CN115932148B - 一种克立硼罗原料药中频哪醇残留量的检测方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物检测技术领域，特别是涉及一种克立硼罗原料药中频哪醇残留量的检测方法，具体步骤如下：以乙腈为稀释剂，配制适当浓度的频哪醇溶液，和克立硼罗溶液，分别取样并加入衍生化试剂，涡旋5min，得到对照品溶液和供试品溶液；稀释对照品溶液并配制成系列频哪醇对照品溶液，经GC‑MS法检测，分别获得对照品溶液中频哪醇衍生产物的峰面积，并与频哪醇对照品溶液的浓度进行标准曲线拟合；利用GC‑MS法检测供试品溶液，并用外标标准曲线法计算供试品溶液中频哪醇的含量。本发明采用衍生的方法，利用丁基硼酸乙腈溶液在稀释剂中与频哪醇竞争结合，能够对克里硼罗原料药中频哪醇的残留量进行检测，检测结果准确度高、重复性好。
Description
技术领域
本发明涉及药物检测技术领域，特别是涉及一种克立硼罗原料药中频哪醇残留量的检测方法。
背景技术
克立硼罗(Crisaborole)是一种新型小分子磷酸二酯酶4抑制剂，其分子结构式为：克立硼罗能够促进体内环磷酸腺苷转化成单磷酸腺苷，使体内环磷酸腺苷水平降低，从而达到降低体内炎症介质产生的目，其主要用于局部治疗2岁及以上患者的轻度至中度过敏性皮炎及各种慢性炎症性皮肤病。
在克立硼罗原料药的合成过程中，频哪醇作为合成工艺路线中使用到的试剂，频哪醇的结构式为：其在多种合成路线中均能够用于保护产品结构中的硼酸位点，环化反应式如下：
由于频哪醇会与克立硼罗结构中的硼酸发生相互作用，现有技术并未制定对克立硼罗原料药质量中频哪醇残留量的检测标准，传统的气相色谱/气质联用等方法均无法对克立硼罗原料药中频哪醇的残留量进行检测或分析。。
发明内容
本发明的目的在于提供一种克立硼罗原料药中频哪醇残留量的检测方法，以解决上述背景技术中提出的问题。
本发明是通过以下技术方案实现的：
一种克立硼罗原料药中频哪醇残留量的检测方法，具体包括以下步骤：
S1、取频哪醇对照品适量，以乙腈为稀释剂，配制适当浓度的频哪醇溶液，取样并加入用于与频哪醇竞争结合的衍生化试剂，涡旋5min，得到对照品溶液；
S2、取克立硼罗原料药，以乙腈为溶剂，配制克立硼罗溶液，取样并加入用于与频哪醇竞争结合的衍生化试剂，涡旋5min，得到供试品溶液；
S3、稀释步骤S1得到的对照品溶液并配制成不同浓度的频哪醇对照品溶液，经GC-MS法检测，分别获得对照品溶液中频哪醇衍生产物的峰面积，并与频哪醇对照品溶液的浓度进行标准曲线拟合；
S4、利用GC-MS法检测步骤S2得到的供试品溶液，获得供试品溶液中频哪醇衍生产物的峰面积，并用外标标准曲线法计算供试品溶液中频哪醇的含量。
作为本发明的进一步方案，步骤S1和S2中的衍生化试剂为1mg/mL丁基硼酸乙腈溶液。
作为本发明的进一步方案，步骤S1中，频哪醇溶液与衍生化试剂的体积比为1：1；步骤S2中，克立硼罗溶液与衍生化试剂的体积比为1：1。
作为本发明的进一步方案，步骤S3中，系列频哪醇对照品溶液的浓度分别为0.10μg/mL、0.25μg/mL、0.50μg/mL、0.75μg/mL和1.00μg/mL。
作为本发明的进一步方案，步骤S3和S4中，GC-MS法的色谱条件为：色谱柱采用DB-624UI色谱柱，色谱柱的具体规格为30m×0.32mm×1.8μm，进样口温度为220℃，进样量为1μL，流速为1.5mL/min，分流比为20：1。
作为本发明的进一步方案，步骤S3和S4中，检测器为质谱检测器，离子源为EI，离子源温度为230℃，四级杆温度为150℃，传输线温度为280℃；选择离子采集模式SIM，采集离子为85/129，定量离子为129；升温程序设置为：80℃保持3min，以20℃/min的速率升温至240℃，后在250℃运行4min。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
本发明采用衍生的方法，利用丁基硼酸乙腈溶液在稀释剂中与频哪醇竞争结合，解决了频哪醇与样品基质物质克里硼罗原料药中硼酸位点的结合问题，能够对克里硼罗原料药中频哪醇的残留量进行检测，且检测结果准确度高、重复性好。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例描述所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为本发明频哪醇的标准曲线示意图；
图2本发明空白溶液的检测谱图；
图3本发明供试品溶液的检测谱图；
图4本发明对照品溶液的检测谱图；
图5本发明100％供试品加标溶液的检测谱图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1：
本实施例提供了一种克立硼罗原料药中频哪醇残留量的检测方法，具体包括以下步骤：
S1、取频哪醇对照品适量，以乙腈为稀释剂，配制适当浓度的频哪醇溶液，取样并加入衍生化试剂(1mg/mL丁基硼酸乙腈溶液)，取样的频哪醇溶液与衍生化试剂的体积比为1：1，涡旋5min，得到对照品溶液；
S2、取克立硼罗原料药，以乙腈为溶剂，配制克立硼罗溶液，取样并加入衍生化试剂(1mg/mL丁基硼酸乙腈溶液)，取样的克立硼罗溶液与衍生化试剂的体积比为1：1，涡旋5min，得到供试品溶液；
S3、稀释步骤S1得到的对照品溶液并配制成浓度分别为0.10μg/mL、0.25μg/mL、0.50μg/mL、0.75μg/mL和1.00μg/mL的频哪醇对照品溶液，经GC-MS法检测，分别获得对照品溶液中频哪醇衍生产物的峰面积，具体数据如表1所示；再进行标准曲线拟合，拟合后的标准曲线如附图1所示，所得标准曲线公式为：y＝2423.5847x+40.3902，R2＝0.9992，结果表明频哪醇在浓度范围内呈现良好的线性关系。
表1：
S4、利用GC-MS法检测步骤S2得到的供试品溶液，获得供试品溶液中频哪醇衍生产物的峰面积，并用外标标准曲线法计算供试品溶液中频哪醇的含量。
步骤S3和S4中，GC-MS法的色谱条件为：色谱柱采用DB-624UI色谱柱，色谱柱的具体规格为30m×0.32mm×1.8μm，进样口温度为220℃，进样量为1μL，流速为1.5mL/min，分流比为20：1；检测器为质谱检测器，离子源为EI，离子源温度为230℃，四级杆温度为150℃，传输线温度为280℃；选择离子采集模式SIM，采集离子为85/129，定量离子为129；升温程序设置为：80℃保持3min，以20℃/min的速率升温至240℃，后在250℃运行4min。
分别按上述色谱条件及操作步骤对空白溶液、供试品溶液、对照品溶液和100％供试品加对照品溶液(供试品加标溶液)进行检测，检测结果如附图2-5所示。由附图2-5的检测结果可知，空白溶液和供试品溶液均显示无干扰，而供试品加标溶液具有明显响应，由此可知本发明提供的检测方法专属性高，能够对磷酸二乙酯进行定性检测。
在供试品溶液中加入适量的对照品溶液进行准确度实验，检测结果如表2所示。平行取样六组100％供试品加标溶液并进行重复性实验，检测结果如表3所示。
表2准确度实验检测结果：
| 序号 | 峰面积 | 加入量(μg) | 测得量(μg) | 原有量(μg) | 回收率 |
| 50％-1 | 742 | 2.5 | 2.8047 | 0 | 112％ |
| 50％-2 | 758 | 2.5 | 2.8687 | 0 | 115％ |
| 50％-3 | 736 | 2.5 | 2.7807 | 0 | 111％ |
| 100％-1 | 1456 | 5 | 5.6589 | 0 | 113％ |
| 100％-2 | 1421 | 5 | 5.5190 | 0 | 110％ |
| 100％-3 | 1446 | 5 | 5.6189 | 0 | 112％ |
| 150％-4 | 2019 | 7.5 | 7.9095 | 0 | 105％ |
| 150％-2 | 2056 | 7.5 | 8.0574 | 0 | 107％ |
| 150％-3 | 2026 | 7.5 | 7.9375 | 0 | 106％ |
表3重复性实验检测结果：
由表2-3可知，本发明采用衍生的方法，利用丁基硼酸乙腈溶液在稀释剂中与频哪醇竞争结合，能够对克里硼罗原料药中频哪醇的残留量进行检测，检测结果准确度高、重复性好，能够为后续制定原料药合成产品的质量标准提供实验依据。
以上公开的本发明优选实施例只是用于帮助阐述本发明。优选实施例并没有详尽叙述所有的细节，也不限制该发明仅为所述的具体实施方式。显然，根据本说明书的内容，可作很多的修改和变化。本说明书选取并具体描述这些实施例，是为了更好地解释本发明的原理和实际应用，从而使所属技术领域技术人员能很好地理解和利用本发明。本发明仅受权利要求书及其全部范围和等效物的限制。
Claims (4)
1.一种克立硼罗原料药中频哪醇残留量的检测方法，其特征在于，具体包括以下步骤：
S1、取频哪醇对照品适量，以乙腈为稀释剂，配制适当浓度的频哪醇溶液，取样并加入衍生化试剂，所述衍生化试剂为丁基硼酸的乙腈溶液，涡旋5min，得到对照品溶液；
S2、取克立硼罗原料药，以乙腈为溶剂，配制克立硼罗溶液，取样并加入衍生化试剂，涡旋5min，得到供试品溶液；
S3、稀释步骤S1得到的对照品溶液并配制成不同浓度的系列频哪醇对照品溶液，经GC-MS法检测，分别获得对照品溶液中频哪醇衍生产物的峰面积，并与频哪醇对照品溶液的浓度进行标准曲线拟合；
S4、利用GC-MS法检测步骤S2得到的供试品溶液，获得供试品溶液中频哪醇衍生产物的峰面积，并用外标标准曲线法计算供试品溶液中频哪醇的含量；
步骤S3和S4中，GC-MS法的色谱条件为：色谱柱采用DB-624UI色谱柱，色谱柱的具体规格为30m×0.32 mm×1.8μm，进样口温度为220℃，进样量为1μL，流速为1.5 mL/min，分流比为20：1；
步骤S3和S4中，检测器为质谱检测器，离子源为EI，离子源温度为230℃，四级杆温度为150℃，传输线温度为280℃；选择离子采集模式SIM，采集离子为85/129，定量离子为129；升温程序设置为：80℃保持3min，以20℃/min的速率升温至240℃，后在250℃运行4min。
2.根据权利要求1所述的一种克立硼罗原料药中频哪醇残留量的检测方法，其特征在于，步骤S1和S2中的衍生化试剂为1mg/mL丁基硼酸乙腈溶液。
3.根据权利要求1所述的一种克立硼罗原料药中频哪醇残留量的检测方法，其特征在于，步骤S1中，频哪醇溶液与衍生化试剂的体积比为1：1；步骤S2中，克立硼罗溶液与衍生化试剂的体积比为1：1。
4.根据权利要求1所述的一种克立硼罗原料药中频哪醇残留量的检测方法，其特征在于，步骤S3中，系列频哪醇对照品溶液的浓度分别为0.10μg/mL、0.25μg/mL、0.50μg/mL、0.75μg/mL和1.00μg/mL。
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