸，
b.在每种情况下以DD/LL-和DL/LD-甲硫氨酰基甲硫氨酸的总含量为基准，至少90摩尔％的DL/LD-甲硫氨酰基甲硫氨酸和至多10摩尔％的DD/LL-甲硫氨酰基甲硫氨酸，优选至少95摩尔％的DL/LD-甲硫氨酰基甲硫氨酸和至多5摩尔％的DD/LL-甲硫氨酰基甲硫氨酸，
c.至多1.0重量％的残留水分，
d.至多2.0重量％的硫酸盐(灰分)以及
e.具有80至300μm，优选150至250μm的中值D50的粒度分布。
该产品特别适合用作水产养殖的动物饲料添加剂，因为它相对难溶于水，因此几乎不会由于从预先加入它的饲料颗粒中浸出而损失。
因此，本发明进一步提供了基本上非对映体纯的DL/LD-甲硫氨酰基甲硫氨酸作为水产养殖动物饲料添加剂的相应用途。
在固/液分离和干燥后，获得了高纯的Met-Met，非对映体比例≥95/≤5的DLLD/DDLL-Met-Met。与现有的DLLD/DDLL-Met-Met产品混合物(来自WO2010043558A1的标准产品)相比，该新产品的堆密度显著高于600kg/m3，而现有的DLLD/DDLL-Met-Met产品仅低于500kg/m3。与现有的DLLD/DDLL-Met-Met产品混合物(其通常具有5至6的流动等级)相比，该新产品还表现出显著改善的流动特性，并通常具有3级或更好(满意至良好)的流动特性，该流动特性用标准孔口柱(参见实施例分析方法)测量，范围是1至6。此外，根据本发明的产品在室温下的最小点燃能量高于10mJ，甚至在100℃下仍高于3mJ，因此不再被归类为对点燃特别敏感。这对于产品的安全处理以及由此产生的费用是非常有利的。
图1显示了用于制备DL/LD-甲硫氨酰基甲硫氨酸的方案。
该方案包含以下步骤：
a.甲硫氨酸乙内酰脲与碱金属碱反应得到DLLD/DDLL-Met-DKP
b.DLLD/DDLL-Met-DKP结晶
c.分离DLLD/DDLL-Met-DKP
c1.DKP母液的排出
c2.废水处理
d.DLLD/DDLL-Met-DKP碱解成DLLD/DDLL-Met-Met
e.酸化，以及
f.DLLD-Met-Met沉淀
g.分离出固体DLLD-Met-Met
h.洗涤和/或干燥DLLD-Met-Met
h1.DLLD-Met-Met装袋
i.DDLL-Me在含DDLL-Met的母液中的反应和差向异构化，以得到DLLD/DDLL-Met-DKP
j.将DLLD/DDLL-Met-DKP再循环至步骤c中。
图2显示了在用于制备DL,LD-甲硫氨酸二酮哌嗪的含DD,LL-甲硫氨酰基甲硫氨酸的溶液中测量的作为温度函数的pH，所述溶液具有3重量％的DD,LL-甲硫氨酰基甲硫氨酸的含量，并因此用于工业实施例10中。与根据WO 2010043558A1第45a页进行的对比例12相反，该溶液不含任何KHCO3。另外，用另一种添加剂(KHCO3)的分配相对于来自所述WO文献的方法而言是一个很大的优点。
实施例
除非另有说明，否则实施例按照一般方法描述并根据表1中各自相关的信息进行。
分析方法
堆密度的测定
使用1L量筒测定以kg/L计的堆密度，量筒中精确填充至1000ml标记的堆积材料，并通过称量内容物的重量进行测量，从而直接得出堆密度。
流动特性测定
流动特性(流动性)是在先前使用标准玻璃孔口容器测量流动性的基础上，通过指定1(非常好)至6(不令人满意)的流动等级来确定的。这些容器具有圆柱形形状，该圆柱形形状具有圆锥形下端，在该圆锥形下端的中心定位有具有不同宽度的孔口(类似于筒仓)，该不同宽度的范围从对于等级1的窄到对于等级6的相对宽。用最窄的孔口容器开始测量，用玻璃板将孔口保持封闭，用散装材料填充孔口容器，移除玻璃板并评估流出。只有当可以观察到散装材料几乎未受抑制的流出时，才给出1级。如果不是这种情况，则使用下一个更宽些的孔口容器，并在无缺陷流出的情况下指定2级；如果再次不是这种情况，则使用下一个更宽些的孔口容器，依此类推，直到最宽的孔口容器(容器5)。仅不能不受阻碍地从该孔口容器流出的材料才被评估为6级。标准孔口容器的圆柱形部分的高度均为70mm，内部宽度均为36mm。孔口的宽度如下：容器1：2.5mm，容器2：5mm，容器3：8mm，容器4：12mm，容器5：18mm。
pH的测定
除非另有说明，否则使用玻璃电极在水溶液中，在20℃的温度下测量pH。
Met、Met-Met、甲硫氨酰基-DKP等的浓度的定量测定使用标准HPLC方法相对于外标物进行。
DKP合成的一般方法描述
使用硫酸或烧碱将pH调节至4.5或5后，将二肽Met-Met的水溶液加热至150-180℃，持续30-120分钟。在通过降低压力冷却至70℃后，获得水性悬浮液。在滤出和用水洗涤滤饼之后，获得主要含有DKP的固体，该DKP由DLLD-DKP和DDLL-DKP的混合物组成，在最有利的情况下其比例为50/50或更大，与起始材料Met-Met的立体化学构型无关。
实施例1(pH的变化-碱性条件，对比例)
通过将pH调节至9.3，其他操作根据一般方法描述进行，主要在140℃的温度下形成甲硫氨酸。从起始材料中36/64的DLLD/DDLL-Met-Met的非对映体比例开始，仅以34％的收率和57/43的DLLD/DDLL-DKP的非对映体比例获得DKP。
实施例2(pH的变化-酸性条件，对比例)
通过将pH调节至2.9，其他操作根据一般方法描述进行，主要在140℃的温度下形成甲硫氨酸。从起始材料中36/64的DLLD/DDLL-Met-Met的非对映体比例开始，仅以60％的收率和36/64的DLLD/DDLL-DKP的非对映体比例获得DKP。
实施例3至5(温度、反应时间和pH的变化)
实施例3
将混合物加热至150℃，并在该温度下保持120分钟，然后在120℃和pH 9.0下保持60分钟，其他操作根据一般方法描述进行，以收率53％得到DKP，具有显著的差向异构化。非对映异构体的比例从15/85的DLLD/DDLL-Met-Met转变为60/40的DLLD/DDLL-DKP。
实施例4
相比之下，将混合物加热至150℃，在该温度下和pH 4.8保持120分钟，其他操作根据一般方法描述进行，以收率80％得到DKP，具有显著更少的差向异构化。非对映异构体比例从15/85的DLLD/DDLL-Met-Met转变为25/75的DLLD/DDLL-DKP。
实施例5
相比之下，将混合物加热至160℃，在该温度下保持60分钟，其他操作根据一般方法描述进行，以收率72％得到DKP，具有显著的差向异构化。非对映异构体比例从15/85的DLLD/DDLL-Met-Met转变为39/61的DLLD-/DDLL-DKP。
实施例6
通过添加10％的NaOH将1.47kg含有2.9％ DDLL-Met-Met(151毫摩尔)和0.9％DLLD-Met-Met(50毫摩尔)的水溶液调节至pH 4.5。然后将溶液尽快加热至170℃(7barg)的温度，并在该温度下保持90分钟。一旦无法再分析检测到Met-Met，则通过减压将反应混合物冷却至100℃。将由此获得的悬浮液在真空下进一步冷却至70℃。滤出形成的固体沉淀，用150g水洗涤滤饼，得到98g褐色晶体。干燥后分离43g由两种非对映体构成的DKP混合物(161毫摩尔，80％收率)，DLLD-/DDLL-DKP比例为48/52，化学纯度为98％。
实施例7和8(反应时间的变化)
将反应时间缩短至60分钟，其他操作根据实施例6中的方法描述进行，得到较低收率的73％的DKP，其中非对映体比例为52/48DLLD/DDLL-DKP，在30分钟反应时间下得到的收率71％，其中非对映体比例为48/52。
实施例9(提高反应温度)
将温度进一步升高至175℃，在该温度和pH 4.5下保持30分钟，其他操作根据实施例6的方法描述进行，与非对映体比例为38/62DLLD-/DDLL-DKP的实施例8相比，再次获得了77％的DKP的略高的收率。
实施例10(反应温度175℃，pH 6.0)
类似于实施例6，将Met-Met含量为2.7％、Met-Met起始比例DLLD/DDLL为12/88且pH为6.0的水溶液(来自工业生产装置的Met-Met母液)尽快加热至175℃的温度，并在该温度下保持90分钟。其他操作按照实施例6的方法描述进行。实现了甚至更高的96％的DKP收率，同时获得了高度有利的约60/40的DLLD-/DDLL-DKP的非对映体比例。
实施例11(反应温度175℃，pH 4.7)
类似于实施例10，将Met-Met含量为3.3％、Met-Met起始比例DLLD/DDLL为25/75且pH为4.7的水溶液(来自工业生产装置的Met-Met母液)尽快加热至175℃的温度，并在该温度下保持90分钟。其他操作按照实施例6的方法描述进行。实现了甚至更高的98％的DKP收率，同时获得了约53/47DLLD-/DDLL-DKP的高度有利的非对映体比例。
实施例12(pH的变化，根据WO2010043558 A1第45a页的对比例)
－“DL/LD-甲硫氨酰基甲硫氨酸的外消旋化”
在200ml的Roth实验室反应器中将12.6g(45.0毫摩尔)DD/LL-甲硫氨酰基甲硫氨酸(Met-Met起始比例DLLD/DDLL为0/100)与4.5g(45.0毫摩尔)KHCO3一起溶解于75ml水中，并在搅拌下加热至160℃。将压力升至7巴，并在该温度下6小时后，将高压釜在冰浴中冷却至20℃，使用玻璃电极测定所得悬浮液的pH为pH＝9.1。然后将悬浮液过滤，将滤出的固体用水洗涤多次，并在干燥箱中在50℃下在减压下干燥。分离的产物为6.0g(22.9毫摩尔)(51％)的双[2-(甲硫基)乙基]-2,5-哌嗪二酮(III)，黄白色晶体，纯度>98％(HPLC)，熔点233-236℃；非对映体比例：54：46(DD/LL-III:meso-III)。将洗涤水和母液合并，并在旋转蒸发器上在40℃下浓缩至25ml的体积。然后将适度的CO2流引入所获得的溶液中，直到pH达到6.0，沉淀出白色固体。将该固体滤出，用少量冷水洗涤，并在真空干燥箱中在50℃下干燥过夜。分离的产物为5.5g(19.6毫摩尔)(44％)DD/LL/DL/LD-甲硫氨酰基甲硫氨酸(I)，白色固体，纯度>98％(HPLC)。
实施例13(DLLD/DDLL-Met-DKP水解成DLLD/DDLL-Met-Met等)
根据实施例10和11制备的DLLD/DDLL-Met-DKP的非对映体混合物可以根据步骤e.至h.水解(参见上文和图1)为DLLD/DDLL-Met-Met碱金属盐的相应混合物。在用例如硫酸适当酸化至pH 4.5至5.6后，DLLD-Met-Met以固体形式沉淀，滤出，洗涤并干燥。由此获得的DLLD-Met-Met始终显示出1至2的流动等级，堆密度>600kg/m3，低尘含量：约10％<63μm。发现这些产品的最小点燃能量为在室温下高于10mJ，且甚至在100℃下仍高于3mJ。
然后可以将DDLL-Met-Met保留在溶液中源自过滤的母液提供到步骤i.的环化和差向异构化。
表1：实施例综述
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Claims (15)
1.用于制备DL/LD-甲硫氨酸二酮哌嗪(I)的方法：
其特征在于，含DD/LL-甲硫氨酰基甲硫氨酸的水溶液或水悬浮液在150至220℃，优选在170至210℃的温度下反应，直到形成含有至少30摩尔％，优选50摩尔％，特别是60摩尔％比例的DL/LD-甲硫氨酸二酮哌嗪的水溶液或水悬浮液，以反应混合物中DL/LD-和DD/LL-甲硫氨酸二酮哌嗪的总含量为基准，其中经使用pH电极在20℃下测量，所述含DD/LL-甲硫氨酰基甲硫氨酸的水溶液或水悬浮液的pH为3至7。
2.根据权利要求1的方法，其特征在于，所述反应在4至6的pH下进行。
3.根据权利要求1或2的方法，其特征在于，所述反应在175至210℃的温度下进行。
4.根据权利要求1至3中任一项的方法，其特征在于，反应结束时反应混合物中DL/LD-和DD/LL-甲硫氨酸二酮哌嗪形式的DL/LD-和DD/LL-甲硫氨酰基甲硫氨酸等同物的总浓度在0.1重量％至18重量％的范围内，优选在1重量％至15重量％的范围内。
5.根据权利要求1至4中任一项的方法，其特征在于，使用含DD/LL-甲硫氨酰基甲硫氨酸的水溶液或水悬浮液，其已经含有DL/LD-甲硫氨酰基甲硫氨酸。
6.根据权利要求5的方法，其特征在于，所用的水溶液或水悬浮液已经含有至多30摩尔％比例的DL/LD-甲硫氨酰基甲硫氨酸，以DD/LL-和DL/LD-甲硫氨酰基甲硫氨酸的其总含量为基准。
7.用于获得非对映体纯的DL/LD-甲硫氨酰基甲硫氨酸的方法，其特征在于，
a.将甲硫氨酸乙内酰脲与碱金属碱一起转化，以提供DL/LD-甲硫氨酸二酮哌嗪和DD/LL-甲硫氨酸二酮哌嗪(DLLD-DKP和DDLL-DKP)的非对映体混合物；
b.通过浓缩或冷却来自a.的反应溶液，使来自a.的DLLD-DKP和DDLL-DKP结晶；
c.从DKP母液中分离出结晶出来的DLLD-DKP和DDLL-DKP；
d.将分离出的DLLD-DKP和DDLL-DKP混合到水中，并通过添加适量的碱，使所述混合物的pH达到10至14，优选13，并在90至150℃的温度下水解30至180分钟的停留时间，以得到DL/LD-甲硫氨酰基甲硫氨酸碱金属盐和DD/LL-甲硫氨酰基甲硫氨酸碱金属盐的非对映体混合物的相应水溶液或水悬浮液，其中所述pH使用pH电极在20℃下测量；
e.通过添加适量的酸，将来自d.的溶液或悬浮液的pH值降低至≤7，优选4至6，特别优选4.7至6.0，所述pH在20℃下测量；
f.使用水的蒸发和/或冷却来产生悬浮液，所述悬浮液由固体级分和母液组成，所述固体级分主要含有DL/LD-甲硫氨酰基甲硫氨酸，所述母液主要含有DD/LL-甲硫氨酰基甲硫氨酸；
g.将来自f.的固体级分从母液中分离出来；
h.可选地对固体级分进行洗涤和/或干燥，得到非对映体纯的DL/LD-甲硫氨酰基甲硫氨酸，以及
i.根据权利要求1，使来自g.的剩余的含DD/LL-甲硫氨酰基甲硫氨酸的母液反应，使得形成含有DL/LD-甲硫氨酸二酮哌嗪和DD/LL-甲硫氨酸二酮哌嗪的非对映体混合物的水溶液或水悬浮液，其中以反应混合物中DL/LD-和DD/LL-甲硫氨酰基甲硫氨酸等同物的总含量为基准，DL/LD-甲硫氨酸二酮哌嗪的比例为至多60摩尔％，以及
j.然后将其再循环到步骤b.中。
8.根据权利要求7的方法，其特征在于，在步骤d.中，以反应混合物中DL/LD-和DD/LL-甲硫氨酰基甲硫氨酸等同物的总含量为基准，使用0.9至1.5摩尔当量，优选1.0至1.2摩尔当量的碱。
9.根据权利要求7或8的方法，其特征在于，在步骤d.中，使用碱金属氢氧化物作为碱，优选使用NaOH或KOH。
10.根据权利要求7至9中任一项的方法，其特征在于，在步骤e.中使用强无机酸，优选磷酸、盐酸或硫酸，特别是硫酸。
11.根据权利要求7至10中任一项的方法，其特征在于，在步骤f.中实施冷却，下降至>50℃的温度。
12.根据权利要求7至11中任一项的方法，其特征在于，步骤f.中制备的悬浮液含有至少1重量％但不超过15重量％的DD/LL-和DL/LD-甲硫氨酰基甲硫氨酸的总含量。
13.可通过权利要求7至12中任一项的方法获得的粉状的、非对映体纯的DL/LD-甲硫氨酰基甲硫氨酸，其作为用于水产养殖的动物饲料添加剂。
14.粉状的、含非对映体纯的DL/LD-甲硫氨酰基甲硫氨酸的产品，其具有以下特征：
a.总含量至少97重量％的DD/LL-和DL/LD-甲硫氨酰基甲硫氨酸，
b.在每种情况下以DD/LL-和DL/LD-甲硫氨酰基甲硫氨酸的总含量为基准至少90摩尔％的DL/LD-甲硫氨酰基甲硫氨酸和至多10摩尔％的DD/LL-甲硫氨酰基甲硫氨酸，优选至少95摩尔％的DL/LD-甲硫氨酰基甲硫氨酸和至多5摩尔％的DD/LL-甲硫氨酰基甲硫氨酸，
c.至多1.0重量％的残留水分，
d.至多2.0重量％的硫酸盐(灰分)，以及
e.具有80至300μm，优选150至250μm的中值D50的粒度分布，
其作为用于水产养殖的动物饲料添加剂。
15.根据权利要求14的非对映体纯的DL/LD-甲硫氨酰基甲硫氨酸作为用于水产养殖的动物饲料添加剂的用途。
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