CN116236611A - 一种稀土金属基功能性交互式敷料及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种稀土金属基功能性交互式敷料及其制备方法，敷料中含有稀土金属基复合抗菌剂，该抗菌剂由包括季铵型改性壳寡糖、含Eu的多金属氧簇的原料制备而得。本发明的稀土金属基复合抗菌剂将含Eu的多金属氧簇与来源于虾蟹壳的壳聚糖降解成的带有氨基的小分子壳寡糖进一步改性修饰而得到的壳寡糖季铵盐复合后，对金黄色葡萄球菌(S.aureus)具有选择性高效抗菌功能，抗菌剂EuW10@HTCOS对S.aureus培养基的抑菌圈半径能够达到8mm。

Description

一种稀土金属基功能性交互式敷料及其制备方法
技术领域
本发明属于敷料生产领域，尤其是涉及一种稀土金属基功能性交互式敷料及其制备方法。
背景技术
关于伤口的治疗十分昂贵又非常具有挑战性，现有的大多数敷料对于伤口的治疗都不是很明显，并存在诸如抗菌活性差、毒性大、无法向伤口提供适当的水分和机械性能差等局限性，使用不适当的伤口敷料会导致伤口愈合过程延迟。根据伤口愈合过程的性质和持续时间，伤口可分为慢性和急性伤口。慢性伤口的例子包括烧伤伤口、糖尿病伤口、糖尿病足溃疡、腿溃疡和褥疮；急性伤口通常在预期和可预测的时间内愈合，这取决于皮肤真皮层和表皮层的损伤程度、大小和深度，急性伤口可因忽视伤口治疗、疾病(如糖尿病、癌症等)、营养不良、肥胖、吸烟和微生物感染而导致最终成为慢性伤口。伤口管理成本昂贵，全球医疗系统每年花费超过250亿美元。根据伤口的深度，伤口也可以分为浅层伤口(表皮层的损伤)、部分厚度伤口(表皮层和真皮层都受到影响)和全层伤口(两层和其他深层组织和皮下脂肪都受到损伤)。必须考虑伤口愈合的阶段，以确定伤口的适当管理或治疗。伤口愈合过程包括:止血、炎症、增生和成熟四个连续的阶段。
金黄色葡萄球菌(S.aureus)是一类革兰氏阳性球菌，是公认的一种会导致人产生炎症的细菌，人一旦感染上就会引起多种病症。而伤口是人感染S.aureus主要途径，若伤口感染上S.aureus，伤口表面则会出现黄色脓性分泌物，从而加重伤势，并且伤口会难以愈合。而且因为S.aureus具有特殊性，临床上除了容易发生单发感染，还可能容易伴随有迁徙性病灶，临床上较为严重的可以看到金黄色葡萄球菌引起的肺炎、脓肿、骨关节炎，甚至是中枢神经系统感染，这取决于S.aureus进入人体之后的定植的脏器。
目前使用的大多数伤口敷料都是由聚合物制备的，有些是天然聚合物，有的是合成聚合物。但是一些天然聚合物例如壳聚糖、藻酸盐、葡聚糖、纤维素、甲壳素、弹性蛋白等为原料制备出的敷料通常机械性能较差；而一些合成聚合物，如聚α-酯，聚乳酸(PLA)，聚D,l -乙醇酸共乳酸(PLGA)，聚ε-己内酯(PCL)，聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)，聚环氧乙烷(PEO)/聚乙二醇(PEG)，聚乙烯醇(PVA)，聚甲基丙烯酸羟乙酯(PHEMA)，聚氨酯(PUs)等合成材料则具有较好的机械性能，当前用这些聚合物能够制备不同形式的创面敷料，如薄膜、海绵、水凝胶等，但是这类创面敷料虽然具有较强的物理机械性能，但是抗菌性能较差。
发明内容
有鉴于此，本发明旨在提出一种稀土金属基功能性交互式敷料及其制备方法，以解决上述敷料的缺陷。
为达到上述目的，本发明的技术方案是这样实现的：
一种稀土金属基功能性交互式敷料，所述敷料每100g中各组分的质量百分比如下：稀土金属基复合抗菌剂：3%-6%；重组胶原蛋白：0.1%-0.5%；甘油：0.5%-2%；丁二醇：0.5%-2%；三乙醇胺：3%-10%；苯氧乙醇：1%-2%；余量水；其中，稀土金属基复合抗菌剂由包括季铵型改性壳寡糖、含Eu的多金属氧簇制备得到。
进一步，所述季铵型改性壳寡糖为以缩水甘油三甲基氯化铵和壳寡糖为原料，在均相体系中制备的N-(2-羟基)丙基-3-三甲基铵壳寡糖；
所述含Eu的多金属氧簇为Nax[EuW10O36]•yH2O，其中x取自8、9、10，y取自30、31、32、33、34、35。
进一步，所述含Eu的多金属氧簇为EuW10，分子式为Na9[EuW10O36]•32H2O。
进一步，所述EuW10的制备方法包括如下步骤：
将Na2WO4•2H2O溶解在蒸馏水中后调节pH值至7.0-7.5，将包含Eu(NO3)3•6H2O的水溶液逐滴加入上述溶液中，在80-90℃搅拌，冷却至室温，得到结晶的Na9[EuW10O36]•32H2O。
进一步，所述Eu(NO3)3•6H2O与Na2WO4•2H2O的摩尔比为1:（11-12）。
进一步，季铵型改性壳寡糖和EuW10的摩尔比为1：（20-100）。
进一步，季铵型改性壳寡糖和EuW10的摩尔比为1：20。
进一步，稀土金属基复合抗菌剂由包括如下步骤的方法制得：
1）以缩水甘油三甲基氯化铵和壳寡糖为原料，在均相体系中制备N-(2-羟基)丙基-3-三甲基铵壳寡糖，即为季铵型改性壳寡糖HTCOS；
2）将含Eu的多金属氧簇在pH值为6-7的MES-NaOH缓冲液混合搅拌，使其均匀分散；
3）将步骤1）得到的季铵型改性壳寡糖加入稀盐酸中混合均匀，然后在室温孵育10-20min；
4）将步骤2）和3）得到的两种分散液在pH值为6-7的MES-NaOH缓冲液混合搅拌，然后室温孵育10-20min后，得到稀土金属基复合抗菌剂。
本发明还提供了一种如上述所述的交互式敷料的制备方法，该方法包括如下步骤：按比例将稀土金属基复合抗菌剂、重组胶原蛋白、甘油、丁二醇、三乙醇胺、苯氧乙醇和水混合均匀，然后在40℃条件下搅拌20 min，将其置于40℃保存备用，得到高抗菌性能的交互式敷料。
相对于现有技术，本发明所述的稀土金属基功能性交互式敷料及其制备方法具有以下优势：
(1)本发明所述的稀土金属基复合抗菌剂将Nax[EuW10O36]•yH2O与季铵型改性壳寡糖HTCOS孵育复合后，对金黄色葡萄球菌S.aureus具有高效抗菌功能，抗菌剂EuW10@HTCOS对金黄色葡萄球菌S.aureus培养基的抑菌圈半径能够达到8 mm。
(2)本发明使用Weakley型POM：Nax[EuW10O36]•yH2O (EuW10)和来源于虾蟹壳的壳聚糖降解成的带有氨基的小分子壳寡糖进一步改性修饰而得到的壳寡糖季铵盐制备复合型抗菌剂，EuW10是一种含稀土金属铕的多金属氧簇类化合物，稀土金属离子可损伤细胞膜，细胞膜是细菌细胞生命活动重要的组成部分，因此当细菌的细胞膜受到损伤，将导致细菌死亡；另外一方面，稀土金属离子能够抑制蛋白质的合成，从而干扰细菌DNA、RNA的合成，以及DNA模板转录mRNA等生物体的正常运作，从而导致细菌死亡。另外壳聚糖季铵盐也具有较强的长效抗菌能力和良好的保湿性能，可在酸性、中性和碱性条件下溶解。本发明将二者优势结合，从而产生协同增强的作用，使其抗菌性能进一步提高。本发明制备的EuW10@HTCOS抗菌剂尤其对金黄色葡萄球菌具有高效抗菌功能。
（3）本发明制备的EuW10@HTCOS抗菌剂因为其中含有稀土多金属氧簇类化合物，Eu3 +离子自身具有荧光效应，同时经过多金属氧簇的敏化，呈现处较强的荧光性能，在通过365nm的紫外照射下可显现出其荧光特性，因而可利用此特点在实际应用中通过紫外照射的手段判断产品是否仍在有效期，或在敷料产品使用过程中判断是否仍具有作用效果。
附图说明
构成本发明的一部分的附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。在附图中：
图1为本发明制备的EuW10@HTCOS复合抗菌剂和EuW10以及HTCOS的FT-IR红外光谱图；
图2为EuW10@HTCOS、EuW10@OCOS、EuW10@CACOS、EuW10@COS对S.aureus抗菌性能测试对比图；
图3为EuW10、HTCOS、EuW10@HTCOS复合抗菌剂对S.aureus和E.coli抑菌圈测试对比图；
图4为EuW10@COS、EuW10@OCOS、EuW10@CACOS、EuW10@HTCOS复合抗菌剂对S.aureus和E.coli抑菌圈测试对比图。
具体实施方式
需要说明的是，在不冲突的情况下，本发明中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。
实施例中所用的试验试剂如下：
壳寡糖COS(分子量为3200)、重组胶原蛋白(分子量为50000)、三乙醇胺、甘油、丁二醇、乙酸、乙酸钠、柠檬酸、次亚磷酸钠缩水甘油三甲基氯化铵、TEMPO、酵母提取物、蛋白胨、琼脂(分子量为336.33)购自阿拉丁化学有限公司。
氯化钠、盐酸、氢氧化钠、丙酮购自天津大茂化学试剂有限公司。
Na9[EuW10O36]·32H2O，以下简称EuW10。
(N-Morpholino)乙磺酸(MES)和氢氧化钠(NaOH)购自北京化工厂(北京，中国)，所有的化学物质都未经进一步处理使用，蒸馏水为实验室自制。
此外，以MES和NaOH为原料，用蒸馏水制备了10.0 mM、pH=6.0的MES-NaOH缓冲液。使用蒸馏水配制浓度为6mM的EuW10水溶液，浓度为0.6M的稀HCl溶液，再用配制好的0.6M稀HCl溶液配制浓度为6mM的HTCOS溶液。并置于黑暗条件下(4 ℃)储存，然后根据不同的实验要求稀释到所需浓度。
金黄色葡萄球菌S.aureus和大肠杆菌E.coli均采购自北京四环生物制药有限公司。
如无特殊说明，均为常规生化试剂；所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。
下面将参考附图并结合实施例来详细说明本发明。
实施例1 壳寡糖季铵盐(HTCOS)的制备合成
以缩水甘油三甲基氯化铵(GTMAC)和壳寡糖为原料，在均相体系中制备N-(2-羟基)丙基-3-三甲基铵壳寡糖(HTCOS)。
将6mmol的壳寡糖COS分散于100mL二次蒸馏水中，并向其中加入160mmol高氯酸，然后搅拌并升温至60℃，然后将100mL浓度为1M的GTMAC水溶液加入到壳寡糖悬浮液中，然后反应液继续80℃搅拌12h。然后向反应液中加入丙酮，析出沉淀，经过滤收集沉淀后再次溶解于二次蒸馏水中，然后加入丙酮析出沉淀，收集沉淀并使用烘箱50℃浓缩干燥获得最终产品HTCOS。
实施例2 Na9[EuW10O36]·32H2O (EuW10)的制备与纯化
将26.8mmol Na2WO4·2H2O溶解在20 mL 蒸馏水中，用盐酸(HCl)调节pH至7.0-7.5。将包含2.4mmol Eu(NO3)3·6H2O的2mL的水溶液逐滴加入上述溶液中，在80-90 ℃搅拌，冷却至室温，得到结晶的Na9[EuW10O36]·32H2O，过滤后，在空气中干燥得到Na9[EuW10O36]·32H2O。
实施例3 EuW10水溶液的配制
取6mM经过干燥的并已经纯化的Na9[EuW10O36]·32H2O加入100.0mL二次蒸馏水中，搅拌均匀后获得制备浓度为6mM的EuW10水溶液。
实施例4 0.6M的HCl溶液的配制
首先使用移液枪吸取5.0mL 1M浓HCl加入95.0mL二次蒸馏水中搅拌均匀直至澄清，即得到0.6 M稀HCl溶液。
实施例5 HTCOS溶液的配制
首先称取6 mM的HTCOS，将HTCOS溶于实施例4中配制的0.6M稀HCl溶液中，搅拌均匀直至澄清，即得到浓度为6mM的HTCOS溶液。
实施例6 EuW10@HTCOS复合抗菌剂的制备
使用移液枪吸取200μL浓度为6mM的EuW10水溶液和10μL浓度为6mM的HTCOS溶液在MES-NaOH(10.0 mM，pH=6.5)缓冲液中混合均匀，使得终体积为1.0mL，室温孵育20min后，得到EuW10@HTCOS组装体，即EuW10@HTCOS复合抗菌剂。
实施例7 抗菌型敷料的制备
将以下组分按一定的质量百分比混合，然后初步进行混合均匀后，在40 °C条件下搅拌20 min，将其置于40 °C保存备用，得到高抗菌性能的稀土基功能性交互式敷料。
其中，每100 g中各组分的含量如下：
EuW10@HTCOS复合抗菌剂：0.8 mmol；重组胶原蛋白：0.1 mmol；甘油：54.2 mmol；丁二醇：11.1 mmol；三乙醇胺：33.6 mmol；苯氧乙醇：7.2 mmol；水：4.5 mol。
实施例8 培养基的制备
液体LB培养基：在1 L纯水中加入171.1 mmol的NaCl、10 g蛋白胨和5 g酵母提取物，搅拌均匀后分装至4个锥形瓶中，放入高压蒸汽灭菌锅中121 °C灭菌25 min后备用。
固体LB培养基：在1 L纯水中加入171.1 mmol的NaCl、10 g蛋白胨、5 g酵母提取物和44.6 mmol琼脂粉，放入高压蒸汽灭菌锅中121 °C灭菌25 min，然后趁热倒入一次性培养皿中，待冷却凝固后，封口膜密封后放入4 °C冰箱中备用。
实施例9 金黄色葡萄球菌(S.aureus)和大肠杆菌(E.coli)的复苏和传代
将购买来的S.aureus冻干粉与复苏液混合均匀后，转移至事先配制好LB培养液中，放在恒温摇床培育6h后，在超净工作台中吸取500μL培育好的第二代S.aureus菌液，再吸取500μL浓度为5.43M的甘油，在2 mL EP管中混合均匀，放在-80 °C冰箱中冷冻保存。第三代S.aureus菌种的繁育方法同第二代，E.coli菌种的繁育和传代方法同S.aureus菌种。
对比例1 氧化壳寡糖(OCOS)的制备合成
称取5g壳寡糖和0.1g的TEMPO溶于200mL乙酸-乙酸钠缓冲溶液（pH=4.7±0.05），均匀搅拌使其充分溶解后，置于40℃水浴锅中搅拌30 min，然后再向其中0.5 g漆酶，继续保持40℃条件搅拌12h。然后使用1M的NaOH溶液调节反应液pH至7.0，之后加入二倍体积量的乙醇使其析出沉淀，对反应液进行抽滤收集沉淀，然后使用烘箱40 ℃烘干浓缩获得氧化壳寡糖(OCOS)。
对比例2 柠檬酸酰化壳寡糖(CACOS)的制备合成
称取100mmol柠檬酸和10mmol次亚磷酸钠加入至50mL二次蒸馏水中，搅拌状态下加入3mmol壳寡糖，然后升温至110℃，并且持续搅拌3h，然后停止搅拌，并冷却至室温，将反应液抽滤并使用乙醇洗涤三遍，收集沉淀，并放至烘箱中60℃烘干获得最终产物柠檬酸酰化壳寡糖(CACOS)。
对比例3 EuW10@OCOS复合抗菌剂的制备
使用移液枪吸取200μL浓度为6mM的EuW10水溶液和10μL浓度为6mM的OCOS溶液在MES-NaOH (10.0 mM，pH=6.5)缓冲液中混合均匀，使得终体积为1.0mL，室温孵育20min后，得到EuW10@OCOS组装体，即EuW10@OCOS复合抗菌剂。
对比例4 EuW10@CACOS复合抗菌剂的制备
使用移液枪吸取200μL浓度为6mM的EuW10水溶液和10μL浓度为6mM的CACOS溶液在MES-NaOH (10.0 mM，pH=6.5) 缓冲液中混合均匀，使得终体积为1.0mL，室温孵育20min后，得到EuW10@CACOS组装体，即EuW10@CACOS复合抗菌剂。
对比例5 EuW10@COS复合抗菌剂的制备
使用移液枪吸取200μL浓度为6mM的EuW10水溶液和10μL浓度为6mM的COS溶液在MES-NaOH (10.0 mM，pH=6.5) 缓冲液中混合均匀，使得终体积为1.0mL，室温孵育20min后，得到EuW10@COS组装体，即EuW10@COS复合抗菌剂。
实验1 EuW10@HTCOS复合抗菌剂IR测试
分别单独对实施例制备的HTCOS、EuW10和EuW10@HTCOS复合抗菌剂三种材料做IR曲线，其结果如图1所示。
可以看出，HTCOS已经通过孵育引入了EuW10体系中，通过EuW10和EuW10@HTCOS复合抗菌剂IR曲线进行对比能够观察到，复合之后的材料未对EuW10产生破坏。
实验2 涂板法抗菌性能测试
先将冷冻的第三代S.aureus转移至配制好LB培养液中，放进恒温摇床培育5h后，在超净工作台中先将S.aureus菌液稀释104倍，然后分别称取10mg实施例6制备的EuW10@HTCOS抗菌剂、10mg对比例3制备的EuW10@OCOS抗菌剂、10mg对比例4制备的EuW10@CACOS抗菌剂、10mg对比例5制备的EuW10@COS抗菌剂溶于10mL无菌水中并摇晃使其均匀分散。然后吸取100μL稀释后的S.aureus菌液和100μL配制好的抗菌剂分散液混合，并使用无菌水定容至1mL，同时进行空白对照实验，直接吸取100μL稀释后的S.aureus菌液并使用无菌水定容至1mL即可，放在恒温摇床中孵育2 h。
完成孵育后，每个样品各吸取80μL进行涂板，在恒温培养箱中培育12h后固体培养基中菌落生长情况如图2所示。
结果显示，未加入任何抗菌剂的空白培养基中长满了S.aureus菌落，而加入了抗菌剂的培养基中菌落数量都有所减少，但只有在本发明制备的EuW10@HTCOS抗菌剂的作用下，对S.aureus的抗菌率为最佳。
实验3 抑菌圈测试
将实施例1制备的HTCOS、实施例2制备的EuW10、实施例6制备的EuW10@HTCOS复合抗菌剂、对比例3制备的EuW10@OCOS复合抗菌剂、对比例4制备的EuW10@CACOS复合抗菌剂和对比例5制备的EuW10@COS复合抗菌剂分别制成相应的敷料。
将冷冻的第三代S.aureus和E.coli分别转移至事先配制好的LB培养液中，放进恒温摇床培育5h后，在超净工作台先将S.aureus菌液稀释104倍；然后吸取80μL进行均匀涂板，称取100mg各敷料，均匀铺放在完成涂板的培养基中间位置，然后放入恒温培养箱中培育12h，第二天观察并测量抑菌圈半径，E.coli菌种的抑菌圈测试方法同S.aureus菌种。
抑菌结果如图3所示，图中能够直观看出，加入了含EuW10@HTCOS复合抗菌剂敷料的LB培养基对S.aureus有显著抑制作用，抑菌圈半径能够达到8 mm，而未加入EuW10@HTCOS复合抗菌剂敷料的空白组和加入了未进行改性复合的EuW10和HTCOS对照组均未能产生抑菌圈效果而且长满S.aureus菌落，能够证明改性后的EuW10@HTCOS复合型抗菌剂相比于单一成分的EuW10和壳寡糖季铵盐抗菌剂具有更好的抗菌性能，并且能更好的杀灭S.aureus菌。
而且，通过对比图3中E.coli培养基照片能够观察到单一成分的EuW10、HTCOS和EuW10@HTCOS复合抗菌剂均未能在E.coli菌落中产生明显的抑菌圈效果，一定程度能够证明本发明所制备的EuW10@HTCOS复合抗菌剂对S.aureus具有更好的选择性抗菌性能。
通过对比图4中S.aureus培养基和E.coli培养基能够观察到含有EuW10@COS、EuW10@OCOS、EuW10@CACOS三种复合抗菌剂的敷料的自身扩散性较差，所以导致抑菌圈效果较差，仅能够对自身所覆盖的局部区域产生抗菌效果，而且这三种抗菌剂不具有选择性抗菌的效果。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种稀土金属基功能性交互式敷料，其特征在于：所述敷料每100g中各组分的质量百分比如下：稀土金属基复合抗菌剂：3%-6%；重组胶原蛋白：0.1%-0.5%；甘油：0.5%-2%；丁二醇：0.5%-2%；三乙醇胺：3%-10%；苯氧乙醇：1%-2%；余量水；其中，稀土金属基复合抗菌剂由包括季铵型改性壳寡糖、含Eu的多金属氧簇制备得到。
2.根据权利要求1所述的稀土金属基功能性交互式敷料，其特征在于：所述季铵型改性壳寡糖为以缩水甘油三甲基氯化铵和壳寡糖为原料，在均相体系中制备的N-(2-羟基)丙基-3-三甲基铵壳寡糖；
所述含Eu的多金属氧簇为Nax[EuW10O36]•yH2O，其中x取自8、9、10，y取自30、31、32、33、34、35。
3.根据权利要求2所述的稀土金属基功能性交互式敷料，其特征在于：所述含Eu的多金属氧簇为EuW10，分子式为Na9[EuW10O36]•32H2O。
4.根据权利要求3所述的稀土金属基功能性交互式敷料，其特征在于：所述EuW10的制备方法包括如下步骤：
将Na2WO4•2H2O溶解在蒸馏水中后调节pH值至7.0-7.5，将包含Eu(NO3)3•6H2O的水溶液逐滴加入上述溶液中，在80-90℃搅拌，冷却至室温，得到结晶的Na9[EuW10O36]•32H2O。
5.根据权利要求4所述的稀土金属基功能性交互式敷料，其特征在于：所述Eu(NO3)3•6H2O与Na2WO4•2H2O的摩尔比为1:（11-12）。
6.根据权利要求3所述的稀土金属基功能性交互式敷料，其特征在于：季铵型改性壳寡糖和EuW10的摩尔比为1:（20-100）。
7.根据权利要求6所述的稀土金属基功能性交互式敷料，其特征在于：季铵型改性壳寡糖和EuW10的摩尔比为1：20。
8.根据权利要求1所述的稀土金属基功能性交互式敷料，其特征在于：稀土金属基复合抗菌剂由包括如下步骤的方法制得：
1）以缩水甘油三甲基氯化铵和壳寡糖为原料，在均相体系中制备N-(2-羟基)丙基-3-三甲基铵壳寡糖，即为季铵型改性壳寡糖；
2）将含Eu的多金属氧簇在pH值为6-7的MES-NaOH缓冲液混合搅拌，使其均匀分散；
3）将步骤1）得到的季铵型改性壳寡糖加入稀盐酸中混合均匀，然后在室温孵育10-20min；
4）将步骤2）和3）得到的两种分散液在pH值为6-7的MES-NaOH缓冲液混合搅拌，然后室温孵育10-20min后，得到稀土金属基复合抗菌剂。
9.一种如权利要求1-8任一项所述的交互式敷料的制备方法，其特征在于：该方法包括如下步骤：按比例将稀土金属基复合抗菌剂、重组胶原蛋白、甘油、丁二醇、三乙醇胺、苯氧乙醇和水混合均匀，然后在40℃条件下搅拌20min，将其置于40℃保存备用，得到高抗菌性能的交互式敷料。
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