CN116036153A - 啤酒花提取物及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种啤酒花提取物及其应用。所述啤酒花提取物为啤酒花乙酸乙酯提取物。较现有的啤酒花提取物例如醇、醚等提取物，本发明啤酒花乙酸乙酯提取物的抗抑郁活性、抗焦虑活性和消炎作用显著增强；并且能够升高血清中葡萄糖含量，降低血清中总胆固醇含量、总胆汁酸含量和尿酸含量；可用于制备治疗或预防抑郁症、抑郁症并发症、焦虑症的产品、具有消炎作用的产品和用于保护或者修复脑部神经元的产品，具有良好的应用前景。

Description

啤酒花提取物及其应用
技术领域
本发明涉及天然产物领域，具体涉及一种啤酒花提取物及其应用。
背景技术
抑郁症是一种具有情感症状与躯体症状的慢性复发性疾病，抑郁症的特征是有时长达数周或更长时间的持续悲伤情绪，对平时喜欢的活动失去兴趣，以及不能完成日常活动。此外，抑郁症患者的体征还有无精打采，食欲改变，睡眠质量不好，焦虑，注意力下降，犹豫不决，坐立不安，有自残或自杀的想法。
来自2021年世界卫生组织(WHO)披露数据显示，全球约有3.8％的人口受到抑郁症的影响，世界上大约有2.8亿人患有抑郁症。抑郁症的病因是多方面的，发病机制目前尚不完全清楚，但可以肯定的是，生物、心理与社会环境诸多方面因素参与了抑郁症的发病过程，生物学因素主要涉及遗传、神经生化、神经内分泌、神经再生等方面，还有外界环境带给患者的体验，童年经历，原生家庭和社会支持等，但都不能单独起作用，要考虑遗传与环境的交互作用，以及交互作用发生的时间节点，这些对抑郁症发生有着重要的作用。
根据抑郁症发作的严重程度及类型，其主要治疗方法有心理治疗如行为激活、认知行为疗法(CBT)和人际心理疗法(IPT)或者药物治疗如选择性血清素再摄取抑制剂(SSRIs类)和三环类抗抑郁药(TCAs)。但是心理治疗对心理师的要求很高，并且疗效并不确切，而目前的药物治疗都存在较高的副作用，如血清素综合症、低钠血症和躁狂症等。抗抑郁药不是轻度抑郁症的一线治疗手段。这类药物不应用来治疗儿童抑郁症，也不应是青少年的一线治疗手段。对青少年，应慎用抗抑郁药。目前治疗抑郁症的成果并不明显，抑郁症的误诊率达65.9％而复发率在50％～85％。日常生活中的营养干预和以营养为基础的方法预防和管理抑郁症已经在全球范围内得到了广泛的关注。最近的研究表明，一些营养物质可以抑制炎症，从而预防抑郁症和类似抑郁症的行为。随着人们越来越关注心理问题，研究者们把目光放到了天然产物上，所以从天然产物中提取药物去治疗抑郁症非常有意义。
啤酒花(Humulus lupulus L.)是桑科葎草属多年生攀援草木植物，有忽布、蛇麻草、蛇麻花、酒花等别称，主要分布于北半球，集中在亚洲、欧洲、北美等地方，而我国新疆则是世界三大啤酒花种植基地之一，位居中国之首。啤酒花最大的价值是用于生产啤酒。除此之外，啤酒花还具有药用价值，啤酒花含有律草酮、蛇麻酮等多种物质，入药性平，味苦，具有健胃消食、化痰止咳、抗痨、安神利尿的功效，在古时民间就常被用来治疗食欲不振、腹胀、肺结核、胸膜炎、失眠、癔病、浮肿、膀胱炎等多种症状。
啤酒花药用价值的研究，早期多关注啤酒花直接使用的药效；由于啤酒花的功效众多，人们开始研究啤酒花的各种提取物及其相应的活性。例如，中国专利申请CN02815697.8中提及了一种啤酒花提取物，其采用C5-C7烷或者超临界CO2一次或多次从啤酒花中提取药物并从提取液中分离药渣，接着在60-95℃用水对药渣进行一次或多次提取并分离药渣，然后用选自甲醇、甲醇水溶液、丙酮、丙酮水溶液、乙酸乙酯和重量百分比为80％-96％的乙醇的溶剂对药渣进行一次或多次提取并过滤所得提取液，合并所得提取液，除去溶剂并干燥所得残渣；该啤酒花提取物中异戊二烯化查尔酮类和黄酮类含量增加，可用于预防和治疗由雌激素缺乏或者性激素相关的代谢调节异常导致的病理疾病。中国专利申请CN201310024052.8中提及了一种啤酒花有效部位，将啤酒花粉碎，加入选自水、乙醇、甲醇、丙酮或它们的混合物的有机溶剂进行回流提取，合并提取液，过滤，减压浓缩至无有机溶剂味后再加入乙醇，静置过夜，取上清液浓缩得到浓缩液，浓缩液经大孔树脂色谱柱吸附，用选自甲醇与水的混合溶液或酮与水的混合溶液的溶剂进行梯度洗脱，收集洗脱液，浓缩干燥得到啤酒花有效部位；该啤酒花有效部位可用于制备抗抑郁症药物。从目前的研究来看，不同的提取方法所获得的提取物是否具有活性、具有何种活性、活性高低等均有较大的探索空间。
发明内容
本发明为了探索啤酒花提取物药用价值，对啤酒花提取物进行了深入研究，以期拓展啤酒花的应用范围。
本发明在对啤酒花进行探索时，有几处令人意外的发现：一、较现有的啤酒花提取物例如水、醇、醚等提取物，啤酒花乙酸乙酯提取物的抗抑郁活性、抗焦虑活性和消炎作用显著增强；二、啤酒花乙酸乙酯提取物能够升高血清中葡萄糖含量，降低血清中总胆固醇含量、总胆汁酸含量和尿酸含量，保护或者修复脑部神经元；提示啤酒花乙酸乙酯提取物具有良好的应用前景。
一种啤酒花提取物，为啤酒花乙酸乙酯提取物。
所述啤酒花乙酸乙酯提取物的制备方法，包括：将干燥的啤酒花粉碎，然后加入乙酸乙酯溶剂进行回流提取，合并提取液，除去乙酸乙酯溶剂，得到啤酒花乙酸乙酯提取物。
优选地，所述乙酸乙酯溶剂的用量为啤酒花重量的15倍-20倍。
优选地，每次回流提取的时间为2-3小时。
优选地，所述提取次数为2-3次。
所述啤酒花乙酸乙酯提取物在制备用于治疗或者预防抑郁症、抑郁症并发症的产品中的应用，所述产品包括药物、保健品和/或食品。可选的，所述抑郁症可为去甲肾上腺素降低诱导的抑郁症。可选的，所述抑郁症并发症包括抑郁症引发的低血糖症、高胆固醇血症、高胆汁酸血症、高尿酸血症中的一种或两种以上。
所述啤酒花乙酸乙酯提取物在制备用于治疗或者预防焦虑症的产品中的应用，所述产品包括药物、保健品和/或食品。
所述啤酒花乙酸乙酯提取物在制备具有消炎作用的产品中的应用，所述产品包括药物、保健品和/或食品。所述具有消炎作用的产品为具有治疗或者预防海马体炎症的产品。
所述啤酒花乙酸乙酯提取物在制备用于治疗或者预防低血糖症、高胆固醇血症、高胆汁酸血症、高尿酸血症中的一种或两种以上的产品中的应用，所述产品包括药物、保健品和/或食品。
所述的啤酒花乙酸乙酯提取物在制备用于保护或者修复脑部神经元的产品中的应用，所述产品包括药物、保健品和/或食品。
本发明通过多种实验评价啤酒花乙酸乙酯提取物对造模抑郁小鼠的影响。结果显示，本发明从天然产物中提取出来的啤酒花乙酸乙酯提取物对小鼠的抑郁行为、焦虑行为有明显改善效果，效果显著优于啤酒花石油醚提取物和啤酒花乙醇提取物；啤酒花乙酸乙酯提取物对抑郁小鼠的并发症：低血糖症、高胆固醇血症、高胆汁酸血症、高尿酸血症有明显改善；并且根据HE染色结果显示，灌胃啤酒花乙酸乙酯提取物基本无毒作用，安全性高，可以长期服用；灌胃啤酒花石油醚提取物和啤酒花乙醇提取物有一定的毒副作用，其对脏器的毒副作用明显高于酒花乙酸乙酯提取物，安全性低，不适合作为药物、保健品和/或食品使用。根据高尔基体染色结果显示，啤酒花乙酸乙酯提取物具有保护或者修复脑部神经元的作用。
本发明啤酒花乙酸乙酯提取物原料来源广泛，制备工艺简单可控，药效显著，转化前景良好。
附图说明
图1是旷场实验中各实验组对小鼠总活动距离的影响图，其中纵坐标Distance为距离；
图2是悬尾实验中各实验组对小鼠不动时间的影响图，其中纵坐标Immobilitytime为不动时间；
图3是强迫游泳实验中各实验组对小鼠不动时间的影响图，其中纵坐标Immobility time为不动时间；
图4是高架十字迷宫实验中各实验组对小鼠开放臂时间的影响图，其中纵坐标Open arms表示开放臂时间；
图5是各实验组对小鼠海马体中炎症因子IL-1β含量的影响图；
图6是各实验组对小鼠海马体中去甲肾上腺素含量的影响图；
图7是各实验组中小鼠肝、肾、脾的病理切片图；
图8是各实验组对小鼠树突棘分布、密度的影响图；其中，a图是Control组小鼠树突棘分布图，b图是LPS组小鼠树突棘分布图，c图是HEA10组小鼠树突棘分布图，d图是HEA100组小鼠树突棘分布图，E图是各实验组小鼠树突棘密度图；dendritic spine表示树突棘密度；
图9是各实验组对小鼠血清中葡萄糖含量的影响图；
图10是各实验组对小鼠血清中总胆固醇含量的影响图；
图11是各实验组对小鼠血清中总胆汁酸含量的影响图；
图12是各实验组对小鼠血清中尿酸含量的影响图。
图中，*表示0.01≤P<0.05，**表示0.001≤P<0.01，***表示0.0001≤P<0.001，****表示P<0.0001，P<0.05显示差异显著，P<0.01显示差异非常显著。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明作进一步详细描述，以便本领域技术人员更好的理解本发明的技术方案。
啤酒花采用啤酒花(Humulus lupulus L.)的未成熟带花果穗。
实施例1
将干燥的啤酒花粉碎，加入啤酒花重量15倍量的乙酸乙酯(EA)进行回流提取2次，每次提取时间为2小时，合并提取液，加压抽滤，浓缩，真空干燥除去乙酸乙酯，得到啤酒花乙酸乙酯提取物。
对比例1
将干燥的啤酒花粉碎，加入啤酒花重量15倍量的石油醚(PE)进行回流提取2次，每次提取时间为2小时，合并提取液，加压抽滤，浓缩，真空干燥除去石油醚，得到啤酒花石油醚提取物。
对比例2
将干燥的啤酒花粉碎，加入啤酒花重量15倍量的乙醇(EtOH)进行回流提取2次，每次提取时间为2小时，合并提取液，加压抽滤，浓缩，真空干燥除去乙醇，得到啤酒花乙醇提取物。
行为学以及外周测试评估：
脂多糖(LPS)(细菌内毒素)是一种有效的炎症反应激活剂，向小鼠脑室内注射LPS可以建立一种新的中枢炎性免疫激活诱发的抑郁动物模型。
选用8周龄雄性C57小鼠，平均初始体重为20g至25g。将C57小鼠随机分为10组：空白对照组(Control组，记作Control或Con)、LPS组(记作LPS)、LPS+EA10mg/kg组(记作EA10mg/kg、EA10或HEA10)、LPS+EA100mg/kg组(记作EA100mg/kg、EA100或HEA100)、LPS+FLX组(记作FLX)、LPS+PE10mg/kg组(记作PE 10mg/kg或PE 10)、LPS+PE50mg/kg组(记作PE50mg/kg或PE 50)、LPS+PE100mg/kg组(记作PE 100mg/kg或PE 100)、LPS+EtOH10mg/kg组(记作EtOH 10mg/kg或EtOH 10)、LPS+EtOH100mg/kg组(记作EtOH 100mg/kg或EtOH 100)。
(a)空白对照组：每次1μL生理盐水注入脑室(隔一天一次，共三次)，蒸馏水(含1％CMC即羧甲基纤维素和0.2％tween-80即吐温-80，质量百分比，下同)灌胃7天(每天一次，每次15mL/kg体重)。
(b)LPS组：LPS生理盐水溶液50ng/只注射脑室(隔一天一次，每次1μL，共三次；50ng以LPS量计，下同)，蒸馏水(含1％CMC和0.2％tween-80)灌胃7天(每天一次，每次15mL/kg体重)。
(c)LPS+EA10mg/kg组：LPS生理盐水溶液50ng/只注射脑室(隔一天一次，共三次)，实施例1啤酒花乙酸乙酯提取物(标记为EA)按10mg/kg体重的用量混入蒸馏水(含1％CMC和0.2％tween-80)中灌胃7天(每天一次，每次15mL/kg体重)。
(d)LPS+EA100mg/kg组：LPS生理盐水溶液50ng/只注射脑室(隔一天一次，共三次)，实施例1啤酒花乙酸乙酯提取物(标记为EA)按100mg/kg体重的用量混入蒸馏水(含1％CMC和0.2％tween-80)中灌胃7天(每天一次，每次15mL/kg体重)。
(e)LPS+FLX组：LPS生理盐水溶液50ng/只注射脑室(隔一天一次，共三次)，氟西汀(FLX)按20mg/kg体重的用量混入蒸馏水(含1％CMC和0.2％tween-80)中灌胃7天(每天一次，每次15mL/kg体重)。FLX为临床广泛应用的选择性5-HT再摄取抑制剂(SSRI)，可选择性地抑制5-HT转运体，阻断突触前膜对5-HT的再摄取，延长和增加5-HT的作用，从而产生抗抑郁作用。对肾上腺素能、组胺能、胆碱能受体的亲和力低，作用较弱，因而产生的不良反应少。口服后吸收良好，生物利用度70％，易通过血脑屏障，另有少量可分泌入乳汁。在肝脏经CYP2D6代谢，生成去甲氟西汀，亦有抗抑郁作用。
(f)LPS+PE10mg/kg组：LPS生理盐水溶液50ng/只注射脑室(隔一天一次，共三次)，对比例1啤酒花石油醚提取物(标记为PE)按10mg/kg体重的用量混入蒸馏水(含1％CMC和0.2％tween-80)中灌胃7天(每天一次，每次15mL/kg体重)。
(g)LPS+PE50mg/kg组：LPS生理盐水溶液50ng/只注射脑室(隔一天一次，共三次)，对比例1啤酒花石油醚提取物(标记为PE)按50mg/kg体重的用量混入蒸馏水(含1％CMC和0.2％tween-80)中灌胃7天(每天一次，每次15mL/kg体重)。
(h)LPS+PE100mg/kg组：LPS生理盐水溶液50ng/只注射脑室(隔一天一次，共三次)，对比例1啤酒花石油醚提取物(标记为PE)按100mg/kg体重的用量混入蒸馏水(含1％CMC和0.2％tween-80)中灌胃7天(每天一次，每次15mL/kg体重)。
(i)LPS+EtOH10mg/kg组：LPS生理盐水溶液50ng/只注射脑室(隔一天一次，共三次)，对比例2啤酒花乙醇提取物(标记为EtOH)按10mg/kg体重的用量混入蒸馏水(含1％CMC和0.2％tween-80)中灌胃7天(每天一次，每次15mL/kg体重)。
(j)LPS+EtOH100mg/kg组：LPS生理盐水溶液50ng/只注射脑室(隔一天一次，共三次)，对比例2啤酒花乙醇提取物(标记为EtOH)按100mg/kg体重的用量混入蒸馏水(含1％CMC和0.2％tween-80)中灌胃7天(每天一次，每次15mL/kg体重)。
灌胃给药后进行行为学实验：
(1)旷场试验(OFT)
在安静环境下，将小鼠放入40cm×40cm×40cm的箱中，自由活动6min，观察小鼠的活动情况，用迷宫跟踪软件测量和检测小鼠覆盖的速度(cm/min)，统计6min内的活动距离。检测结果见图1。
(2)悬尾试验(Tail suspension test，TST)
将小鼠的尾巴用一条胶带倒挂起来，距离地面40cm，悬挂6min，使用迷宫跟踪软件对小鼠进行计时和检测不动时间，评估六分钟中后四分钟的不动时间。检测结果见图2。
(3)强迫游泳试验(Forced Swimming Test，FST)
将小鼠单独放到一个透明的1000mL的烧杯中游泳6min，里面装着20cm(21±1℃)的水，使用迷宫跟踪软件对小鼠进行计时和检测不动时间，评估6min中后4min中小鼠在水中的不动时间。检测结果见图3。
(4)高架十字迷宫(EPM)
在安静环境下，将小鼠放入高架十字迷宫中，自由活动6min，观察小鼠的活动情况，用迷宫跟踪软件测量和检测小鼠开放臂的时间，统计6min内的开放臂时间。检测结果见图4。
行为学实验完成后对小鼠进行眼球取血；并将小鼠分为两批，一批进行灌注操作，将小鼠解剖，向小鼠心脏注射生理盐水至肝脏呈现白色，然后注射质量百分比4％多聚甲醛(PFA)溶液(溶剂0.01mol/LPBS)至小鼠僵硬，快速开颅取脑，收集心脏、肾、肝、脾、肠、胃、肺器官，室温存放至4％PFA溶液(溶剂0.01mol/LPBS)中进行保存；一批不灌注，小鼠致死后，进行开颅取脑，将海马体分离出来，取出脏器，放入15mL离心管中，保存于-80℃冰箱中。
海马体炎症分析：使用ELISA试剂盒检测海马体中的炎症因子IL-1β，在96孔板中加入100μL样品，室温孵育120min，洗板，然后加生物素化抗体，室温孵育60min，加辣根过氧化酶标记链霉亲和素(Streptavidin)，室温避光孵育120min，终止反应。检测结果见图5。
海马体内神经递质的分析：使用ELISA试剂盒检测海马体内的去甲肾上腺素(NE)含量，在96孔板中加入50μL样品，37℃孵育30min，洗板，然后加辣根过氧化酶标记(HRP)，37℃孵育30min，终止反应。检测结果见图6。
苏木精(即苏木素)-伊红染色法(hematoxylin-eosin staining)，简称HE染色法(苏木精染液为碱性，主要使细胞核内的染色质与胞质内的核酸着紫蓝色，伊红为酸性染料，主要使细胞质和细胞外基质中的成分着红色。)：
分别将小鼠肝、脾、肾的切片依次放入二甲苯Ⅰ20min-二甲苯Ⅱ20min-无水乙醇Ⅰ5min-无水乙醇Ⅱ5min-75％(质量百分比)酒精水溶液5min，自来水洗；切片入苏木素染色液染3-5min，自来水洗，盐酸乙醇分化液洗，自来水洗，返蓝液返蓝，流水冲洗；切片依次放入质量百分浓度85％酒精水溶液、质量百分浓度95％酒精水溶液梯度脱水各5min，入伊红染色液中染色5min；切片依次放入无水乙醇Ⅰ5min-无水乙醇Ⅱ5min-无水乙醇Ⅲ5min-二甲苯Ⅰ5min-二甲苯Ⅱ5min，透明中性树胶封片；显微镜镜检，图像采集分析，结果见图7。
高尔基体染色(golgi-cox)-高尔基体染色的原理是重铬酸钾与硝酸银发生反应，生成黑色的铬酸银沉淀，由于组织的嗜银性而沉积于神经元中：
将脑组织切成2-3mm厚的组织块，用生理盐水将脑组织轻轻漂洗几遍，置于45mL的圆底EP管中，加入高尔基体染色液将脑组织完全浸没，放置阴凉通风处避光处理14天(浸泡48h，换一次新染色液，之后每隔3天换一次新染色液，共计14天)；用蒸馏水浸洗3次，倒入质量百分浓度80％的冰醋酸水溶液浸没组织，过夜，待组织变软后蒸馏水洗，置于质量百分浓度30％蔗糖水溶液中；用振荡切片机将组织切成100μm厚切片，贴在明胶玻片上，过夜避光晾干；将晾干后的组织玻片以浓氨水(质量百分浓度25％)处理15min，蒸馏水洗1min，酸性坚膜定影液处理15min，蒸馏水洗3min，晾干，甘油明胶封片；显微镜镜检，图像采集分析。结果见图8。
血生化检测：检测小鼠血清中葡萄糖(GLU)、总胆固醇(CHO)、总胆汁酸(TBA)、尿酸(UA)，结果见图9-图12。
观察图1中各实验组小鼠旷场活动行为学结果发现：与空白对照组相比，LPS可以诱导小鼠的旷场活动距离有明显的降低(D＝1182.2cm，P<0.0001)；通过给药啤酒花提取物、FLX，对LPS诱导的小鼠旷场活动距离降低有不同程度的缓解；其中，啤酒花石油醚提取物10mg/kg剂量组、50mg/kg剂量组和100mg/kg剂量组对LPS诱导的小鼠旷场活动距离降低的缓解程度较低、效果不显著(PE10mg/kg组、PE50mg/kg组和PE100mg/kg组分别与LPS组比较：PPE10＝0.05，PPE50＝0.378，PPE100＝0.312)且随着剂量升高呈减弱趋势，均未达到空白对照组的水平；啤酒花乙醇提取物10mg/kg剂量组和100mg/kg剂量组对LPS诱导的小鼠旷场活动距离降低的缓解程度较低、效果不显著(EtOH10mg/kg组、EtOH100mg/kg组分别与LPS组比较：PEtOH10＝0.096，PEtOH100＝0.195)且随着剂量升高呈减弱趋势，均未达到空白对照组的水平；显示啤酒花石油醚提取物与啤酒花乙醇提取物对LPS诱导的小鼠旷场活动距离降低的缓解程度相当；啤酒花乙酸乙酯提取物10mg/kg剂量组和100mg/kg剂量组对小鼠旷场活动距离减少的缓解作用最明显(DEA10＝2150.26cm，DEA100＝2157.4cm)且具有统计学意义(EA10mg/kg组、EA100mg/kg组分别与LPS组比较：PEA10<0.0001，PEA100<0.0001，显示EA10mg/kg组和EA100mg/kg组对小鼠旷场活动距离减少的缓解作用极为显著；)，优于常用药物FLX(FLX与LPS组比较：PFLX＝0.0003)，显著优于啤酒花石油醚提取物三个剂量组和啤酒花乙醇提取物两个剂量组(EA10mg/kg组和EA100mg/kg组分别与PE10mg/kg组比较：PEA10＝0.010，PEA100<0.01；EA10mg/kg组和EA100mg/kg组分别与PE50mg/kg组比较：PEA10<0.0001，PEA100<0.0001；EA10mg/kg组和EA100mg/kg组分别与PE100mg/kg组比较：PEA10<0.0001，PEA100<0.0001；EA10mg/kg组和EA100mg/kg组分别与EtOH10mg/kg组比较：PEA10<0.01，PEA100<0.01；EA10mg/kg组和EA100mg/kg组分别与EtOH100mg/kg组比较：PEA10<0.0001，PEA100<0.0001)；提示啤酒花乙酸乙酯提取物抗抑郁效果显著，明显优于啤酒花乙醇提取物、啤酒花石油醚提取物，这一发现使我们注意到啤酒花有机溶剂提取物的药效并不是相当的或者差异较小的，针对不同溶剂的提取物做进一步的研究是有价值的。说明啤酒花乙酸乙酯提取物可以用于制备治疗、缓解或者预防抑郁症的药物、保健品或食品等产品。
观察图2中各实验组小鼠悬尾实验结果和图3中强迫游泳实验结果发现：与空白对照组相比，LPS可以诱导小鼠在悬尾实验(TLPS＝182.185s，P＝0.0020)和强迫游泳实验(TLPS＝185.882s，P＝0.0010)中的不动时间延长。通过给药啤酒花提取物、FLX，悬尾实验中啤酒花石油醚提取物10mg/kg剂量组对小鼠的不动时间进一步延长，其余啤酒花石油醚提取物和啤酒花乙醇提取物实验组均适当的缩短了小鼠的不动时间但小鼠的不动时间仍高于空白对照组；啤酒花乙酸乙酯提取物缩短小鼠不动时间的效果最显著。通过给药啤酒花提取物、FLX，强迫游泳实验中啤酒花提取物组和FLX组均适当的缩短了小鼠的不动时间，其中啤酒花乙酸乙酯提取物缩短小鼠不动时间的效果最显著。对比各实验数据发现，悬尾实验和强迫游泳实验中，啤酒花乙酸乙酯提取物缩短小鼠不动时间的效果较啤酒花乙醇提取物和啤酒花石油醚提取物更为明显；悬尾实验不动时间：TEA10＝121.648s，与LPS组比较，PEA10<0.0001；TEA100＝134.116s，与LPS组比较，PEA100<0.0001；EA10mg/kg组、EA100mg/kg组分别与PE10mg/kg组比较：PEA10<0.0001，PEA100<0.0001；EA10mg/kg组、EA100mg/kg组分别与PE50mg/kg组比较：PEA10＝0.001，PEA100＝0.023；EA10mg/kg组、EA100mg/kg组分别与PE 100mg/kg组比较：PEA10<0.0001，PEA100＝0.003；EA10mg/kg组、EA100mg/kg组分别与EtOH10mg/kg组比较：PEA10<0.01，PEA100<0.01；EA10mg/kg组、EA100mg/kg组分别与EtOH100mg/kg组比较：PEA10<0.0001，PEA100<0.0001；强迫游泳实验中不动时间：TEA10＝140.79s，与LPS组比较，PEA10<0.0001；TEA100＝130.246s，与LPS组比较，PEA100<0.0001；EA100mg/kg组与PE50mg/kg组比较：PEA100＝0.014；EA10mg/kg组、EA100mg/kg组分别与EtOH100mg/kg组比较，PEA10＝0.021，PEA100＝0.005；同时观察数据发现强迫游泳实验中啤酒花石油醚提取物和啤酒花乙醇提取物对抑郁小鼠不动时间的改善程度会随着剂量升高呈减弱趋势，提示啤酒花石油醚提取物和啤酒花乙醇提取物可能会出现在低剂量频繁使用后由于累计剂量升高而明显减弱抗抑郁效果的趋势。综合上述情况，发现啤酒花乙酸乙酯提取物抗抑郁效果显著，明显优于啤酒花乙醇提取物、啤酒花石油醚提取物。提示啤酒花乙酸乙酯提取物可以用于制备治疗、缓解或者预防抑郁症的药物、保健品或食品等产品。
观察图4中各实验组小鼠高架十字迷宫行为学结果发现：与空白对照组相比，LPS可以诱导小鼠在高架十字迷宫的开放臂的时间有明显的缩短(T＝37.9121s，P＝0.0020)，通过给药啤酒花提取物、FLX，小鼠在高架十字迷宫的开放臂的时间出现了不同程度的增加，其中啤酒花乙酸乙酯提取物组对LPS诱导的小鼠高架十字迷宫的开放臂的时间缩短的缓解作用最明显(TEA10＝75.0458s，TEA100＝75.5555s)且具有统计学意义(EA10mg/kg组、EA100mg/kg组分别与LPS组比较：PEA10<0.0001，PEA100<0.0001；EA10mg/kg组、EA100mg/kg组分别与PE10mg/kg组比较：PEA10<0.01，PEA100<0.01；EA10mg/kg组、EA100mg/kg组分别与PE50mg/kg组比较：PEA10<0.01，PEA100<0.01；EA10mg/kg组、EA100mg/kg组分别与PE100mg/kg组比较：PEA10<0.01，PEA100<0.01；EA10mg/kg组、EA100mg/kg组分别与EtOH10mg/kg组比较：PEA10<0.01，PEA100<0.01；EA10mg/kg组、EA100mg/kg组分别与EtOH 100mg/kg组比较：PEA10<0.05，PEA100<0.05；说明啤酒花乙酸乙酯提取物具有显著的抗焦虑、抗抑郁效果，明显优于啤酒花乙醇提取物、啤酒花石油醚提取物。提示啤酒花乙酸乙酯提取物可以用于制备治疗、缓解或者预防焦虑症、抑郁症的药物、保健品或食品等产品。
向小鼠脑室内注射会引起炎症的发生，通过测试小鼠海马体内IL-1β的含量，来评估炎症水平。观察图5中各实验组IL-1β的含量发现：与空白对照组相比，LPS模型组的IL-1β含量显著升高(C＝87.4413pg/mL，P<0.0001)，在给药啤酒花提取物、FLX后小鼠海马体中的炎症因子IL-1β含量均有所下降，啤酒花提取物各组中效果最为明显的是给药啤酒花乙酸乙酯提取物(CEA10＝18.342pg/mL，CEA100＝26.6563pg/mL)组且具有统计学意义(EA10mg/kg组、EA100mg/kg组分别与LPS组比较：PEA10<0.0001，PEA100<0.0001)。EA10mg/kg组、EA100mg/kg组分别与PE10mg/kg组比较：PEA10<0.01，PEA100<0.05；EA10mg/kg组、EA100mg/kg组分别与PE50mg/kg组比较：PEA10<0.01，PEA100<0.05；EA10mg/kg组、EA100mg/kg组分别与PE100mg/kg组比较：PEA10<0.0001，PEA100<0.0001；EA10mg/kg组、EA100mg/kg组分别与EtOH10mg/kg组比较：PEA10<0.0001，PEA100＝0.001；EA10mg/kg组、EA100mg/kg组分别与EtOH100mg/kg组比较：PEA10<0.0001，PEA100<0.0001。说明啤酒花乙酸乙酯提取物具有显著降低抑郁小鼠海马体中炎症因子IL-1β含量的作用，该作用明显优于啤酒花乙醇提取物、啤酒花石油醚提取物；表明啤酒花乙酸乙酯提取物具有显著的消炎作用，可以用于制备治疗、缓解或者预防海马体炎症的药物、保健品或食品等产品。
NE及其相关神经递质与抑郁症的病因及发病机制密切关联。观察图6中各实验组NE的含量发现：与空白对照组相比，LPS模型组的NE含量降低(C＝6.44014pg/mL)；在给药啤酒花提取物、FLX后小鼠海马体中NE含量均有所上升，啤酒花提取物各组中效果最为明显的是啤酒花乙酸乙酯提取物组(CEA10＝10.5696pg/mL，CEA100＝9.95115pg/mL)且具有统计学意义(与LPS组比较，PEA10<0.001，PEA100<0.001；)。EA10mg/kg组、EA100mg/kg组分别与PE10mg/kg组比较，PEA10＝0.008，PEA100＝0.015；EA10mg/kg组、EA100mg/kg组分别与PE50mg/kg组比较，PEA10＝0.002，PEA100＝0.002；EA10mg/kg组、EA100mg/kg组分别与PE100mg/kg组比较，PEA100<0.05，PEA100<0.05；EA10mg/kg组、EA100mg/kg组分别与EtOH10mg/kg组比较，PEA10<0.001，PEA100<0.001；EA10mg/kg组、EA100mg/kg组分别与EtOH 100mg/kg组比较，PEA10＝0.001，PEA100＝0.001。说明啤酒花乙酸乙酯提取物具有显著增加抑郁小鼠海马体中去甲肾上腺素含量的作用，该作用明显优于啤酒花乙醇提取物、啤酒花石油醚提取物；表明啤酒花乙酸乙酯提取物可以用于制备治疗或者预防由去甲肾上腺素降低诱导的抑郁症的药物、保健品或食品。
观察图7中各实验组肝、肾、脾病理切片结果发现：与正常空白对照组相比，LPS模型组抑郁小鼠的肝细胞密度下降，出现细胞裂纹和死亡，给予啤酒花乙酸乙酯提取物(10mg/kg或100mg/kg)后，肝细胞状态趋于缓解，肝细胞密度接近正常空白对照组，细胞裂纹和死亡明显减少，高浓度(100mg/kg)效果较低浓度(10mg/kg)更好；啤酒花石油醚提取物10mg/kg组中肝细胞密度进一步下降、细胞裂纹和死亡改善不明显，啤酒花石油醚提取物50mg/kg组和100mg/kg组中肝细胞密度得以改善但细胞裂纹和死亡增加；啤酒花乙醇提取物10mg/kg组和100mg/kg组中肝细胞密度进一步下降、细胞裂纹和死亡增加。肾病理切片结果显示，与正常空白对照组相比，LPS模型组抑郁小鼠肾小球血管内皮增殖并伴有毛细血管扩张，提示肾炎症；给予啤酒花乙酸乙酯提取物(10mg/kg或100mg/kg)后肾炎症明显缓解；啤酒花乙酸乙酯提取物10mg/kg和100mg/kg剂量组肾脏无明显变化，基本与正常空白对照组相当；啤酒花石油醚提取物10mg/kg组和50mg/kg组中肾炎症改善不明显，啤酒花石油醚提取物100mg/kg组中肾炎症改善较10mg/kg组和50mg/kg组略好，但肾小球血管内皮增殖并伴有毛细血管扩张现象仍较明显；啤酒花乙醇提取物10mg/kg组和100mg/kg组中肾炎症改善不明显。脾脏病理切片结果显示，与正常空白对照组相比，啤酒花乙酸乙酯提取物组和20mg/kg氟西汀均未显著改变脾脏形态，啤酒花石油醚提取物10mg/kg组、50mg/kg组和100mg/kg组以及啤酒花乙醇提取物10mg/kg组和100mg/kg组中脾脏形态均有不同程度异常。说明啤酒花乙酸乙酯提取物对小鼠脏器基本没有毒副作用，可以作为安全、长期服用的药物、保健品或食品；啤酒花乙醇提取物、啤酒花石油醚提取物对小鼠脏器的毒副作用明显高于酒花乙酸乙酯提取物，安全性低，不适合作为药物、保健品或食品等产品使用。
鉴于啤酒花乙醇提取物、啤酒花石油醚提取物对脏器的影响较大，安全性低，对其安全性的进一步考察意义不大。
观察图8中各实验组小鼠的树突棘密度，可以观察到啤酒花乙酸乙酯提取物显著改善了LPS诱导抑郁小鼠的树突棘密度的降低情况(HEA10组、HEA100组分别与LPS组比较，PEA10<0.001，PEA100<0.001)，说明啤酒花乙酸乙酯提取物能够保护或者修复脑部神经元，可以制备用于保护或者修复脑部神经元的药物、保健品和/或食品等产品。
观察图9-图12中各实验组小鼠血清中GLU、CHO、TBA、UA含量发现：与正常空白对照组相比，LPS模型组抑郁小鼠血清中TBA、UA含量显著升高，GLU含量有所下降出现低血糖现象，CHO含量有轻微上升；与LPS模型组相比，不同浓度的啤酒花乙酸乙酯提取物均可以使抑郁小鼠血清中TBA、UA、CHO的含量有显著下降；不同浓度的啤酒花乙酸乙酯提取物还可以使GLU的含量有明显升高，其中啤酒花乙酸乙酯提取物10mg/kg组能够促使抑郁小鼠血清中GLU的含量维持在正常范围，啤酒花乙酸乙酯提取物100mg/kg组与FLX相当，能够促使抑郁小鼠血清中GLU的含量略高出正常范围但影响不大，提示可以通过控制使用剂量维持抑郁小鼠血清中GLU的含量在正常范围。说明啤酒花乙酸乙酯提取物能够使抑郁小鼠血清中GLU、CHO、TBA、UA的含量维持在正常范围，治疗、缓解或预防抑郁症引发的低血糖症、高胆固醇血症、高胆汁酸血症、高尿酸血症等并发症；对于单纯的或者其他诱因导致的低血糖症、高胆固醇血症、高胆汁酸血症、高尿酸血症，啤酒花乙酸乙酯提取物也能发挥治疗、缓解或预防作用。提示啤酒花乙酸乙酯提取物可以用于制备治疗、缓解或者预防抑郁症引发的低血糖症、高胆固醇血症、高胆汁酸血症、高尿酸血症中的一种或者两种以上的药物、保健品或食品等产品；也可以用于制备治疗、缓解或者预防低血糖症、高胆固醇血症、高胆汁酸血症、高尿酸血症中的一种或者两种以上的药物、保健品或食品等产品。
本发明中，由于啤酒花乙酸乙酯提取物是以啤酒花为原料，以乙酸乙酯为提取溶剂在乙酸乙酯能够回流的状态下提取得到的，通过现有技术例如改变压强导致回流温度变化等技术手段均不会影响本发明啤酒花乙酸乙酯提取物的有效提取。本发明制备方法中参数的变化并不影响啤酒花乙酸乙酯提取物的制备，因此本发明制备方法中任意参数的组合均可实现啤酒花乙酸乙酯提取物的有效提取，例如将实施例1中乙酸乙酯溶剂的用量调整为啤酒花重量的20倍，每次回流提取的时间调整为3小时，提取次数调整为3次，仍可实现啤酒花乙酸乙酯提取物的有效提取，呈现本发明啤酒花乙酸乙酯提取物的药效。在此不再一一列举。

Claims (10)

1.一种啤酒花提取物，其特征在于，所述啤酒花提取物为啤酒花乙酸乙酯提取物。
2.根据权利要求1所述的啤酒花提取物，其特征在于，所述啤酒花乙酸乙酯提取物的制备方法，包括：将干燥的啤酒花粉碎，然后加入乙酸乙酯溶剂进行回流提取，合并提取液，除去乙酸乙酯溶剂，得到啤酒花乙酸乙酯提取物。
3.根据权利要求2所述的啤酒花提取物，其特征在于，所述乙酸乙酯溶剂的用量为啤酒花重量的15倍-20倍。
4.根据权利要求2所述的啤酒花提取物，其特征在于，每次回流提取的时间为2-3小时；所述提取次数为2-3次。
5.根据权利要求1-4任一项所述的啤酒花提取物在制备用于治疗或者预防抑郁症、抑郁症并发症、焦虑症的产品中的应用，所述产品包括药物、保健品和/或食品。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述抑郁症并发症包括抑郁症引发的低血糖症、高胆固醇血症、高胆汁酸血症、高尿酸血症中的一种或两种以上。
7.根据权利要求1-4任一项所述的啤酒花提取物在制备具有消炎作用的产品中的应用，所述产品包括药物、保健品和/或食品。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述具有消炎作用的产品为具有治疗或者预防海马体炎症的产品。
9.根据权利要求1-4任一项所述的啤酒花提取物在制备用于保护或者修复脑部神经元的产品中的应用，所述产品包括药物、保健品和/或食品。
10.根据权利要求1-4任一项所述的啤酒花提取物在制备用于治疗或者预防低血糖症、高胆固醇血症、高胆汁酸血症、高尿酸血症中的一种或两种以上的产品中的应用，所述产品包括药物、保健品和/或食品。
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