CN116199765A - 一种以修饰二肽合成胸腺法的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明是一种以修饰二肽合成胸腺法的方法。采用修饰二肽进行胸腺法新的固相合成，其中肽续的第6‑7位氨基酸以Fmoc‑Asp‑Thr（Psi（Me，Me）Pro）‑OH的形式接入；第15‑16位氨基酸以Fmoc‑Asp‑(Dmb)Leu‑OH的形式接入，第22‑23位氨基酸以Fmoc‑Val‑（Dmb）Val‑OH的形式接入，固相合成全保护胸腺法新肽，经裂解沉淀，得到胸腺法新粗肽。本发明方法通过约每六个氨基酸残基插入一个修饰二肽打断β折叠，防止困难肽续；同时，通过两个主链保护防止了环亚酰胺的形成，提高了粗肽纯度和收率，极大降低了物料成本和纯化成本，利于进行工业化放大生产。

Description

一种以修饰二肽合成胸腺法的方法
技术领域
本发明涉及一种多肽药物合成领域，特别涉及一种以修饰二肽合成胸腺法新肽的方法。
背景技术
中文名：胸腺法新
英文名：Thymalfasin。
肽序列为：
Ac-Ser-Asp-Ala-Ala-Val-Asp-Thr-Ser-Ser-Glu-Ile-Thr-Thr-Lys-Asp-Leu-Lys-Glu-Lys-Lys-Glu-Val-Val-Glu-Glu-Ala-Glu-Asn-OH
胸腺法新属于胸腺肽类药物，主要用于调节机体免疫功能。20世纪90年代，由SciClone US研发生产。1996年，获批在中国上市，商品名：日仙达。
胸腺法新可用于治疗慢性乙型肝炎并增强患者对病毒性疫苗的免疫应答，效果明显且副作用非常小，非常适合老年患者或者儿童使用，该品通过对辅助T细胞，细胞毒淋巴细胞及HK细胞等免疫细胞的增殖作用，间接性的杀死受病毒感染的肝细胞或者肿瘤细胞。
当前胸腺法新的合成方法主要有基因工程合成（如CN1431311等）和化学合成法（CN113321723A，CN112679600，CN106543279A等），其中基因工程合成法因工艺复杂，纯化困难，未能收到广泛使用。专利CN 102199205公开了一种使用PEG树脂逐个氨基酸偶联的方法，但是该方法合成周期长，且PEG的使用对困难序列的缓解效果有限，困难点偶联效率低，缺失肽严重；专利文献CN 104987382 公开了一种使用多个二肽片段取代序列中相邻的相同氨基酸，此方法在一定程度上降低了部分氨基酸的缺失，但是并没有从根本上解决胸腺法新肽困难序列问题；专利文献CN 108314725 和专利文献CN 108314725 分别公开了两种胸腺法新的片段合成方法，前者使用三个片段，后者使用四个片段，这种片段合成法可以解决部门困难点和片段脱落问题，但是合成难度增加，原料用量增加，且仍不能避免偶联效率低，缺失严重的问题。
发明内容
为解决现有合成过程中所存在的偶联效率低，缺失严重，成本昂贵，操作步骤繁琐，废液过量，不利于工业化生产的问题，本发明提供一种优化的胸腺法新的合成方法，此方法有效干扰了β折叠的形成，极大提升了原困难序列的偶联效率。
本发明的目的是通过以下的技术方案来实现的。本发明是一种以修饰二肽合成胸腺法的方法，其特点是，其步骤如下：
(1)合成主链保护二肽Fmoc-Asp-(Dmb)Leu-OH，Fmoc-Val-(Dmb)Val-OH，
Fmoc-Asp-Thr（Psi（Me，Me）Pro）-OH；
（2）采用修饰二肽进行胸腺法新的固相合成，其中肽续的第6-7位氨基酸-Asp-Thr-，以Fmoc-Asp-Thr（Psi（Me，Me）Pro）-OH的形式接入；第15-16位氨基酸-Asp-Leu-以Fmoc-Asp-(Dmb)Leu-OH的形式接入，第22-23位氨基酸-Val-Val-以Fmoc-Val-（Dmb）Val-OH的形式接入，按顺序依次固相合成胸腺法新序列的其他位点氨基酸（以Merrifield经典SPPS从碳端到氮端依次按照顺序偶联剩余氨基酸），合成全保护胸腺法新，经裂解沉淀，得到胸腺法新。
本发明所述的一种以修饰二肽合成胸腺法的方法，其进一步优选的技术方案是，合成各个氨基酸所用的缩合剂为DIC/HOBt，HBTU/HOBt/DIEA，PyBop/HOBt/DIEA其中的一种或多种。
本发明所述的一种以修饰二肽合成胸腺法的方法，其进一步优选的技术方案是，所用的反应溶剂为DCM、DMF、NMP、DMSO中的一种或多种组合。
本发明所述的一种以修饰二肽合成胸腺法的方法，其进一步优选的技术方案是，所使用的Fmoc脱除试剂为v/v20%哌啶/DMF溶液。
本发明所述的一种以修饰二肽合成胸腺法的方法，其进一步优选的技术方案是，采用的裂解试剂为：TFA:EDT:H2O=90:7:3。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明胸腺法新的制备方法采用了特殊的保护氨基酸：Fmoc-Asp-Thr(Psi(Me,Me)Pro)-OH，Fmoc-Asp(OtBu)-(Dmb)Leu-OH和Fmoc-Val-(Dmb)Val-OH合成胸腺法新。肽续的第6-7位氨基酸（-Asp-Thr-），以Fmoc-Asp-Thr（Psi（Me，Me）Pro）-OH的形式接入；第15-16位氨基酸（-Asp-Leu-）以Fmoc-Asp-(Dmb)Leu-OH的形式接入，第22-23位氨基酸（-Val-Val-）以Fmoc-Val-（Dmb）Val-OH的形式接入。本发明通过约每六个氨基酸残基插入一个修饰二肽打断β折叠，该方法有效地干扰了β折叠的形成，极大提升了原困难序列的偶联效率，防止困难肽续，明显减少缺失肽的形成，通过两个主链保护防止了环亚酰胺的形成，提高了粗肽纯度，极大降低了物料成本和纯化成本，利于进行工业化放大生产。
附图说明
图1是本发明实施例1得到的粗肽的色谱图；
图2是图1的续表；
图3是本发明实施例2得到的粗肽的色谱图；
图4是本发明实施例3得到的粗肽的色谱图。
具体实施方式
以下结合附图和具体实施例对本发明作具体的介绍。
实施例1：
胸腺法新肽树脂的制备（依次合成）
称取Rink Amide-MBHA树脂27.02g(Sub=0.37mmol/g)加入到固相反应器中，加入250mL DCM溶胀树脂0.5h。抽干溶剂，加入250mL v/v 20%哌啶/DMF溶液脱保护，反应15+15min。抽干，加入DMF 250mL洗涤6次。茚检结果呈阳性。称取Fmoc-Asp-OtBu 12.34g，HOBt4.82g，DIC 5.5mL，250mLDMF溶液，冰浴活化10分钟，活化温度不超过10摄氏度。将活化后的溶液加入到反应器中，反应3h（前8个氨基酸为1小时），茚检检测结果呈阴性后(第9-19个氨基酸为微蓝色及当成阴性)，抽干。加入DMF洗涤3次，每次200mL。
重复以上步骤，按照氨基酸序列Fmoc-Asp-OtBu、Fmoc-Glu(OtBu)-OH 、Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH 、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Val-OH、Fmoc-Val-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、 Fmoc-Lys(Boc)-OH 、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Asp(OtBu)-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH 、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Asp(OtBu)-OH 、Fmoc-Val-OH、Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Asp(OtBu)-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH进行偶联反应。偶联结束后，加入DMF250mL洗涤3次，随后加入200mL v/v 20%哌啶/DMF溶液脱保护，反应15+15min。经N端乙酰化后，DMF 250mL洗涤3次，抽干，DCM与甲醇交替洗涤3次，每次400mL，茚检结果呈阳性。真空干燥，得到胸腺法新肽树脂。
裂解
配制300mL裂解试剂为TFA:EDT:H2O=90:7:3，冰浴条件下加入全保护肽，室温继续反应2h，反应结束后，加入无水1800ml异丙醚沉淀。离心沉淀4次，每次加入异丙醚500mL洗涤。干燥后所得产品即为胸腺法新粗肽，粗肽得到36.28g，粗肽经对照品定量为13.56g，总收率14.8%，纯度41.97%。粗肽的色谱图参照图1和图2。
实施例2：
胸腺法新肽树脂的制备（使用Fmoc-Ser(tBu)-Ser(Psi(Me,Me)Pro)-OH代替第20,21位氨基酸（-Ser-Ser-），第9-19个氨基酸进行封端）
称取Rink Amide-MBHA树脂27.02g(Sub=0.37mmol/g)加入到固相反应器中，加入250mL DCM溶胀树脂0.5h。抽干溶剂，加入250mL v/v 20%哌啶/DMF溶液脱保护，反应15+15min。抽干，加入DMF 250mL洗涤6次。茚检结果呈阳性。称取Fmoc-Asp-OtBu 12.34g，HOBt4.82g，DIC 5.5mL，250mLDMF溶液，冰浴活化10分钟，活化温度不超过10摄氏度。将活化后的溶液加入到反应器中，反应3h（前8个氨基酸为1小时），茚检检测结果呈阴性后(第9-19个氨基酸为微蓝色，封端)，抽干。加入DMF洗涤3次，每次200mL。
重复以上步骤，按照氨基酸序列Fmoc-Asp-OtBu、Fmoc-Glu(OtBu)-OH 、Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH 、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Val-OH、Fmoc-Val-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、 Fmoc-Lys(Boc)-OH 、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Asp(OtBu)-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH 、Fmoc-Ser(tBu)-Ser(Psi(Me,Me)Pro)-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Asp(OtBu)-OH 、Fmoc-Val-OH、Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Asp(OtBu)-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH进行偶联反应。偶联结束后，加入DMF 250mL洗涤3次，随后加入200mL v/v 20%哌啶/DMF溶液脱保护，反应15+15min。经N端乙酰化后，DMF250mL洗涤3次，抽干，DCM与甲醇交替洗涤3次，每次400mL，茚检结果呈阳性。真空干燥，得到胸腺法新肽树脂。
裂解
配制300mL裂解试剂为TFA:EDT:H2O=90:7:3，冰浴条件下加入全保护肽，室温继续反应2h，反应结束后，加入无水1800ml异丙醚沉淀。离心沉淀4次，每次加入异丙醚500mL洗涤。干燥后所得产品即为胸腺法新粗肽，粗肽得到40.58g，粗肽经对照品定量为22.57g，总收率24.5%，纯度61.82%。粗肽的色谱图参照图3。
实施例3：
胸腺法新肽树脂的制备（使用Fmoc-Asp(OtBu)-Thr(Psi(Me’Me)Pro)
-OH , Fmoc-Asp(OtBu)-(Hmb)Leu-OH , Fmoc-Val-(Hmb)Val-OH）
称取Rink Amide-MBHA树脂27.02g(Sub=0.37mmol/g)加入到固相反应器中，加入250mL DCM溶胀树脂0.5h。抽干溶剂，加入250mL v/v 20%哌啶/DMF溶液脱保护，反应15+15min。抽干，加入DMF 250mL洗涤6次。茚检结果呈阳性。称取Fmoc-Asp-OtBu 12.34g，HOBt4.82g，DIC 5.5mL，250mL DMF溶液，冰浴活化10分钟，活化温度不超过10摄氏度。将活化后的溶液加入到反应器中，反应1-2h，茚检检测结果呈阴性后,抽干。加入DMF洗涤3次，每次200mL。
重复以上步骤，按照氨基酸序列Fmoc-Asp-OtBu、Fmoc-Glu(OtBu)-OH 、Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH 、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Val-(Dmb)Val-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、 Fmoc-Lys(Boc)-OH 、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Asp(OtBu)-(Dmb)Leu-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH 、Fmoc-Ser(tBu)-OH , Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Asp(OtBu)-Thr(Psi(Me,Me)Pro)-OH 、Fmoc-Val-OH、Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Asp(OtBu)-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH进行偶联反应。偶联结束后，加入DMF 250mL洗涤3次，随后加入200mL v/v 20%哌啶/DMF溶液脱保护，反应15+15min。经N端乙酰化后，DMF 250mL洗涤3次，抽干，DCM与甲醇交替洗涤3次，每次400mL，茚检结果呈阳性。真空干燥，得到胸腺法新肽树脂。
裂解
配制300mL裂解试剂为TFA:EDT:H2O=90:7:3，冰浴条件下加入全保护肽，室温继续反应2h，反应结束后，加入无水1800ml异丙醚沉淀。离心沉淀4次，每次加入异丙醚500mL洗涤。干燥后所得产品即为胸腺法新粗肽，粗肽得到47.01g，粗肽经对照品定量为33.84g，收率48.11%，纯度82.36%。粗肽的色谱图参照图4。

Claims (5)

1.一种以修饰二肽合成胸腺法的方法，其特征在于，其步骤如下：
(1)合成主链保护二肽Fmoc-Asp-(Dmb)Leu-OH，Fmoc-Val-(Dmb)Val-OH，
Fmoc-Asp-Thr（Psi（Me，Me）Pro）-OH；
采用修饰二肽进行胸腺法新的固相合成，其中肽续的第6-7位氨基酸-Asp-Thr-，以Fmoc-Asp-Thr（Psi（Me，Me）Pro）-OH的形式接入；第15-16位氨基酸-Asp-Leu-以Fmoc-Asp-(Dmb)Leu-OH的形式接入，第22-23位氨基酸-Val-Val-以Fmoc-Val-（Dmb）Val-OH的形式接入，按顺序依次固相合成胸腺法新序列的其他位点氨基酸，合成全保护胸腺法新，经裂解沉淀，得到胸腺法新。
2.根据权利要求1所述的一种以修饰二肽合成胸腺法的方法，其特征在于，合成各个氨基酸所用的缩合剂为DIC/HOBt，HBTU/HOBt/DIEA，PyBop/HOBt/DIEA其中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的一种以修饰二肽合成胸腺法的方法，其特征在于，所用的反应溶剂为DCM、DMF、NMP、DMSO中的一种或多种组合。
4.根据权利要求1所述的一种以修饰二肽合成胸腺法的方法，其特征在于，所使用的Fmoc脱除试剂为v/v20%哌啶/DMF溶液。
5.根据权利要求1所述的一种以修饰二肽合成胸腺法的方法，其特征在于，采用的裂解试剂为：TFA:EDT:H2O=90:7:3。
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