CN1162150C - 注射用茶多酚组合物及其制备方法 - Google Patents

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CN1162150C CNB021378177A CN02137817A CN1162150C CN 1162150 C CN1162150 C CN 1162150C CN B021378177 A CNB021378177 A CN B021378177A CN 02137817 A CN02137817 A CN 02137817A CN 1162150 C CN1162150 C CN 1162150C
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Abstract

注射用茶多酚组合物，包含水溶性环糊精的衍生物与茶多酚或其组分或茶色素。环糊精衍生物为羟丙基环糊精或磺丁醚环糊精。本发明适用于含量为50-99%的各类茶多酚提取物；茶多酚中的各类成分；茶多酚的氧化产物茶色素等；茶多酚和茶色素的混合物。从微观上看，茶多酚的分子被水溶性环糊精衍生物的杯状分子包裹，形成分子微囊，对茶多酚分子起到保护作用。其制备方法，包括：将茶多酚提取物采用离子交换等方法精制成针用原料；将茶多酚针用原料与羟丙基环糊精或磺丁醚环糊精并添加辅料，通过饱和溶液法，研磨法，喷雾干燥或冷冻干燥制备注射用组合物；通过过滤；灌装熔封，灭菌，制备水针剂；或者经无菌过滤后，喷干或冻干，制备粉针剂。

Description

注射用茶多酚组合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种注射用茶多酚组合物或者称为茶多酚与水溶性环糊精衍生物的分子微囊，以及这种茶多酚组合物(或分子微囊)注射液的制备方法。
背景技术
茶多酚(Tea polyphenol TP)是从茶叶中提取的多酚类化合物。按其化学结构分为四类，包括儿茶素，黄酮及黄酮醇类，花白素及花青素，酚类和缩酚酸类。其中最重要的成分是黄烷醇类的多种儿茶素(Catechins)，约占TP总量的60％～80％。茶多酚的研究始于80年代，进入90年代形成高潮，至今方兴未艾。国内外对茶多酚的作用机理、临床药理、有效成分等方面进行了大量的工作，研究表明，茶多酚的抗氧化能力的VE的18倍，是VC的3-10倍。茶多酚的这种强还原能力在体内能清除自由基、阻断N-亚硝基化合物的生成、抑制脂氧合酶的活性和脂质的过氧化作用；抑制因体内组织周自由基代谢紊乱所致过氧化脂的损害；提高SOD等酶类的活性；还能够防止和抑制毒化细胞洗细胞见的传染作用和抗突变功能等，使其在防治心血管疾病、抗衰老、防癌抗癌、消炎抑菌等诸多方面体现出优越的治疗功效，是极有临床前途的治疗药物。但茶多酚临床口服存在着剂量偏大，易被胃肠道分解，生物利用度较低，体外实验结果和体内疗效差距较大等缺点。肌注给药具有改善和提高有效组分的生物利用度、避免肠胃环境对有效成分的降解，可显著提高药物的疗效。但由于茶多酚的强还原性，在酸碱、空气等环境中极不稳定、易氧化变色。常温下水溶性较小等。这一切导致采用常规工艺和处方的产品在制备或短期放置过程中澄明度和稳定性较差，注射剂型采用普通工艺和处方无可行性。该成分稳定性已经成为药物制剂，尤其是液体制剂开发上市的主要障碍，严重制约了茶多酚临床疗效的发挥和产业化开发。
发明内容
本发明的目的是提供一种茶多酚的水溶性组合物，该组合物应解决TP的不稳定易氧化变色的问题，同时解决增强其水溶性的课题。茶多酚的有效成分在这种组合物中应十分稳定，并易溶解，以便在此基础上，制备水针或粉针形式的茶多酚注射液。本发明还将提供这种组合物的制备方法。本发明适用于从绿茶中提取、含量为50～99％的各类茶多酚提取物；茶多酚中的各组分，“茶多酚组分”是指：儿茶素(+C)，表儿茶素(EC)，表没食子儿茶素(EGC)，没食子酰表儿茶素(ECG)，表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)等主要儿茶素类成分，茶多酚的氧化产物茶色素等；茶多酚和茶色素的混合物(以下统称或简称“茶多酚”)。
实现上述目的的技术方案是：注射用茶多酚组合物，其特征是：包含有茶多酚或其组分或茶色素与水溶性环糊精的衍生物，，摩尔比为1∶0.5～10。推荐摩尔比为1∶1～5。在这种组合物中，新型水溶性环糊精的衍生物的空腔状结构与茶多酚形成分子微囊，将茶多酚分子隔离，起到稳定、促进溶解作用，从而增加其溶液的澄明度。制成组合物以后，还可减轻药物对机体的刺激，并提高药物的生物利用度。这里所说的茶多酚，包括：从绿茶中提取、含量为50～99％的各类茶多酚提取物；茶多酚中的各组分，“茶多酚组分”是指：儿茶素(+C)，表儿茶素(EC)，表没食子儿茶素(EGC)，没食子酰表儿茶素(ECG)，表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)等主要儿茶素类成分，茶多酚的氧化产物茶色素等；茶多酚和茶色素的混合物。这里的水溶性环糊精的衍生物可以是羟丙基环糊精(HP-β-CD)或磺丁醚环糊精(SBE-β-CD)。从微观上看，也可以将这种组合物看成是一种茶多酚分子微囊，茶多酚的分子被水溶性环糊精衍生物的空腔状分子包裹，形成分子微囊，对茶多酚分子起到保护作用。这种组合物的成分中可以包括有茶多酚或其组分或茶色素的分子、新型水溶性环糊精的衍生物的分子、两者的分子形成的微囊，以及以上各成分的混合物。
制备该组合物的工艺包括以下步骤：
1、将茶多酚提取物溶解在适量乙醇或注射用水中，
2、采用离子交换、吸附、超滤、浓缩等方法精制成针用原料液；或经喷干或冻干精制成符合要求的针用原料，
3、将茶多酚针用原料或茶多酚针用原料液与羟丙基环糊精或磺丁醚环糊精并添加适当药用辅料，通过饱和溶液法，搅拌或超声或震荡或采用研磨法等处理，喷雾干燥或冷冻干燥制备注射用组合物，
4、按规定含量配制，通过过滤，备用，
5、灌装熔封后，灭菌，制成水针剂；或者，经无菌过滤后，灌装，冻干或喷干，制成粉针剂。
制备水针剂或粉针剂时，将上述液体加入的辅料可以是以下成分中的一种或几种：吐温-80，羧甲基纤维素钠，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，聚乙二醇(PEG)，聚乙烯醇(PVA)，氯化钠，羟丙甲基纤维素(HPMC)，甘露醇，乳糖。
上述方法的优化方案有：
第一步骤中茶多酚溶解入50～70％乙醇时，可以微加热并搅拌。
第二步骤中采用大孔吸附树脂柱分离、超滤膜(5K)过滤、减压浓缩至比重为1.02～1.04的针用原料液。
第三步骤中采用茶多酚：羟丙基环糊精或磺丁醚环糊精摩尔比为1∶1，或将茶多酚针用原料液与的重量比为1∶3.5；药用辅料推荐用聚乙烯吡咯烷酮，氯化钠，甘露醇；工艺推荐用饱和溶液法(两种溶液混合后的搅拌或震荡的时间，推荐0～70℃1～3个小时，0～70℃超声60～90分钟。)，研磨法(采用胶体磨或球磨机操作)，喷雾干燥或冷冻干燥推荐一次升华法：预冻-34～-38°，在升温干燥过程中-38°至-17℃升温真空干燥14～20小时，在10至15℃再真空干燥8～10小时。升温冷冻干燥，真空度＞0.1mmHg。
第四步骤中粗滤，精滤采用中号砂滤棒，4号或6号垂熔滤器，0.8um微孔滤膜。
第五步骤中灭菌为100℃流通蒸汽灭菌30分钟。
本发明的茶多酚的水溶性组合物，利用物理、化学方法促使儿茶素分子与环糊精衍生物形成超分子包合物，儿茶素的分子或其基团进入水溶性环糊精衍生物的环状空腔内，并通过各种化学键形成超分子体，使儿茶素稳定性明显增强，由于环糊精衍生物内疏水、外亲水的结果特点，使超分子体的水溶性显著提高，本方案同时解决了TP的不稳定易氧化变色的问题、增强其水溶性的问题、减轻药物对机体刺激的问题以及提高药物的生物利用度的问题。在本发明的组合物中，茶多酚的有效成分十分稳定，并易溶解，在此基础上制备的水针或粉针形式的茶多酚注射液使用十分方便。本发明提供的组合物制备方法，完成了该新产品的生产工艺的设计，简单实用，易于推广。
具体实施方式
实施例1
处方
茶多酚                  20g
HP2-β-CD              80g
氯化钠                  4.3g
注射用水                加至1000ml
取茶多酚原料(包括儿茶素，黄酮及黄酮醇类，花白素及花青素，酚类和缩酚酸类)，70％醇溶解，过滤，浓缩，加入10升纯水中，搅拌均匀，过滤，通过大孔吸附树脂柱，PH4.8醋酸液洗脱，微孔滤膜过滤，50℃减压浓缩至比重1.03，加入20％(w/v)HP-b-CD溶液与其它辅料，60℃搅拌1小时，10～20℃搅拌3小时后，按规定含量配液，G3号垂熔滤球粗滤，0.8um微孔滤膜精滤。灌装熔封。100℃流通蒸汽灭菌30分钟即得。
实施例2
处方
茶多酚                  20g
HP2-β-CD              80g
聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，   5.7g
氯化钠                  4.3g
注射用水                加至1000ml
取茶多酚原料，70％乙醇溶解，过滤，浓缩，加入10升纯水中，搅拌均匀，过滤，通过大孔吸附树脂柱，PH4.8醋酸液洗脱，微孔滤膜过滤，10K超滤膜过滤，50℃减压浓缩至比重1.03，加入20％(w/v)HP-b-CD溶液与聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，60℃搅拌1小时，10～20℃搅拌3小时后，按规定含量配液，G3号垂熔滤球粗滤，0.8um微孔滤膜精滤。灌装熔封。100℃流通蒸汽灭菌30分钟即得。
实施例3
处方
茶多酚                  20g
HP2-β-CD              80g
氯化钠                  4.3g
甘露醇                  3.9g
注射用水                加至1000ml
取茶多酚原料，70％乙醇溶解，过滤，浓缩，加入10升纯水中，搅拌均匀，过滤，通过大孔吸附树脂柱，PH4.8醋酸液洗脱，微孔滤膜过滤，10K超滤膜过滤，50℃减压浓缩至比重1.03，加入20％(w/v)HP-b-CD溶液与其它辅料，60℃搅拌1小时，10-20℃搅拌3小时后，按规定含量配液，G3号垂熔滤球粗滤，0.8um微孔滤膜精滤。灌装，灌装。冷冻干燥28小时，压塞，封口即得。
实施例4
处方
茶多酚                  14g
SBE7-β-CD             100g
甘露醇                  3.6g
注射用水                加至1000ml
取茶多酚原料，30％乙醇溶解，过滤，浓缩，加入8升纯水中，搅拌均匀，过滤，通过阳离子交换树脂柱，0.8um微孔滤膜过滤，10K超滤膜过滤，50℃减压浓缩至比重1.03，加入20％(w/v)SBE-b-CD溶液，60-80℃超声处0.5小时，10-20℃超声处理2小时后，加入甘露醇，按规定含量配液，G6号垂熔滤球粗滤，0.8um微孔滤膜精滤。灌装。冷冻干燥，压塞，封口即得。
实施例5
处方
茶多酚                  20g
HP2-B-CD               120g
羟丙甲基纤维素HPMCk15   6g
氯化钠                  4.3g
注射用水                加至1000ml
取茶多酚原料，70％乙醇溶解，过滤，浓缩，加入10升纯水中，搅拌均匀，过滤，通过大孔吸附树脂柱，PH4.8醋酸液洗脱，0.8um微孔滤膜过滤，5K超滤膜过滤，喷雾干燥。
取HP2-β-CD，加入5倍量水，置胶体磨中，并加入茶多酚和其它辅料，充分碾磨混合，机器内部残留部分用水少量多次清洗，洗液并入糊状物，减压抽滤，得白色粉体。用注射用水按规定配液后，G6号垂熔玻璃滤球无菌过滤，0.8um微孔滤膜精滤。灌装。冷冻干燥28小时，压塞，封口即得。
实施例6
处方
茶多酚                  20g
SBE7-β-CD             150g
PVPK30                  5g
氯化钠                  4.3g
吐温-80                 1.5
注射用水                加至1000ml
取茶多酚原料，70％乙醇溶解，过滤，浓缩，加入15升纯水中，搅拌均匀，过滤，通过大孔吸附树脂柱，PH5.4醋酸缓冲液洗脱，0.8um微孔滤膜过滤，10K超滤膜过滤，50℃减压浓缩至比重1.02(50℃)。加入30％(w/v)SBE-b-CD溶液和PVPK30，60℃震摇25min，停止加热，继续震摇至室温，10-20℃震摇4小时后，加入其它辅料，用注射用水按规定配液后，G3号垂熔玻璃滤球粗滤，0.8um微孔滤膜精滤。灌装熔封。热压灭菌90-115℃，6.86×104P，30分钟，即得。
实施例7
处方
茶多酚                  20g
HP2-β-CD              120g
羟丙甲基纤维素HPMCk4m   6.4g
乳糖                    9.2g
氯化钠                  3.5g
注射用水                加至1000ml
取茶多酚原料，70％乙醇溶解，过滤，浓缩，通过硅胶层析柱，PH4.8醋酸液-30％乙醇洗脱，洗脱液0.8um微孔滤膜过滤，，50℃减压浓缩至比重1.02(50℃)。加入30％(w/v)HP-b-CD溶液与其它辅料，60℃搅拌1小时后，热处理15min(115℃，6.86×104P)，停止加热，继续搅拌至室温，10-20℃搅拌4小时后，用注射用水按规定配液后，G6号垂熔玻璃滤球粗滤，0.8um微孔滤膜精滤。5K超滤膜过滤，灌装。冷冻干燥28小时，压塞，封口即得。
实施例8
处方
茶多酚茶色素混合物      20g
HP2-β-CD              120g
羟丙甲基纤维素HPMCk4m   6.4g
氯化钠                  3.5g
注射用水                加至1000ml
取原料，70％乙醇溶解，过滤，浓缩，通过离子交换柱，洗脱液0.8um微孔滤膜过滤，50℃减压浓缩至比重1.02(50℃)。加入30％(w/v)HP-b-CD溶液与其它辅料，60℃搅拌1小时后，热处理15min(115℃，6.86×104P)，停止加热，继续搅拌至室温，10-20℃搅拌4小时后，用注射用水按规定配液后，G6号垂熔玻璃滤球粗滤，0.8um微孔滤膜精滤。5K超滤膜过滤，喷雾干燥，分装，压塞，封口即得。
实施例9
处方
茶色素混合物            33g
HP2-β-CD              80g
SBE7-β-CD             100g
羟丙甲基纤维素HPMCk4m   6.4g
氯化钠                  3.5g
注射用水                加至1000ml
取原料，70％乙醇溶解，过滤，浓缩，通过离子交换柱，洗脱液0.8um微孔滤膜过滤，50℃减压浓缩至比重1.02(50℃)。加入30％(w/v)HP-b-CD溶液与其它辅料，60℃搅拌1小时后，热处理15min(115℃，6.86×104P)，停止加热，继续搅拌至室温，10-20℃搅拌4小时后，用注射用水按规定配液后，G6号垂熔玻璃滤球粗滤，0.8um微孔滤膜精滤。5K超滤膜过滤，喷雾干燥，分装，压塞，封口即得。
实施例10
处方
茶多酚                  20g
HP2-β-CD              80g
氯化钠                  4.3g
注射用水                加至1000ml
取茶多酚原料(包括儿茶素，黄酮及黄酮醇类，花白素及花青素，酚类和缩酚酸类)，70％乙醇溶解，过滤，浓缩，加入10升纯水中，搅拌均匀，过滤，通过大孔吸附树脂柱，PH4.8醋酸液洗脱，微孔滤膜过滤，50℃减压浓缩至比重1.03，加入20％(w/v)HP-b-CD溶液与其它辅料，60℃搅拌1小时，10-20℃搅拌3小时后，按规定含量配液，G3号垂熔滤球粗滤，0.8um微孔滤膜精滤。灌装熔封。100℃流通蒸汽灭菌30分钟即得。
实施例11
处方
茶多酚                  20g
SBE-β-CD               100g
氯化钠                  4.3g
注射用水                加至1000ml
取茶多酚原料(包括儿茶素，黄酮及黄酮醇类，花白素及花青素，酚类和缩酚酸类)，70％醇溶解，过滤，浓缩，加入10升纯水中，搅拌均匀，过滤，通过大孔吸附树脂柱，PH4.8醋酸液洗脱，微孔滤膜过滤，50℃减压浓缩至比重1.03，加入20％(w/v)HP-b-CD溶液与其它辅料，60℃搅拌1小时，10-20℃搅拌3小时后，按规定含量配液，G3号垂熔滤球粗滤，0.8um微孔滤膜精滤。灌装熔封。100℃流通蒸汽灭菌30分钟即得。
实施例12
处方
茶多酚                  20g
HP2-β-CD              80g
氯化钠                  4.3g
注射用水                加至1000ml
取茶多酚原料(包括儿茶素，黄酮及黄酮醇类，花白素及花青素，酚类和缩酚酸类)，70％乙醇溶解，过滤，浓缩，加入10升纯水中，搅拌均匀，过滤，通过大孔吸附树脂柱，PH4.8醋酸液洗脱，微孔滤膜过滤，50℃减压浓缩至比重1.03，加入20％(w/v)HP-b-CD溶液与其它辅料，60℃搅拌1小时，10-20℃搅拌3小时后，按规定含量配液，G3号垂熔滤球粗滤，0.8um微孔滤膜精滤。灌装熔封。100℃流通蒸汽灭菌30分钟即得。
实施例13
处方
茶多酚                  20g
SBE-β-CD               100g
聚乙二醇(PEG)           3.9g
氯化钠                  4.3g
注射用水                加至1000ml
取茶多酚原料(包括儿茶素，黄酮及黄酮醇类，花白素及花青素，酚类和缩酚酸类)，70％乙醇溶解，过滤，浓缩，加入10升纯水中，搅拌均匀，过滤，通过大孔吸附树脂柱，PH4.8醋酸液洗脱，微孔滤膜过滤，50℃减压浓缩至比重1.03，加入20％(w/v)HP-b-CD溶液与其它辅料，60℃搅拌1小时，10-20℃搅拌3小时后，按规定含量配液，G3号垂熔滤球粗滤，0.8um微孔滤膜精滤。灌装熔封。100℃流通蒸汽灭菌30分钟即得。
实施例14
处方
茶多酚、茶色素混合物    14g
SBE7-β-CD             100g
甘露醇                  3.6g
注射用水                加至1000ml
取茶多酚原料，30％乙醇溶解，过滤，浓缩，加入8升纯水中，搅拌均匀，过滤，通过阳离子交换树脂柱，0.8um微孔滤膜过滤，10K超滤膜过滤，50℃减压浓缩至比重1.03，加入20％(w/v)SBE-b-CD溶液，60-80℃超声处0.5小时，10-20℃超声处理2小时后，加入甘露醇，按规定含量配液，G6号垂熔滤球粗滤，0.8um微孔滤膜精滤。灌装。冷冻干燥，压塞，封口即得。
实施例15
处方
表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)  0.2g
HP2-β-CD                      80g
氯化钠                          4.3g
甘露醇                          3.9g
注射用水                        加至1000ml
取原料，乙醇溶解，加入纯水中，搅拌均匀，过滤，加入20％(w/v)HP-b-CD溶液与其它辅料，60℃搅拌1小时，10-20℃搅拌3小时后，按规定含量配液，G3号垂熔滤球粗滤，0.8um微孔滤膜精滤。10K超滤膜过滤，灌装。冷冻干燥28小时，压塞，封口即得。
实施例16
处方
表儿茶素(EC)，表没食子儿茶素(EGC)，
没食子酰表儿茶素(ECG)，
表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)
等5种主要的儿茶素混合物         0.2g
HP2-β-CD                      80g
氯化钠                          4.3g
甘露醇                          3.9g
注射用水                        加至1000ml
取原料，70％乙醇溶解，加入纯水中，搅拌均匀，加入20％(w/v)HP-b-CD溶液与其它辅料，60℃搅拌1小时，10-20℃搅拌3小时后，按规定含量配液，G3号垂熔滤球粗滤，0.8um微孔滤膜精滤。10K超滤膜过滤，灌装。冷冻干燥28小时，压塞，封口即得。
实施例17
处方
茶多酚                  14g
SBE7-β-CD             60g
HP2-β-CD              50g
甘露醇                  3.6g
注射用水                加至1000ml
取茶多酚原料，30％乙醇溶解，过滤，浓缩，加入8升纯水中，搅拌均匀，过滤，通过阳离子交换树脂柱，0.8um微孔滤膜过滤，10K超滤膜过滤，50℃减压浓缩至比重1.03，加入20％(w/v)SBE-b-CD溶液，60-80℃超声处理0.5小时，10-20℃超声处理2小时后，加入甘露醇，按规定含量配液，G6号垂熔滤球粗滤，0.8um微孔滤膜精滤。灌装。冷冻干燥，压塞，封口即得。

Claims (10)

1、一种注射用茶多酚组合物，其特征是：包含有茶多酚或其组分或茶色素与水溶性环糊精的衍生物，摩尔比为1∶0.5～10。
2、按照权利要求1所述的注射用茶多酚组合物，其特征是：所说的水溶性环糊精的衍生物为羟丙基环糊精或磺丁醚环糊精。
3、按照权利要求1或2所述的注射用茶多酚组合物，其特征是：所述的包含有茶多酚或其组分或茶色素与水溶性环糊精的衍生物的摩尔比为1∶1～5。
4、按照权利要求3所述的注射用茶多酚组合物，其特征是：所述的包含有茶多酚或其组分或茶色素与水溶性环糊精的衍生物的摩尔比为1∶1。
5、一种权利要求1～3之一所述注射用茶多酚组合物的制备方法，包括以下步骤：
将茶多酚提取物溶解在适量乙醇或注射用水中，
采用离子交换、吸附、超滤、浓缩等方法精制成针用原料液；或经喷
干或冻干精制成符合要求的针用原料，
将茶多酚针用原料或茶多酚针用原料液与羟丙基环糊精或磺丁醚环糊
精并添加适当药用辅料，通过饱和溶液法，搅拌或超声或震荡或采用研磨
法等处理，喷雾干燥或冷冻干燥制备注射用组合物，
按规定含量配制，通过过滤，备用，
灌装熔封后，灭菌，制成水针剂；或者，经无菌过滤后，灌装，冻干或喷干，制成粉针剂。
6、按照权利要求5所述的注射用茶多酚组合物的制备方法，其特征是：将茶多酚提取物溶解在乙醇中时，采用50～70％乙醇，微加热并搅拌。
7、按照权利要求5或6所述的注射用茶多酚组合物的制备方法，其特征是：精制成针用原料液的步骤中采用大孔吸附树脂柱分离、超滤膜过滤、减压浓缩至比重为1.02～1.04的针用原料液。
8、按照权利要求5或6所述的注射用茶多酚组合物的制备方法，其特征是：干燥制备注射用组合物的步骤中采用茶多酚∶羟丙基环糊精或磺丁醚环糊精摩尔比为1∶1，或将茶多酚针用原料液与的重量比为1∶3.5；药用辅料为聚乙烯吡咯烷酮，氯化钠，甘露醇；工艺采用饱和溶液法，两种溶液混合后的搅拌或震荡，在0～70℃，或0～70℃超声60-90分钟，或研磨法操作，喷雾干燥或冷冻干燥采用一次升华法：预冻-34～-38°，在升温干燥过程中-38°至-17℃升温真空干燥，在10至15℃再真空干燥，冷冻干燥。
9、按照权利要求7所述的注射用茶多酚组合物的制备方法，其特征是：干燥制备注射用组合物步骤中采用茶多酚：羟丙基环糊精或磺丁醚环糊精摩尔比为1∶1，或将茶多酚针用原料液与的重量比为1∶3.5；药用辅料为聚乙烯吡咯烷酮，氯化钠，甘露醇；工艺采用饱和溶液法，两种溶液混合后的搅拌或震荡，在0～70℃，或0～70℃超声60-90分钟，或研磨法操作，喷雾干燥或冷冻干燥采用一次升华法：预冻-34～-38°，在升温干燥过程中-38°至-17℃升温真空干燥，在10至15℃再真空干燥，冷冻干燥。
10、按照权利要求9所述的注射用茶多酚组合物的制备方法，其特征是：在搅拌等处理前，加入高分子辅料：羧甲基纤维素钠，聚乙烯吡咯烷酮PVP，聚乙二醇PEG，聚乙烯醇PVA，氯化钠，羟丙甲基纤维素HPMC，或同时采取加热、加压处理。
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