CN116359401A - 高效液相色谱法同时测定左卡尼汀中五种杂质的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药检测技术领域，具体涉及高效液相色谱法同时测定左卡尼汀中五种杂质的方法。所述的液相色谱法同时测定左卡尼汀中五种杂质的方法，包括以下步骤：色谱条件：色谱柱：以替考拉宁糖苷配基为填充剂；流动相：4.5~5.5mmol/L乙酸铵溶液‑乙腈（87:13~83:17），流速：0.5~0.7mL/min，溶剂：水；制备对照品溶液；制备供试品溶液；制备系统适用性溶液；制备自身对照溶液；测定方法：分别将以上溶液分别注入液相色谱仪，记录色谱图。本发明提供的液相色谱法同时测定左卡尼汀中五种杂质的方法，简便快捷、灵敏度高、重现性好，解决检测中溶剂干扰的问题，有效控制左卡尼汀的质量。
Description
技术领域
本发明属于医药检测技术领域，具体涉及高效液相色谱法同时测定左卡尼汀中五种杂质的方法。
背景技术
左卡尼汀是广泛存在于机体组织中的小分子、水溶性的氨基酸衍生物，是促进能量代谢尤其是脂肪酸代谢必需的物质。左卡尼汀的主要功能是促进脂类代谢，临床上适用于因体内左卡尼汀缺乏产生的一系列并发症状，如心肌病、骨骼肌病、心律失常、高脂血症，以及低血压和透析中肌痉挛等。
在左卡尼汀合成制备过程中，存在多种杂质，包括工艺杂质、降解杂质等，均需要进行严格控制，比如以下表1中的杂质。
表1 左卡尼汀的五种杂质
目前，左卡尼汀在中国药典中，有关物质仅对杂质A及未知杂质进行了质量控制。上述五种杂质采用中国药典方法进行控制时，各杂质分离效果差，且受溶剂峰影响较大，如图1所示。另外，中国药典方法中，杂质A出峰时存在两个先后构型，分别是(Z)-异构体和(E)-异构体的峰，且经常与主产品左卡尼汀的峰难以分离，难以控制杂质A的总量，造成杂质A控制不准确的问题。因此，开发一种快速、简单且准确检测左卡尼汀有关物质的方法，对左卡尼汀的质量控制具有非常重要的意义。
CN104698101A公开了一种左卡尼汀及其盐类产品中右卡尼汀含量的高效液相检测方法，该方法采用手性固定相高效液相色谱法，手性固定相选用环糊精及其衍生物键合硅胶填料，采用紫外检测器，使得左卡尼汀、右卡尼汀、左卡尼汀杂质A三种成分的分离效果好、方法重复性及耐用性好，流动相选用三乙胺-醋酸水溶液与乙腈体系，该流动相对手性色谱柱基本无损伤。但是此方法仍旧难以分离出以上五种杂质。
发明内容
本发明要解决的技术问题是克服现有技术存在的上述缺陷，提供一种高效液相色谱法同时测定左卡尼汀中五种杂质的方法，简便快捷、灵敏度高、重现性好，解决检测中溶剂干扰的问题，有效控制左卡尼汀的质量。
本发明所述的高效液相色谱法同时测定左卡尼汀中五种杂质的方法，包括以下步骤：
（1）色谱条件：
检测器：PDA或紫外检测器；
色谱柱：以替考拉宁糖苷配基为填充剂；
检测波长：200~210nm，优选为205nm；
柱温：20~30℃，优选为25℃；
流动相：4.5~5.5mmol/L乙酸铵溶液-乙腈（87:13）~（83:17），优选为5mmol/L乙酸铵溶液-乙腈（85:15）；
流速：0.5~0.7mL/min，优选为0.6mL/min；
进样体积：10~100μL，优选为20μL；
溶剂：水；
（2）对照品溶液的制备：
精密称取杂质A、杂质H、杂质I、杂质O、杂质P对照品，加水溶解并稀释制成混合溶液，作为对照品溶液；
（3）供试品溶液的制备：
精密称定左卡尼汀，用水溶解并稀释的溶液，作为供试品溶液；
（4）系统适用性溶液的制备：
精密称定左卡尼汀，用对照品溶液溶解并稀释成混合溶液，作为系统适用性溶液；
（5）自身对照溶液的制备：
精密量取供试品溶液，用水稀释制成的溶液，作为自身对照溶液；
（6）测定方法：
分别精密量取水、系统适用性溶液、对照品溶液、供试品溶液、自身对照溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图；采用外标法计算供试品溶液中的杂质含量；采用主成分自身对照法计算未知杂质的含量。
步骤（6）的供试品溶液色谱图中，确定所得供试品溶液中与五种杂质保留时间一致的色谱峰，按外标法以峰面积计算，杂质A不超过0.2%，杂质H、杂质I、杂质O、杂质P均不超过0.05%；其他单个杂质按主成分自身对照法计算，不超过0.05%，其他杂质总量不超过0.5%。
步骤（1）中的色谱柱为Astec CHIROBIOTIC®TAG，规格为4.6mm×250mm，5µm。
步骤（2）中加水溶解并稀释制成每1mL中含杂质A为40μg，其他杂质各为10μg的混合溶液。
步骤（3）中用水溶解并稀释制成每1mL含20mg左卡尼汀的溶液。
步骤（4）中用对照品溶液溶解并稀释成每1mL中含左卡尼汀为20mg，杂质A为40μg，杂质H、杂质I、杂质O、杂质P各为10μg的混合溶液。
步骤（5）中用水稀释制成每1mL含20μg的自身对照溶液。
具体的，所述的液相色谱法同时测定左卡尼汀中五种杂质的方法，包括以下步骤：
（1）色谱条件：
检测器：PDA或紫外检测器；
色谱柱：以替考拉宁糖苷配基为填充剂，Astec CHIROBIOTIC®TAG，规格为4.6mm×250mm，5µm；
检测波长：200~210nm，优选为205nm；
柱温：20~30℃，优选为25℃；
流动相：4.5~5.5mmol/L乙酸铵溶液-乙腈（87:13）~（83:17），优选为5mmol/L乙酸铵溶液-乙腈（85:15）；
流速：0.5~0.7mL/min，优选为0.6mL/min；
进样体积：10~100μL，优选为20μL；
溶剂：水。
（2）对照品溶液的制备：
精密称取杂质A、杂质H、杂质I、杂质O、杂质P对照品，加水溶解并稀释制成每1mL中含杂质A为40μg，其他杂质各为10μg的混合溶液，作为对照品溶液。
（3）供试品溶液的制备：
精密称定左卡尼汀，用水溶解并稀释制成每1mL含20mg左卡尼汀的溶液，作为供试品溶液。
（4）系统适用性溶液的制备：
精密称定左卡尼汀，用对照品溶液溶解并稀释成每1mL中含左卡尼汀为20mg，杂质A为40μg，杂质H、杂质I、杂质O、杂质P各为10μg的混合溶液，作为系统适用性溶液。
（5）自身对照溶液的制备：
精密量取供试品溶液，用水稀释制成每1mL含20μg的溶液，作为自身对照溶液。
（6）测定方法：
分别精密量取水、系统适用性溶液、对照品溶液、供试品溶液、自身对照溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图；供试品溶液色谱图中，确定所得供试品溶液中与五种杂质保留时间一致的色谱峰，按外标法以峰面积计算，杂质A不超过0.2%，杂质H、杂质I、杂质O、杂质P均不超过0.05%；其他单个杂质按主成分自身对照法计算，不超过0.05%，其他杂质总量不超过0.5%。
与现有技术相比，本发明具有的有益效果是：
（1）本发明的高效液相色谱法同时测定左卡尼汀中五种杂质（(E)-4-(三甲基氨基)-2-丁烯酸内盐或(Z)-异构体、4-羟基-2-丁烯酸、4-羟基-2-丁烯酸乙酯、3-乙氧基-4-三甲基铵基-2-丁烯酸内盐和4-羟基-N-甲基-2-丁烯酰胺）的方法，采用以替考拉宁糖苷配基为填充剂的色谱柱，采用水作为溶剂，不干扰待测杂质出峰，溶剂峰重现性好，解决了中国药典方法当中氨基柱所带来的溶剂峰干扰问题。
（2）采用本发明的高效液相色谱法同时测定左卡尼汀中五种杂质的方法，左卡尼汀与杂质A之间的分离度大于2.0，优于中国药典中左卡尼汀品种项下系统适用性要求的左卡尼汀峰与杂质A峰分离度大于1.0，本发明所控制的其他单个杂质的限度按照左卡尼汀最大日剂量（3g/天）定为0.05%，优于中国药典方法中所控其他单个杂质的限度为0.1%，因此灵敏度高。
（3）采用本发明的高效液相色谱法同时测定左卡尼汀中五种杂质的方法，杂质A及(Z)-异构体出峰位置相同，解决了中国药典方法中杂质A及(Z)-异构体出峰不一致的问题，能够更有效的控制产品质量。
（4）本发明的高效液相色谱法同时测定左卡尼汀中五种杂质的方法，简洁方便、分析速度快、灵敏度高、分离度好、检测杂质种类多，可以准确定量检测左卡尼汀中的多种杂质，从而客观、准确、全面的评价左卡尼汀的质量，对产品的质量控制具有重要的现实意义。
附图说明
图1为采用中国药典2020版中测定左卡尼汀杂质色谱条件下的HPLC色谱图。
图2为采用中国药典2020版中测定左卡尼汀杂质色谱条件下的杂质A的(E)-异构体及(Z)-异构体的HPLC色谱图。
图3为实施例1中溶剂的HPLC色谱图。
图4为实施例1中系统适用性溶液的HPLC色谱图。
图5为实施例1中供试品溶液的HPLC色谱图。
图6为实施例2中系统适用性溶液的HPLC色谱图。
图7为实施例2中供试品溶液的HPLC色谱图。
图8为实施例3中系统适用性溶液的HPLC色谱图。
图9为实施例3中供试品溶液的HPLC色谱图。
图10为实施例4中系统适用性溶液的HPLC色谱图。
图11为实施例4中供试品溶液的HPLC色谱图。
图12为实施例5中系统适用性溶液的HPLC色谱图。
图13为实施例5中供试品溶液的HPLC色谱图。
图14为实施例6中系统适用性溶液的HPLC色谱图。
图15为实施例6中供试品溶液的HPLC色谱图。
图16为实施例7中系统适用性溶液的HPLC色谱图。
图17为实施例7中供试品溶液的HPLC色谱图。
图18为实施例8中系统适用性溶液的HPLC色谱图。
图19为实施例8中供试品溶液的HPLC色谱图。
图20为实施例9中系统适用性溶液的HPLC色谱图。
图21为实施例9中供试品溶液的HPLC色谱图。
图22为采用本发明方法测定杂质A的(E)-异构体及(Z)-异构体的HPLC色谱图。
图1中：A、溶剂峰；B、杂质A峰；C、杂质H峰；D、杂质I峰；E、杂质O峰；F、杂质P峰。
图2中：1、峰1；2、峰2；3、峰3。
图22中：G、杂质A(Z)-异构体峰；H、杂质A(E)-异构体峰。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，下面将通过实例对发明作进一步详细说明，但下述的实施例仅用以解释本发明，并不代表本发明所限定的权利保护范围，本发明的权利保护范围以权利要求书为准。
实施例1
所述的液相色谱法同时测定左卡尼汀中五种杂质的方法，包括以下步骤：
（1）色谱条件：
检测器：紫外检测器；
色谱柱：Astec CHIROBIOTIC®TAG，规格为4.6mm×250mm，5µm；
检测波长：205nm；
柱温：25℃；
流动相：5mmol/L乙酸铵溶液-乙腈（85:15）；
流速：0.6mL/min；
进样体积：20μL；
溶剂：水；
运行时间：15min。
（2）对照品溶液的制备：
精密称取杂质A、杂质H、杂质I、杂质O、杂质P对照品，加水溶解并稀释制成每1mL中含杂质A为40μg，其他杂质各为10μg的混合溶液，作为对照品溶液。
（3）供试品溶液的制备：
精密称定左卡尼汀，用水溶解并稀释制成每1mL含20mg左卡尼汀的溶液，作为供试品溶液；
（4）系统适用性溶液的制备：
精密称定左卡尼汀，用对照品溶液溶解并稀释成每1mL中含左卡尼汀为20mg，杂质A为40μg，杂质H、杂质I、杂质O、杂质P各为10μg的混合溶液，作为系统适用性溶液；
（5）自身对照溶液的制备：
精密量取供试品溶液，用水稀释制成每1mL含20μg的溶液，作为自身对照溶液；
（6）测定方法：
分别精密量取水、系统适用性溶液、对照品溶液、供试品溶液、自身对照溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。
本实施例溶剂的HPLC色谱图如图3所示，溶剂峰不干扰本方法检测。
本实施例系统适用性溶液的HPLC色谱图如图4所示，由图4可以看出，杂质H、杂质P、杂质I、左卡尼汀、杂质A、杂质O依次出峰，所示的峰面积的数据表格如表2所示。其中，左卡尼汀与杂质A之间的分离度为2.419，大于2.0，优于中国药典2020年版二部中左卡尼汀品种项下系统适用性要求的左卡尼汀峰与杂质A峰分离度大于1.0。说明本发明方法可更有效的控制杂质A的含量，从而更准确的评价产品质量。
本实施例供试品溶液的HPLC色谱图如图5所示，由图5可以看出，供试品溶液中含有杂质A、杂质H，所示的峰面积的数据表格如表3所示。采用外标法进行计算，杂质A的含量为0.0004%，杂质H的含量为0.0009%。
表2 实施例1系统适用性溶液峰表
表3 实施例1供试品溶液峰表
实施例2
（1）色谱条件：
检测器：PDA或紫外检测器；
色谱柱：Astec CHIROBIOTIC®TAG，规格为4.6mm×250mm，5µm；
检测波长：205nm；
柱温：25℃；
流动相：5mmol/L乙酸铵溶液-乙腈（85:15）；
流速：0.5mL/min；
进样体积：20μL；
溶剂：水；
运行时间：15min。
（2）对照品溶液的制备：
精密称取杂质A、杂质H、杂质I、杂质O、杂质P对照品，加水溶解并稀释制成每1mL中含杂质A为40μg，其他杂质各为10μg的混合溶液，作为对照品溶液。
（3）供试品溶液的制备：
精密称定左卡尼汀，用水溶解并稀释制成每1mL含20mg左卡尼汀的溶液，作为供试品溶液。
（4）系统适用性溶液的制备：
精密称定左卡尼汀，用对照品溶液溶解并稀释成每1mL中含左卡尼汀为20mg，杂质A为40μg，杂质H、杂质I、杂质O、杂质P各为10μg的混合溶液，作为系统适用性溶液。
（5）自身对照溶液的制备：
精密量取供试品溶液，用水稀释制成每1mL含20μg的溶液，作为自身对照溶液。
（6）测定方法：
分别精密量取水、系统适用性溶液、对照品溶液、供试品溶液、自身对照溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。
本实施例系统适用性溶液的HPLC色谱图如图6所示，由图6可以看出，左卡尼汀与杂质A之间的分离度为2.495，大于2.0，其他各峰之间的最小分离度为1.479，大于1.2，所示的峰面积的数据表格如表4所示。
本实施例供试品溶液的HPLC色谱图如图7所示，由图7可以看出，供试品溶液中含有杂质A、杂质H，所示的峰面积的数据表格如表5所示。采用外标法进行计算，杂质A的含量为0.0004%，杂质H的含量为0.0009%。
表4 实施例2系统适用性溶液峰表
表5 实施例2供试品溶液峰表
实施例3
所述的液相色谱法同时测定左卡尼汀中五种杂质的方法，包括以下步骤：
（1）色谱条件：
检测器：PDA或紫外检测器；
色谱柱：Astec CHIROBIOTIC®TAG，规格为4.6mm×250mm，5µm；
检测波长：205nm；
柱温：25℃；
流动相：5mmol/L乙酸铵溶液-乙腈（85:15）；
流速：0.7mL/min；
进样体积：20μL；
溶剂：水；
运行时间：15min。
（2）对照品溶液的制备：
精密称取杂质A、杂质H、杂质I、杂质O、杂质P对照品，加水溶解并稀释制成每1mL中含杂质A为40μg，其他杂质各为10μg的混合溶液，作为对照品溶液。
（3）供试品溶液的制备：
精密称定左卡尼汀，用水溶解并稀释制成每1mL含20mg左卡尼汀的溶液，作为供试品溶液。
（4）系统适用性溶液的制备：
精密称定左卡尼汀，用对照品溶液溶解并稀释成每1mL中含左卡尼汀为20mg，杂质A为40μg，杂质H、杂质I、杂质O、杂质P各为10μg的混合溶液，作为系统适用性溶液。
（5）自身对照溶液的制备：
精密量取供试品溶液，用水稀释制成每1mL含20μg的溶液，作为自身对照溶液。
（6）测定方法：
分别精密量取水、系统适用性溶液、对照品溶液、供试品溶液、自身对照溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。
本实施例系统适用性溶液的HPLC色谱图如图8所示，由图8可以看出，左卡尼汀与杂质A之间的分离度为2.319，大于2.0，其他各峰之间的最小分离度为1.267，大于1.2，所示的峰面积的数据表格如表6所示。说明调整流速为0.7mL/min后，左卡尼汀与杂质A之间的分离度仍大于2.0，分离效果好。
本实施例供试品溶液的HPLC色谱图如图9所示，由图9可以看出，供试品溶液中含有杂质A、杂质H，所示的峰面积的数据表格如表7所示。采用外标法进行计算，杂质A的含量为0.0004%，杂质H的含量为0.0009%。
表6 实施例3系统适用性溶液峰表
表7 实施例3供试品溶液峰表
实施例4
所述的液相色谱法同时测定左卡尼汀中五种杂质的方法，包括以下步骤：
（1）色谱条件：
检测器：PDA或紫外检测器；
色谱柱：Astec CHIROBIOTIC®TAG，规格为4.6mm×250mm，5µm；
检测波长：205nm；
柱温：25℃；
流动相：5mmol/L乙酸铵溶液-乙腈（87:13）；
流速：0.6mL/min；
进样体积：20μL；
溶剂：水；
运行时间：15min。
（2）对照品溶液的制备：
精密称取杂质A、杂质H、杂质I、杂质O、杂质P对照品，加水溶解并稀释制成每1mL中含杂质A为40μg，其他杂质各为10μg的混合溶液，作为对照品溶液。
（3）供试品溶液的制备：
精密称定左卡尼汀，用水溶解并稀释制成每1mL含20mg左卡尼汀的溶液，作为供试品溶液。
（4）系统适用性溶液的制备：
精密称定左卡尼汀，用对照品溶液溶解并稀释成每1mL中含左卡尼汀为20mg，杂质A为40μg，杂质H、杂质I、杂质O、杂质P各为10μg的混合溶液，作为系统适用性溶液。
（5）自身对照溶液的制备：
精密量取供试品溶液，用水稀释制成每1mL含20μg的溶液，作为自身对照溶液。
（6）测定方法：
分别精密量取水、系统适用性溶液、对照品溶液、供试品溶液、自身对照溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。
本实施例系统适用性溶液的HPLC色谱图如图10所示，由图10可以看出，左卡尼汀与杂质A之间的分离度为2.526，大于2.0，其他各峰之间的最小分离度为1.491，大于1.2，所示的峰面积的数据表格如表8所示。
本实施例供试品溶液的HPLC色谱图如图11所示，由图11可以看出，供试品溶液中含有杂质A、杂质H，所示的峰面积的数据表格如表9所示。采用外标法进行计算，杂质A的含量为0.0005%，杂质H的含量为0.001%。
表8 实施例4系统适用性溶液峰表
表9 实施例4供试品溶液峰表
实施例5
所述的液相色谱法同时测定左卡尼汀中五种杂质的方法，包括以下步骤：
（1）色谱条件：
检测器：紫外检测器；
色谱柱：Astec CHIROBIOTIC®TAG，规格为4.6mm×250mm，5µm；
检测波长：205nm；
柱温：25℃；
流动相：5mmol/L乙酸铵溶液-乙腈（83:17）；
流速：0.6mL/min；
进样体积：20μL；
溶剂：水；
运行时间：15min。
（2）对照品溶液的制备：
精密称取杂质A、杂质H、杂质I、杂质O、杂质P对照品，加水溶解并稀释制成每1mL中含杂质A为40μg，其他杂质各为10μg的混合溶液，作为对照品溶液。
（3）供试品溶液的制备：
精密称定左卡尼汀，用水溶解并稀释制成每1mL含20mg左卡尼汀的溶液，作为供试品溶液。
（4）系统适用性溶液的制备：
精密称定左卡尼汀，用对照品溶液溶解并稀释成每1mL中含左卡尼汀为20mg，杂质A为40μg，杂质H、杂质I、杂质O、杂质P各为10μg的混合溶液，作为系统适用性溶液。
（5）自身对照溶液的制备：
精密量取供试品溶液，用水稀释制成每1mL含20μg的溶液，作为自身对照溶液。
（6）测定方法：
分别精密量取水、系统适用性溶液、对照品溶液、供试品溶液、自身对照溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。
本实施例系统适用性溶液的HPLC色谱图如图12所示，由图12可以看出，左卡尼汀与杂质A之间的分离度为2.352，大于2.0，其他各峰之间的最小分离度为1.228，大于1.2，所示的峰面积的数据表格如表10所示。说明流动相中增加乙腈比例后，杂质P与杂质I之间的分离度变小，但仍大于1.2，分离效果较好。
本实施例供试品溶液的HPLC色谱图如图13所示，由图13可以看出，供试品溶液中含有杂质A、杂质H、杂质I，所示的峰面积的数据表格如表11所示。采用外标法进行计算，杂质A的含量为0.0003%，杂质H的含量为0.001%。
表10 实施例5系统适用性溶液峰表
表11 实施例5供试品溶液峰表
实施例6
所述的液相色谱法同时测定左卡尼汀中五种杂质的方法，包括以下步骤：
（1）色谱条件：
检测器：紫外检测器；
色谱柱：Astec CHIROBIOTIC®TAG，规格为4.6mm×250mm，5µm；
检测波长：205nm；
柱温：25℃；
流动相：4.5mmol/L乙酸铵溶液-乙腈（85:15）；
流速：0.6mL/min；
进样体积：20μL；
溶剂：水；
运行时间：15min。
（2）对照品溶液的制备：
精密称取杂质A、杂质H、杂质I、杂质O、杂质P对照品，加水溶解并稀释制成每1mL中含杂质A为40μg，其他杂质各为10μg的混合溶液，作为对照品溶液。
（3）供试品溶液的制备：
精密称定左卡尼汀，用水溶解并稀释制成每1mL含20mg左卡尼汀的溶液，作为供试品溶液。
（4）系统适用性溶液的制备：
精密称定左卡尼汀，用对照品溶液溶解并稀释成每1mL中含左卡尼汀为20mg，杂质A为40μg，杂质H、杂质I、杂质O、杂质P各为10μg的混合溶液，作为系统适用性溶液。
（5）自身对照溶液的制备：
精密量取供试品溶液，用水稀释制成每1mL含20μg的溶液，作为自身对照溶液。
（6）测定方法：
分别精密量取水、系统适用性溶液、对照品溶液、供试品溶液、自身对照溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。
本实施例系统适用性溶液的HPLC色谱图如图14所示，由图14可以看出，左卡尼汀与杂质A之间的分离度为2.378，大于2.0，其他各峰之间的最小分离度为1.374，大于1.2，所示的峰面积的数据表格如表12所示。
本实施例供试品溶液的HPLC色谱图如图15所示，由图15可以看出，供试品溶液中含有杂质A、杂质H、杂质I，所示的峰面积的数据表格如表13所示。采用外标法进行计算，杂质A的含量为0.0004%，杂质H的含量为0.001%。
表12 实施例6系统适用性溶液峰表
表13 实施例6供试品溶液峰表
实施例7
所述的液相色谱法同时测定左卡尼汀中五种杂质的方法，包括以下步骤：
（1）色谱条件：
检测器：PDA；
色谱柱：Astec CHIROBIOTIC®TAG，规格为4.6mm×250mm，5µm；
检测波长：205nm；
柱温：25℃；
流动相：5.5mmol/L乙酸铵溶液-乙腈（85:15）；
流速：0.6mL/min；
进样体积：20μL；
溶剂：水；
运行时间：15min。
（2）对照品溶液的制备：
精密称取杂质A、杂质H、杂质I、杂质O、杂质P对照品，加水溶解并稀释制成每1mL中含杂质A为40μg，其他杂质各为10μg的混合溶液，作为对照品溶液；
（3）供试品溶液的制备：
精密称定左卡尼汀，用水溶解并稀释制成每1mL含20mg左卡尼汀的溶液，作为供试品溶液；
（4）系统适用性溶液的制备：
精密称定左卡尼汀，用对照品溶液溶解并稀释成每1mL中含左卡尼汀为20mg，杂质A为40μg，杂质H、杂质I、杂质O、杂质P各为10μg的混合溶液，作为系统适用性溶液；
（5）自身对照溶液的制备：
精密量取供试品溶液，用水稀释制成每1mL含20μg的溶液，作为自身对照溶液；
（6）测定方法：
分别精密量取水、系统适用性溶液、对照品溶液、供试品溶液、自身对照溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。
本实施例系统适用性溶液的HPLC色谱图如图16所示，由图16可以看出，左卡尼汀与杂质A之间的分离度为2.392，大于2.0，其他各峰之间的最小分离度为1.369，大于1.2，各峰分离效果良好，所示的峰面积的数据表格如表14所示。
本实施例供试品溶液的HPLC色谱图如图17所示，由图17可以看出，供试品溶液中含有杂质A、杂质H，所示的峰面积的数据表格如表15所示。采用外标法进行计算，杂质A的含量为0.0004%，杂质H的含量为0.001%。
表14 实施例7系统适用性溶液峰表
表15 实施例7供试品溶液峰表
实施例8
所述的液相色谱法同时测定左卡尼汀中五种杂质的方法，包括以下步骤：
（1）色谱条件：
检测器：PDA；
色谱柱：Astec CHIROBIOTIC®TAG，规格为4.6mm×250mm，5µm；
检测波长：200nm；
柱温：20℃；
流动相：5mmol/L乙酸铵溶液-乙腈（85:15）；
流速：0.6mL/min；
进样体积：20μL；
溶剂：水；
运行时间：15min。
（2）对照品溶液的制备：
精密称取杂质A、杂质H、杂质I、杂质O、杂质P对照品，加水溶解并稀释制成每1mL中含杂质A为40μg，其他杂质各为10μg的混合溶液，作为对照品溶液；
（3）供试品溶液的制备：
精密称定左卡尼汀，用水溶解并稀释制成每1mL含20mg左卡尼汀的溶液，作为供试品溶液；
（4）系统适用性溶液的制备：
精密称定左卡尼汀，用对照品溶液溶解并稀释成每1mL中含左卡尼汀为20mg，杂质A为40μg，杂质H、杂质I、杂质O、杂质P各为10μg的混合溶液，作为系统适用性溶液；
（5）自身对照溶液的制备：
精密量取供试品溶液，用水稀释制成每1mL含20μg的溶液，作为自身对照溶液；
（6）测定方法：
分别精密量取水、系统适用性溶液、对照品溶液、供试品溶液、自身对照溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。
本实施例系统适用性溶液的HPLC色谱图如图18所示，由图18可以看出，左卡尼汀与杂质A之间的分离度为2.369，大于2.0，其他各峰之间的最小分离度为1.369，大于1.2，各峰分离效果良好，所示的峰面积的数据表格如表16所示。
本实施例供试品溶液的HPLC色谱图如图19所示，由图19可以看出，供试品溶液中含有杂质A、杂质H，所示的峰面积的数据表格如表17所示。采用外标法进行计算，杂质A的含量为0.0004%，杂质H的含量为0.0008%。
表16 实施例8系统适用性溶液峰表
表17 实施例8供试品溶液峰表
实施例9
所述的液相色谱法同时测定左卡尼汀中五种杂质的方法，包括以下步骤：
（1）色谱条件：
检测器：PDA；
色谱柱：Astec CHIROBIOTIC®TAG，规格为4.6mm×250mm，5µm；
检测波长：210nm；
柱温：30℃；
流动相：5mmol/L乙酸铵溶液-乙腈（85:15）；
流速：0.6mL/min；
进样体积：20μL；
溶剂：水；
运行时间：15min。
（2）对照品溶液的制备：
精密称取杂质A、杂质H、杂质I、杂质O、杂质P对照品，加水溶解并稀释制成每1mL中含杂质A为40μg，其他杂质各为10μg的混合溶液，作为对照品溶液；
（3）供试品溶液的制备：
精密称定左卡尼汀，用水溶解并稀释制成每1mL含20mg左卡尼汀的溶液，作为供试品溶液；
（4）系统适用性溶液的制备：
精密称定左卡尼汀，用对照品溶液溶解并稀释成每1mL中含左卡尼汀为20mg，杂质A为40μg，杂质H、杂质I、杂质O、杂质P各为10μg的混合溶液，作为系统适用性溶液；
（5）自身对照溶液的制备：
精密量取供试品溶液，用水稀释制成每1mL含20μg的溶液，作为自身对照溶液；
（6）测定方法：
分别精密量取水、系统适用性溶液、对照品溶液、供试品溶液、自身对照溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。
本实施例系统适用性溶液的HPLC色谱图如图20所示，由图20可以看出，左卡尼汀与杂质A之间的分离度为2.411，大于2.0，其他各峰之间的最小分离度为1.322，大于1.2，各峰分离效果良好，所示的峰面积的数据表格如表18所示。
本实施例供试品溶液的HPLC色谱图如图21所示，由图21可以看出，供试品溶液中含有杂质A、杂质H，所示的峰面积的数据表格如表19所示。采用外标法进行计算，杂质A的含量为0.0004%，杂质H的含量为0.001%。
表18 实施例9系统适用性溶液峰表
表19 实施例9供试品溶液峰表
对比例1
采用中国药典2020版中测定左卡尼汀杂质色谱条件，其所用溶液与实施例1相同，测定其HPLC色谱图如图1所示，由图1可以看出，溶剂峰与杂质H、杂质I、杂质P出峰时间相差较小，对其出峰造成很大影响，造成检测不准确的问题。利用中国药典2020版中测定左卡尼汀杂质色谱条件对左卡尼汀中间产品进行检测时，由图2可以看出，会出现三个峰，分别是峰1、峰2、峰3，以其检测方法只能测出峰2为左卡尼汀峰，峰1和峰3会是杂质A(Z)-异构体峰和(E)-异构体峰，但是难以确认与其峰的对应关系，因此难以控制其质量。
（一）对本发明的液相色谱法同时测定左卡尼汀中五种杂质的方法，通过定量限的测定进行灵敏度的测试，其色谱条件与实施例1完全相同，测定步骤为：定量限溶液制备：分别精密称取左卡尼汀、杂质A、杂质H、杂质I、杂质O、杂质P对照品，加水溶解并稀释制成每1mL中含左卡尼汀3μg、杂质A、杂质H、杂质I、杂质O、杂质P各1μg的溶液，作为定量限溶液。测定结果如表20所示。
表20 定量限的测定结果
（二）采用本方法的实施例1的色谱条件，对本发明所述的杂质A及(Z)-杂质A的HPLC峰位置的一致性检测，步骤为：
（1）(E)-异构体溶液：精密称取杂质(E)-异构体对照品适量，加水溶解并稀释制成每1mL中含(E)-异构体为1μg的溶液；
（2）(Z)-异构体溶液：精密称取杂质(Z)-异构体对照品适量，加水溶解并稀释制成每1mL中含(Z)-异构体为1μg的溶液。
色谱条件：同实施例1。
本方法中杂质A(Z)-异构体及(E)-异构体的HPLC比较图如图22所示，由图22可以看出，杂质A出现的(Z)-异构体峰、(E)-异构体峰在本发明方法下出峰位置相同，可合并控制，优于中国药典方法采用氨基柱存在的出峰位置不一致的情况。
Claims (8)
1.一种高效液相色谱法同时测定左卡尼汀中五种杂质的方法，其特征在于：包括以下步骤：
（1）色谱条件：
检测器：PDA或紫外检测器；
色谱柱：以替考拉宁糖苷配基为填充剂；
检测波长：200～210nm；
柱温：20～30℃；
流动相：4.5～5.5mmol/L乙酸铵溶液-乙腈（87:13）～（83:17）；
流速：0.5～0.7mL/min；
进样体积：10～100μL；
溶剂：水；
（2）对照品溶液的制备：
精密称取杂质A、杂质H、杂质I、杂质O、杂质P对照品，加水溶解并稀释制成混合溶液，作为对照品溶液；
（3）供试品溶液的制备：
精密称定左卡尼汀，用水溶解并稀释的溶液，作为供试品溶液；
（4）系统适用性溶液的制备：
精密称定左卡尼汀，用对照品溶液溶解并稀释成混合溶液，作为系统适用性溶液；
（5）自身对照溶液的制备：
精密量取供试品溶液，用水稀释制成的溶液，作为自身对照溶液；
（6）测定方法：
分别精密量取水、系统适用性溶液、对照品溶液、供试品溶液、自身对照溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图；采用外标法计算供试品溶液中的杂质含量；采用主成分自身对照法计算未知杂质的含量。
2.根据权利要求1所述的高效液相色谱法同时测定左卡尼汀中五种杂质的方法，其特征在于：步骤（6）的供试品溶液色谱图中，确定所得供试品溶液中与五种杂质保留时间一致的色谱峰，按外标法以峰面积计算，杂质A不超过0.2%，杂质H、杂质I、杂质O、杂质P均不超过0.05%；其他单个杂质按主成分自身对照法计算，不超过0.05%，其他杂质总量不超过0.5%。
3.根据权利要求1所述的高效液相色谱法同时测定左卡尼汀中五种杂质的方法，其特征在于：步骤（1）中的色谱柱为Astec CHIROBIOTIC® TAG。
4.根据权利要求3所述的高效液相色谱法同时测定左卡尼汀中五种杂质的方法，其特征在于：步骤（1）中的色谱柱规格为4.6mm×250mm，5µm。
5.根据权利要求1所述的高效液相色谱法同时测定左卡尼汀中五种杂质的方法，其特征在于：步骤（2）中加水溶解并稀释制成每1mL中含杂质A为40μg，其他杂质各为10μg的混合溶液。
6.根据权利要求1所述的高效液相色谱法同时测定左卡尼汀中五种杂质的方法，其特征在于：步骤（3）中用水溶解并稀释制成每1mL含20mg左卡尼汀的溶液。
7.根据权利要求1所述的高效液相色谱法同时测定左卡尼汀中五种杂质的方法，其特征在于：步骤（4）中用对照品溶液溶解并稀释成每1mL中含左卡尼汀为20mg，杂质A为40μg，杂质H、杂质I、杂质O、杂质P各为10μg的混合溶液。
8.根据权利要求1所述的高效液相色谱法同时测定左卡尼汀中五种杂质的方法，其特征在于：步骤（5）中用水稀释制成每1mL含20μg的自身对照溶液。
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Denomination of invention: A Method for Simultaneous Determination of Five Impurities in Levocarnitine by High Performance Liquid Chromatography Effective date of registration: 20231206 Granted publication date: 20230822 Pledgee: Shandong Linzi Rural Commercial Bank Co.,Ltd. Pledgor: SHANDONG QIDU PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Registration number: Y2023980069709 |
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Granted publication date: 20230822 Pledgee: Shandong Linzi Rural Commercial Bank Co.,Ltd. Pledgor: SHANDONG QIDU PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Registration number: Y2023980069709 |