CN116077456A - 一种结合雌激素片及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种结合雌激素片剂，该片剂由缓释片芯和包衣层组成，所述缓释片芯包含结合雌激素和至少两种缓释骨架材料，所述缓释骨架材料为不同型号的羟丙基甲基纤维素组合物。本发明的结合雌激素片剂与原研制剂Premarin不仅在体外释放行为一致，而且能够达到体内生物等效，本发明的片剂还有效避免了原研制剂糖衣层容易破裂的问题，具有良好的存储稳定性。

Description

一种结合雌激素片及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种结合雌激素片。
背景技术
结合雌激素(Conjugated Estrogens，CE)，又名共轭雌激素，是一种从妊娠期牝马尿中提取的天然混合雌激素。这些激素是一类结构比较相似的甾体类化合物，其主要成分为雌酮硫酸钠(Sodium Estrone Sulfate，SESS)、马烯雌酮硫酸钠(Sodium EquilinSulfate，SEQS)等十种以上硫酸酯钠盐结合存在的雌激素，以及结合孕激素与结合态雄激素等。美国药典和中国药品标准均要求控制10种组份的含量在一定的比例。其中雌酮硫酸钠和马烯雌酮硫酸钠是含量最高的活性成分。
美国惠氏公司早在1942年就上市了结合雌激素片剂，英文商品名为Premarin，中文商品名为倍美力。1986年，倍美力因在预防绝经后骨质疏松症方面的明确疗效，由FDA批准用于绝经后骨质疏松症的预防。目前已有结合雌激素片剂、阴道软膏剂和注射粉针剂三种剂型，主要用于激素替代疗法(Hormone Replacement Therapy，HRT)，为绝经后期妇女补充雌激素。口服结合雌激素是绝经后激素治疗中最常用的雌激素制剂，可单独使用或与孕激素联用，用于治疗更年期早期症状，例如潮热，阴道炎，失眠和情绪障碍。
虽然目前市售结合雌激素片剂(Premarin)能够取得良好的治疗效果，但是该片剂存在药物释放不稳定、贮藏期间片剂包衣容易破裂等问题。此外，市售结合雌激素片剂采用糖包衣，工艺较为复杂耗时，批间差异较大，产品质量控制较难。
目前暂未检索到与原研制剂Premarin体外释放行为一致且体内生物等效，适合工业化大生产的结合雌激素缓释制剂。
发明内容
为解决上述技术问题，本发明包括以下几个方面：
本发明的第一方面提供一种结合雌激素片剂，所述片剂由缓释片芯和包衣层组成，所述缓释片芯包含结合雌激素和至少两种缓释骨架材料，所述结合雌激素片剂与原研制剂Premarin生物等效。
优选的，所述缓释骨架材料为不同型号的羟丙基甲基纤维素组合物。更优选的，所述缓释骨架材料为羟丙基甲基纤维素K100LV和羟丙基甲基纤维素K15M的组合物。
优选的，所述羟丙基甲基纤维素K100LV和羟丙基甲基纤维素K15M的重量比为3:1-1:1。更优选的，所述羟丙基甲基纤维素K100LV和羟丙基甲基纤维素K15M的重量比为2:1。
优选的，所述缓释骨架材料占缓释片芯的重量百分比为20-40％。更优选的，所述缓释骨架材料占缓释片芯的重量百分比为25-35％。进一步优选的，所述缓释骨架材料占缓释片芯的重量百分比为30％。
优选的，所述结合雌激素占缓释片芯的重量百分比为0.1-1％。更优选的，所述结合雌激素占缓释片芯的重量百分比为0.1-0.5％。进一步优选的，所述结合雌激素占缓释片芯的重量百分比为0.1-0.3％。
优选的，所述缓释片芯还包含填充剂、粘合剂和润滑剂。
优选的，所述填充剂选自微晶纤维素、淀粉、乳糖中的一种或多种。更优选的，所述填充剂为微晶纤维素和乳糖中的一种或多种。进一步优选的，所述填充剂为微晶纤维素和乳糖的组合物。
优选的，所述乳糖和微晶纤维素的重量比为3:1-1:1。更优选的，所述乳糖和微晶纤维素的重量比为2.5:1-1.5:1。更优选的，所述乳糖和微晶纤维素的重量比为2.2:1-1.8:1。
优选的，所述填充剂占缓释片芯的重量百分比为50-80％。更优选的，所述填充剂占缓释片芯的重量百分比为60-70％。进一步优选的，所述填充剂占缓释片芯的重量百分比为63-67％。
优选的，所述粘合剂选自聚维酮、羟丙基纤维素、淀粉中的一种或多种。更优选的，所述粘合剂为聚维酮。
优选的，所述粘合剂占缓释片芯的重量百分比为1-10％。更优选的，所述粘合剂占缓释片芯的重量百分比为3-8％。进一步优选的，所述粘合剂占缓释片芯的重量百分比为5％。
优选的，所述润滑剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石中的一种或多种。更优选的，所述润滑剂为硬脂酸镁。
优选的，所述润滑剂占缓释片芯的重量百分比为0.1-1.0％。更优选的，所述润滑剂占缓释片芯的重量百分比为0.3-0.8％。进一步优选的，所述润滑剂占缓释片芯的重量百分比为0.5％。
优选的，所述缓释片芯中包含以下重量百分比的组分：结合雌激素0.1-1％、缓释骨架材料20-40％、填充剂50-80％、粘合剂1-10％和润滑剂0.1-1％。
更优选的，所述缓释片芯中包含以下重量百分比的组分：结合雌激素0.1-0.5％、缓释骨架材料25-35％、填充剂60-70％、粘合剂3-8％和润滑剂0.3-0.8％。
进一步优选的，所述缓释片芯中包含以下重量百分比的组分：结合雌激素0.1-0.3％、缓释骨架材料30％、填充剂63-67％、粘合剂5％和润滑剂0.5％。
进一步优选的，所述缓释片芯中包含以下重量百分比的组分：结合雌激素0.1-0.3％、羟丙基甲基纤维素K100LV和羟丙基甲基纤维素K15M的组合物30％、微晶纤维素和乳糖的组合物63-67％、聚维酮5％和硬脂酸镁0.5％。
最优选，所述缓释片芯中包含以下重量百分比的组分：结合雌激素0.1-0.3％、羟丙基甲基纤维素K100LV 20％、羟丙基甲基纤维素K15M 10％、微晶纤维素20％、乳糖43-45％、聚维酮5％和硬脂酸镁0.5％。
优选的，所述包衣层为欧巴代。
优选的，所述包衣层占缓释片芯的重量百分比为2-10％。更优选的，所述包衣层占缓释片芯的重量百分比为4-8％。进一步优选的，所述包衣层占缓释片芯的重量百分比6％。
优选的，所述结合雌激素片剂与相同规格的原研制剂Premarin的相似因子f2值大于50。更优选的，优选的，所述结合雌激素片剂与相同规格的原研制剂Premarin的相似因子f2值大于等于55。进一步优选的，优选的，所述结合雌激素片剂与相同规格的原研制剂Premarin的相似因子f2值大于等于60。
优选的，所述结合雌激素片剂和原研制剂Premarin的规格为1.25mg、0.9mg、0.625mg、0.45mg或0.3mg。
本发明的第二方面提供上述结合雌激素片剂的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
(1)将结合雌激素和粘合剂溶于纯化水中制成含药粘合剂溶液；
(2)将填充剂和缓释骨架材料用步骤(1)得到的含药粘合剂溶液通过流化床工艺制成颗粒；
(3)将步骤(2)得到的颗粒通过粉碎机进行整粒，将整粒后的颗粒与润滑剂在混合器中混合得到终混物；
(4)将步骤(3)得到的终混物用高速旋转压片机进行压片，得到结合雌激素片芯；
(5)将包衣液用纯化水配成混悬液，在高效包衣锅中对步骤(4)得到的结合雌激素片芯进行包衣，即得结合雌激素片剂。
优选的，所述步骤(2)喷液过程中流化床的进风温度控制在38-48℃，喷液结束后，提高进风温度烘干颗粒，加热至物料温度到达50℃，并保持40-60分钟至干燥失重不大于2.0％。
优选的，所述步骤(3)中整粒的粉碎筛网尺寸为1毫米。
优选的，所述步骤(3)中将整粒后的颗粒与润滑剂在混合器中混合3-8分钟得到终混物。
优选的，所述步骤(4)中得到的结合雌激素片芯硬度控制在100-200N，脆碎度不超过1.0％。
优选的，所述步骤(5)喷液过程中包衣出风温度控制在38-44℃，喷液结束后，提高出风温度至50℃烘干30分钟。
本发明的第三方面提供上述结合雌激素片剂在制备治疗自然绝经或手术绝经而产生的雌激素缺乏症状的药物中的应用。
优选的，所述雌激素缺乏症状为血管舒缩症状、萎缩性阴道炎等。
本发明的第四方面提供上述结合雌激素片剂在制备治疗与雌激素缺乏造成的骨质疏松的药物中的应用。
本发明产生的技术效果：
本发明的结合雌激素片剂包含片芯和包衣层，其中片芯采用特定缓释基质辅料组合物为骨架，利用流化床制粒及压片工艺制备片芯，制得的片剂与原研制剂Premarin不仅在体外释放行为一致，而且能够达到体内生物等效。另外，本发明的结合雌激素片剂使用颜色包衣层代替原研制剂的糖衣层，在40℃和相对湿度75％中贮藏6个月包衣层保持完整，有效避免了原研制剂糖衣层容易破裂的问题，具有良好的存储稳定性。
具体实施方式
下面结合试验例对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。下述试验例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。本发明试验例各处方中使用的乳糖为乳糖一水合物312，使用的微晶纤维素为微晶纤维素Avicel PH-101，使用的聚维酮为聚维酮K-30，使用的欧巴代为卡乐康85系列欧巴代包衣预混剂。
试验例1、本发明结合雌激素片剂体外溶出试验
1、试验方法
1.1、片剂的制备
(1)处方
表1结合雌激素片剂对比例1-2处方
Figure BDA0004011237000000051
a：％含量是以片芯重量为100％计算所得，下表2-4含义相同。
表2结合雌激素片剂实施例1-2处方
Figure BDA0004011237000000052
表3结合雌激素片剂实施例3-4处方
Figure BDA0004011237000000061
表4结合雌激素片剂实施例5处方
Figure BDA0004011237000000062
(2)制备工艺
对比例1-2和实施例1-5采用下述步骤制备得到结合雌激素片剂。
步骤1：将结合雌激素和粘合剂溶于纯化水中制成含药粘合剂溶液；
步骤2：将填充剂和缓释骨架材料用步骤(1)得到的含药粘合剂溶液通过流化床工艺制成颗粒；喷液过程中流化床的进风温度控制在38-48℃，喷液结束后，提高进风温度烘干颗粒，加热至物料温度到达50℃，并保持40-60分钟至干燥失重不大于2.0％；
步骤3：将步骤(2)得到的颗粒通过粉碎机进行整粒，粉碎筛网尺寸为1毫米，将整粒后的颗粒与润滑剂在混合器中混合5分钟得到终混物；
步骤4：将步骤(3)得到的终混物用高速旋转压片机进行压片，得到结合雌激素片芯；药芯硬度控制在100-200N，脆碎度不超过1.0％；
步骤5：将包衣材料用纯化水配成混悬液，在高效包衣锅中对步骤(4)得到的结合雌激素片芯进行包衣，喷液过程中包衣出风温度控制在38-44℃；喷液结束后，提高出风温度至50℃烘干30分钟，最终包衣增重为片芯重量的6.0％。
1.2、释放度测定
分别取对比例1-2和实施例1-5制备得到的片剂，另取相应规格原研制剂Premarin作为对照，按照释放度测定法(中国药典2020年版四部通则0931)，采用溶出度第二法装置(桨法)，转速50rpm，释放介质为醋酸盐缓冲液(pH 4.5)，介质体积为900ml，并使用沉降篮，释放介质温度为37℃±0.5℃，1.25mg规格的对比例1-2、实施例1和原研制剂Premarin在2、4、8和12小时分别取样，实施例2-5和对应规格的原研制剂Premarin在1、3、8和12小时分别取样，每次取样10ml溶液，用0.45μm滤膜滤过，并即时补加上述介质10ml；取续滤液作为供试品溶液，参照高效液相色谱法(中国药典2020年版四部通则0512)测定，色谱柱选择Agilent Zorbax XDB-C18(5μm，4.6mm×50mm)，流动相为0.025M磷酸二氢钾溶液-乙腈溶液(体积比为3.5:1)，流速为1.6ml/分钟，检测波长为紫外210nm，进样体积为100μl，柱温为30℃，按外标法以峰面积分别计算不同时间药物的释放量。
2、试验结果
表5展示了对比例1-2、实施例1和原研制剂的体外释放度数据，表6展示了实施例2-5和原研制剂的体外释放度数据，用f2相似因子法分别对对比例1-2、实施例1-5与原研制剂释放行为的一致性进行评价。
表5对比例1-2、实施例1与原研制剂的体外释放度数据
Figure BDA0004011237000000071
Figure BDA0004011237000000081
表6实施例2-5与原研制剂的体外释放度数据
Figure BDA0004011237000000082
体外释放度试验结果显示，对比例1-2和实施例1与原研制剂比较的f2均大于50，表明对比例1-2和实施例1均与原研制剂的体外释放度一致。此外，其他规格的实施例2-5也与相应规格的原研制剂的体外释放度一致(f2大于50)。
表7实施例3-5的体外释放度数据
Figure BDA0004011237000000083
Figure BDA0004011237000000091
根据结合雌激素片剂的BE指导原则，0.3mg、0.45mg需与0.625mg处方相似并且体外溶出相似。上表7的体外释放度数据显示，0.3mg、0.45mg与0.625mg处方的相似因子f2>80，表明三个低剂量处方的体外释放溶出行为高度一致，符合BE指导原则。
试验例2、本发明结合雌激素片剂体内生物利用度试验
1、试验方法
将所有受试者分为2组，采用随机、开放、交叉方式开展实施例1-3和对比例1-2的空腹试验。每个周期在开始口服1片本发明的结合雌激素片(对比例1-2、实施例1-3)或原研制剂Premarin(1.25mg、0.9mg或0.625mg规格)，给药前48小时和24小时以及给药后1.5、3、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、11、12、16、24、30、36、48及72小时进行药代动力学血样采集，每次采集约4mL(给药前取样8mL)，计算实施例1-3和对比例1-2在空腹条件下的各类药动学参数。
2、试验结果
以原研制剂PREMARIN(1.25mg)作为对照，对比例1-2与原研制剂在空腹条件下生物等效结果(基线校正后雌酮总量)如下：
表8对比例1-2与原研制剂在空腹条件下的生物等效性数据
Figure BDA0004011237000000092
以三个相应规格的原研制剂PREMARIN(1.25mg、0.9mg或0.625mg)作为对照，实施例1-3与原研制剂在空腹条件下生物等效结果(基线校正后雌酮总量)如下：
表9实施例1-3与原研制剂在空腹条件下的生物等效性数据
Figure BDA0004011237000000093
从上表8可以看出，对比例1-2的处方虽然在体外与原研制剂释放行为一致，但是不满足“各药动学参数的平均值或90％置信区间需均在80.00％-125.00％限度范围”的体内生物等效要求(对比例1和2的Cmax以及对比例2的AUC0-inf的90％置信区间不符合要求)，因此对比例1-2在体内均与原研制剂不等效，而表9的生物等效性数据显示，本发明不同规格(1.25mg、0.9mg、0.625mg)的实施例1-3片剂均在体内与相应规格的原研制剂等效，符合结合雌激素片剂的BE指导原则。
试验例3、本发明结合雌激素片剂体外稳定性试验
1、试验方法
取实施例3(0.625mg规格)制备的结合雌激素片剂装入热封的高密度聚乙烯瓶中，包装规格为每瓶含100片药片。将装于瓶中的实施例3片剂分别在40℃/75％相对湿度和25℃/60％相对湿度条件下存储6个月和24个月。
分别取初始条件、存储后6个月和24个月的片剂20片，精密称定，研细。取相当于2mg结合雌激素的样品粉末，精密称定，置50ml离心管中，加入pH 5.2的醋酸钠缓冲液15ml和氯化钡1g，立刻盖紧，振摇30分钟。称取相当于2500单位的硫酸酯酶，置样品溶液中，在水浴50℃下振摇20分钟进行酶解。精密量取1.2-二氯乙烷15ml，置温热的样品溶液中，室温下振摇15分钟进行萃取。将上述溶液在4000rpm下离心10分钟。快速将下层溶液经过装有干燥的玻璃棉和无水硫酸钠5g的漏斗滤过，收集滤液至玻璃小瓶中。精密量取滤液3ml和内标溶液1ml，置15ml离心管中，挥干。加入15μl无水吡啶，65μl硅烷化试剂，立即盖紧，混匀。静置15分钟，精密量取甲苯0.5ml至上述离心管中，混匀。采用气相色谱法测定存储前后结合雌激素片剂中主要活性成分及杂质的含量。气相色谱条件如下：色谱柱：DB-225，15m×250μm×0.25μm；进样模式：分流(分流比16:1)，分流流速：40mL/min；进样口温度：260℃；载气流速：H2，2.5ml/min；炉温：208℃；检测器温度：FID，260℃，H240ml/min，空气400ml/min，N2(尾吹气)30ml/min；进样体积：1μL；运行时间：35min。
分别取初始条件、存储后6个月和24个月的片剂4片，研细，取样品粉末100mg，置滴定反应瓶中，采用卡尔-费休氏法测定储存前后结合雌激素片剂中的水分含量。
2、试验结果
表10实施例3片剂长期存储稳定性数据
Figure BDA0004011237000000101
Figure BDA0004011237000000111
从上表10可以看出，实施例3结合雌激素片剂长期储存后活性成分含量和水分含量无明显变化，杂质均在规定的含量限度范围内，并且片剂的包衣层完整无破裂，证实本发明的结合雌激素片剂具有良好的化学稳定性。
虽然已经对本发明的具体实施方案进行了描述，但是本领域技术人员应认识到，在不偏离本发明的范围或精神的前提下可以对本发明进行多种改变与修饰。因而，本发明意欲涵盖落在附属权利要求书及其同等物范围内的所有这些改变与修饰。

Claims (10)

1.一种结合雌激素片剂，其特征在于，所述片剂由缓释片芯和包衣层组成，所述缓释片芯包含结合雌激素和至少两种缓释骨架材料，所述结合雌激素片剂与原研制剂Premarin生物等效。
2.根据权利要求1所述的结合雌激素片剂，其特征在于，所述缓释骨架材料为不同型号的羟丙基甲基纤维素组合物。
3.根据权利要求2所述的结合雌激素片剂，其特征在于，所述缓释骨架材料为羟丙基甲基纤维素K100LV和羟丙基甲基纤维素K15M的组合物。
4.根据权利要求3所述的结合雌激素片剂，其特征在于，所述羟丙基甲基纤维素K100LV和羟丙基甲基纤维素K15M的重量比为3:1-1:1。
5.根据权利要求1-4任一项所述的结合雌激素片剂，其特征在于，所述缓释片芯还包含填充剂、粘合剂和润滑剂。
6.根据权利要求5所述的结合雌激素片剂，其特征在于，所述缓释片芯中包含以下重量百分比的组分：结合雌激素0.1-1％、缓释骨架材料20-40％、填充剂50-80％、粘合剂1-10％和润滑剂0.1-1％。
7.根据权利要求6所述的结合雌激素片剂，其特征在于，所述结合雌激素片剂与相同规格的原研制剂Premarin的相似因子f2值大于50。
8.权利要求1-7任一项所述的结合雌激素片剂的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
(1)将结合雌激素和粘合剂溶于纯化水中制成含药粘合剂溶液；
(2)将填充剂和缓释骨架材料用步骤(1)得到的含药粘合剂溶液通过流化床工艺制成颗粒；
(3)将步骤(2)得到的颗粒通过粉碎机进行整粒，将整粒后的颗粒与润滑剂在混合器中混合得到终混物；
(4)将步骤(3)得到的终混物用高速旋转压片机进行压片，得到结合雌激素片芯；
(5)将包衣液用纯化水配成混悬液，在高效包衣锅中对步骤(4)得到的结合雌激素片芯进行包衣，即得结合雌激素片剂。
9.权利要求1-7任一项所述的结合雌激素片剂在制备治疗自然绝经或手术绝经而产生的雌激素缺乏症状的药物中的应用。
10.权利要求1-7任一项所述的结合雌激素片剂在制备治疗与雌激素缺乏造成的骨质疏松的药物中的应用。
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