CN115932089A - 一种依托咪酯中间体异构体的检测方法及应用 - Google Patents
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Abstract
本申请涉及一种依托咪酯中间体异构体的检测方法及应用。其包括如下步骤：采用液相色谱法，对供试品溶液进行检测，其中，所述供试品溶液包括依托咪酯中间体，所述液相色谱法的检测条件包括：色谱柱采用CHIRALCEL OJ‑H色谱柱；流动相为第一溶剂、第二溶剂和第三溶剂按体积比为(85～95)：(5～15)：(0.05～0.5)的混合物，所述第一溶剂包括正己烷，所述第二溶剂包括无水乙醇和异丙醇中的至少一种，所述第三溶剂包括二乙胺和三乙胺中的至少一种。本申请方法专属性良好，检测灵敏度高，最低检测限能达到0.01％，线性良好、重复性好，准确度高、耐用性好、溶液稳定，为其中间体的质量控制以及依托咪酯成品的制备提供前端控制标准。
Description
技术领域
本申请涉及医药化学技术领域，特别涉及一种依托咪酯中间体异构体的检测方法及应用。
背景技术
依托咪酯是一种催眠性静脉全麻药，依托咪酯在临床应用中广泛用做全身麻醉药，依托咪酯能迅速通过血-脑及脊液屏障，具有催眠作用强，起效快、安全性高、清醒迅速、对呼吸循环影响小等优点。
依托咪酯具有S与R两种构型，其中R依托咪酯是目标化合物，为了从源头控制S依托咪酯杂质，需在合成过程中加以控制或考虑，因此中间体中S异构体杂质的情况将直接影响最终产品的质量。能够检测或控制中间体中S异构体杂质，将更有利于生产出质量合格的依托咪酯产品。
目前未见报道关于依托咪酯中间体S异构体杂质的相关质量标准或测定方法，无法准确评估依托咪酯中间体中S异构体杂质情况。
虽然比旋度法可以测定物质中异构体的情况，但其灵敏度较差，误差较大，低于0.2％限度的杂质无法很好的区分，因此不能对异构体杂质进行准确定量。
因此，开发一种高效便捷的，能够高度分离依托咪酯中间体两种异构体，并对其含量进行测定的方法，对提高依托咪酯成品质量起着至关重要的作用。
发明内容
本申请实施例提供一种依托咪酯中间体异构体的检测方法及应用，以解决相关技术无法高效分离及检测依托咪酯中间体异构体的问题。
本申请提供的技术方案具体如下：
第一方面，本申请提供了一种依托咪酯中间体异构体的检测方法，其包括如下步骤：
采用液相色谱法，对供试品溶液进行检测，其中，所述供试品溶液包括依托咪酯中间体，所述液相色谱法的检测条件包括：
色谱柱采用CHIRALCEL OJ-H色谱柱；
流动相为第一溶剂、第二溶剂和第三溶剂按体积比为(85～95)：(5～15)：(0.05～0.5)的混合物，所述第一溶剂包括正己烷，所述第二溶剂包括无水乙醇和异丙醇中的至少一种，所述第三溶剂包括二乙胺和三乙胺中的至少一种。
一些实施例中，其还包括如下获取所述供试品溶液的步骤：
将依托咪酯中间体与第四溶剂和第五溶剂混合，得到供试品溶液，所述第四溶剂包括正己烷，所述第五溶剂包括无水乙醇和异丙醇中的至少一种。
一些实施例中，所述流动相为正己烷、无水乙醇和二乙胺按体积比为93：7：0.1的混合物。
一些实施例中，所述液相色谱法的检测条件还包括：
检测波长：205～250nm。
一些实施例中，所述液相色谱法的检测条件还包括：
色谱柱柱温：20℃～40℃。
一些实施例中，所述液相色谱法的检测条件还包括：
流动相流速：0.5ml/min～1.5ml/min。
一些实施例中，所述第四溶剂与所述第五溶剂的体积比为(50-90)：(10-50)。
一些实施例中，所述供试品的浓度为0.1-5.0mg/ml，优选供试品的浓度为1.0mg/ml；
所述供试品的进样量为5-100μL。
一些实施例中，依托咪酯中间体异构体包括式Ⅰ所示化合物以及式Ⅱ所示化合物：
第二方面，本申请还提供了所述的依托咪酯中间体异构体的检测方法在药物检测分析中的应用。
本申请提供的技术方案带来的有益效果包括：
本申请方法采用CHIRALCEL OJ-H色谱柱结合特定的流动相组成，对依托咪酯中间体的两种构型具有高度的分离效果，可以检测出依托咪酯中间体中S异构体杂质，方法专属性良好，检测灵敏度高，最低检测限能达到0.01％，线性良好、重复性好，准确度高、耐用性好、溶液稳定，为其中间体的质量控制以及依托咪酯成品的制备提供前端控制标准。
附图说明
为了更清楚地说明本申请实施例中的技术方案，下面将对实施例描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本申请的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为本申请实施例3中“专属性”项试验中依托咪酯中间体R异构体的定位溶液的液相色谱图；
图2为本申请实施例3中“专属性”项试验中依托咪酯中间体S异构体的定位溶液的液相色谱图；
图3为本申请实施例3中“专属性”项试验中供试品溶液的液相色谱图；
图4为本申请实施例3中“线性关系考察”项试验中依托咪酯中间体R异构体的线性回归方程；
图5为本申请实施例3中“线性关系考察”项试验中依托咪酯中间体S异构体的线性回归方程；
图6为本申请对比例4中供试品溶液的液相色谱图。
具体实施方式
为使本申请实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本申请实施例，对本申请实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本申请的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本申请中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都属于本申请保护的范围。
第一方面，本申请实施例提供了一种依托咪酯中间体异构体的检测方法，其包括如下步骤：
采用液相色谱法，对供试品溶液进行检测，其中，所述供试品溶液包括依托咪酯中间体，所述液相色谱法的检测条件包括：
色谱柱采用CHIRALCEL OJ-H色谱柱；
流动相为第一溶剂、第二溶剂和第三溶剂按体积比为(85～95)：(5～15)：(0.05～0.5)的混合物，所述第一溶剂包括正己烷，所述第二溶剂包括无水乙醇和异丙醇中的至少一种，所述第三溶剂包括二乙胺和三乙胺中的至少一种。
本申请提供的检测方法采用CHIRALCEL OJ-H色谱柱结合特定的流动相组成，对依托咪酯中间体的两种构型具有高度的分离效果，可以检测出依托咪酯中间体中S异构体杂质，方法专属性良好，检测灵敏度高，最低检测限能达到0.01％，线性良好、重复性好，准确度高、耐用性好、溶液稳定，为其中间体的质量控制以及依托咪酯成品的制备提供前端控制标准。
本申请采用液相色谱法对供试品溶液中依托咪酯中间体的异构体进行检测和分离，然后根据依托咪酯中间体S异构体的的浓度-峰面积标准曲线，计算得到依托咪酯中间体中的S异构体含量。
在优选的实施例中，所述色谱柱尺寸为长250mm×内径4.6mm，色谱柱填料的粒径为5μm。
在一些实施例中，其还包括如下获取所述供试品溶液的步骤：
将依托咪酯中间体与第四溶剂和第五溶剂混合，得到供试品溶液，所述第四溶剂包括正己烷，所述第五溶剂包括无水乙醇和异丙醇中的至少一种。
在一些实施例中，所述流动相为正己烷、无水乙醇和二乙胺按体积比为93：7：0.1的混合物。
上述组成的流动相可以有效实现依托咪酯中间体R异构体和S异构体的同时检测，使S异构体得到良好的分离且有更好的峰形，提高分离度和灵敏度，以及检测的稳定性、重复性和准确度，得到更准确的依托咪酯中间体S异构体的含量结果。
在一些实施例中，所述液相色谱法的检测条件还包括：
检测波长：205～250nm。
用于所述液相色谱法的检测器为可变波长扫描紫外检测器，所述依托咪酯中间体的最大吸收波长接近紫外吸收末端，为减小基线噪音，在不影响检测灵敏度的情况下，优选检测波长为220nm，检测限可达0.01％，
在一些实施例中，所述液相色谱法的检测条件还包括：
色谱柱柱温：20℃～40℃，进一步的，优选色谱柱柱温为35℃。
该柱温下，依托咪酯中间体S异构体和R异构体具有良好的分离度，提升检测结果准确度。
在一些实施例中，所述液相色谱法的检测条件还包括：
流动相流速：0.5ml/min～1.5ml/min，进一步的，优选流动相流速为0.7ml/min。
该流速下，依托咪酯中间体S异构体和R异构体具有良好的分离度，提升检测结果准确度。
在一些实施例中，所述第四溶剂与所述第五溶剂的体积比为(50-90)：(10-50)。
在一些实施例中，所述供试品的浓度为0.1-5.0mg/ml，优选供试品的浓度为1.0mg/ml；
所述供试品的进样量为5-100μL，进一步的，优选供试品的进样量为20μL。
通过选择合适的进样量使得响应值满足测定的需要，同时避免连续高浓度进样，采用合适的进样浓度，以延长色谱柱的使用寿命；并且在上述最优进样量20μL条件下，依托咪酯中间体S异构体与依托咪酯中间体R异构体的峰分离度高。
在一些实施例中，依托咪酯中间体异构体包括式Ⅰ所示化合物以及式Ⅱ所示化合物：
本申请提供的检测方法，对式Ⅰ所示的依托咪酯中间体R异构体和式Ⅱ所示的依托咪酯中间体S异构体实现高度分离和定量检测，该分离检测方法快速、准确性强、操作简便。
第二方面，本申请实施例还提供了所述的依托咪酯中间体异构体的检测方法在药物检测分析中的应用。
以下通过具体的实施例对本申请进行进一步的说明。
实施例1
1、检测条件：
仪器：岛津20A
色谱柱：CHIRALCEL OJ-H(5μm，4.6×250mm)
流动相：正己烷：无水乙醇：二乙胺＝90:10:0.1
柱温：35℃
流速：0.7ml/min
进样量：20μl
波长：220nm
2、实验步骤：
(1)供试品溶液配制：精密称取依托咪酯中间体(含R异构体和S异构体)，与有机溶液(正己烷：异丙醇＝80:20)混合，得到供试品溶液；
(2)将供试品溶液注入液相色谱仪，采用上述检测条件检测，记录色谱图。
3、实验结果：
依托咪酯中间体S异构体与R异构体色谱峰分离度为1.794。
实施例2
检测条件：
仪器：岛津20A
色谱柱：CHIRALCEL OJ-H(5μm，4.6×250mm)
流动相：正己烷：异丙醇：三乙胺＝93:7:0.1
柱温：35℃
流速：0.7ml/min
进样量：20μl
波长：220nm
实验步骤：
(1)供试品溶液配制：精密称取依托咪酯中间体(含R异构体和S异构体)，与有机溶液(正己烷：异丙醇＝80:20)混合，得到供试品溶液；
(2)将供试品溶液注入液相色谱仪，采用上述检测条件检测，记录色谱图。
实验结果：
依托咪酯中间体S异构体与R异构体色谱峰分离度为2.442。
对比例1
检测条件：
仪器：岛津20A
色谱柱：CHIRALCELAD-H(5μm，4.6×250mm)
流动相：正己烷：异丙醇＝80:20
柱温：25℃
流速：0.8ml/min
进样量：20μl
波长：235nm
实验步骤：
(1)供试品溶液配制：精密称取依托咪酯中间体(含R异构体和S异构体)，与有机溶液(正己烷：异丙醇＝80:20)混合，得到供试品溶液；
(2)将供试品溶液注入液相色谱仪，采用上述检测条件检测，记录色谱图。
实验结果：
依托咪酯中间体S异构体与R异构体色谱峰完全重合。
对比例2
检测条件：
仪器：岛津20A
色谱柱：CHIRALCELAD-H(5μm，4.6×250mm)
流动相：正己烷：无水乙醇：二乙胺＝90:10:0.1
柱温：30℃
流速：0.8ml/min
进样量：20μl
波长：220nm
实验步骤：
(1)供试品溶液配制：精密称取依托咪酯中间体(含R异构体和S异构体)，与有机溶液(正己烷：异丙醇＝80:20)混合，得到供试品溶液；
(2)将供试品溶液注入液相色谱仪，采用上述检测条件检测，记录色谱图。
实验结果：
依托咪酯中间体S异构体与R异构体色谱峰分离度为0.3，不符合要求。
对比例3
检测条件：
仪器：岛津20A
色谱柱：Chiralomix SA(5μm，4.6×250mm)
流动相：正己烷：无水乙醇：二乙胺＝90:10:0.1
柱温：30℃
流速：0.8ml/min
进样量：20μl
波长：220nm
实验步骤：
(1)供试品溶液配制：精密称取依托咪酯中间体(含R异构体和S异构体)，与有机溶液(正己烷：异丙醇＝80:20)混合，得到供试品溶液；
(2)将供试品溶液注入液相色谱仪，采用上述检测条件检测，记录色谱图。
实验结果：
依托咪酯中间体S异构体与R异构体色谱峰分离度为0.4，不符合要求。
对比例4
检测条件：
仪器：岛津20A
色谱柱：CHIRALCEL OD-H(5μm，4.6×250mm)
流动相：正己烷：无水乙醇：二乙胺＝90:10:0.1
柱温：30℃
流速：0.8ml/min
进样量：20μl
波长：220nm
实验步骤：
(1)供试品溶液配制：精密称取依托咪酯中间体(含R异构体和S异构体)，与有机溶液(正己烷：异丙醇＝80:20)混合，得到供试品溶液；
(2)将供试品溶液注入液相色谱仪，采用上述检测条件检测，记录色谱图。
实验结果：
依托咪酯中间体S异构体与R异构体色谱峰分离度为0.5，不符合要求。
对比例5
检测条件：
仪器：岛津20A
色谱柱：CHIRALCEL OJ-H(5μm，4.6×250mm)
流动相：正己烷：无水乙醇＝90:10
柱温：35℃
流速：0.7ml/min
进样量：20μl
波长：220nm
实验步骤：
(1)供试品溶液配制：精密称取依托咪酯中间体(含R异构体和S异构体)，与有机溶液(正己烷：无水乙醇＝80:20)混合，得到供试品溶液；
(2)将供试品溶液注入液相色谱仪，采用上述检测条件检测，记录色谱图。
实验结果：
依托咪酯中间体S异构体与R异构体色谱峰分离度为0.7，不符合要求。
对比例6
检测条件：
仪器：岛津20A
色谱柱：CHIRALCEL OJ-H(5μm，4.6×250mm)
流动相：正己烷：无水乙醇：二乙胺＝80:20:0.1
柱温：35℃
流速：0.7ml/min
进样量：20μl
波长：220nm
实验步骤：
(1)供试品溶液配制：精密称取依托咪酯中间体(含R异构体和S异构体)，与有机溶液(正己烷：无水乙醇＝80:20)混合，得到供试品溶液；
(2)将供试品溶液注入液相色谱仪，采用上述检测条件检测，记录色谱图。
实验结果：
依托咪酯中间体S异构体与R异构体色谱峰分离度为0.9，不符合要求。
结论：
上述实施例1-2实验结果表明，采用本申请条件的液相色谱检测法，依托咪酯中间体S异构体与R异构体的色谱峰完全分离，分离度大于1.5，根据图谱可直接得出依托咪酯中间体S异构体的含量。
上述对比例1实验结果表明，采用现有常规技术手段，使用CHIRALCELAD-H色谱柱和正己烷/异丙醇流动相，该方法下，依托咪酯中间体S异构体和R异构体的色谱峰完全重合，无法定量进行检测，表明对比例1方法不适用于依托咪酯中间体S异构体的定性定量检测。
上述对比例2-4实验结果表明，由于未使用CHIRALCEL OJ-H色谱柱，采用其他类型的色谱柱，即使其他条件均符合本申请要求，结果显示，该方法下依托咪酯中间体S异构体和R异构体的色谱峰分离不完全，分离度低于1.5，无法进行S异构体的准确定量检测。
上述对比例5-6实验结果表明，由于流动相组成或比例不在本申请范围内，即使其他条件均符合本申请要求，结果显示，该方法下依托咪酯中间体S异构体和R异构体的色谱峰分离不完全，分离度低于1.5，无法进行S异构体的准确定量检测。
综上，本申请通过采用液相色谱法，选择采用CHIRALCEL OJ-H色谱柱，以及选择第一溶剂(正己烷)、第二溶剂(无水乙醇或异丙醇)和第三溶剂(二乙胺或三乙胺)按体积比(85～95)：(5～15)：(0.05～0.5)的混合物作为流动相，实现依托咪酯中间体S异构体和R异构体的高度分离，提高依托咪酯中间体中S异构体定性定量检测的准确度。
实施例3：方法学验证
按照实施例1色谱条件进行方法学验证试验。
1.1专属性
(1)定位溶液配制：精密称取依托咪酯中间体R异构体和依托咪酯中间体S异构体，分别与有机溶液(正己烷：异丙醇＝80:20)混合，得依托咪酯中间体R异构体定位溶液和依托咪酯中间体S异构体定位溶液；
供试品溶液配制：精密称取依托咪酯中间体(含R异构体和S异构体)，与有机溶液(正己烷：异丙醇＝80:20)混合，得到供试品溶液；
(2)取咪酯中间体R异构体定位溶液、依托咪酯中间体S异构体定位溶液、依托咪酯中间体(含R异构体和S异构体)供试品溶液，分别精密量20μl，照拟定色谱条件，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，结果见表1；
表1：专属性试验结果
根据表1的结果可知，理论板数大于6800，达到完全分离，分离度大于2，具有良好的系统适用性；
依托咪酯中间体R异构体定位溶液的检测谱图如图1所示，依托咪酯中间体S异构体定位溶液的检测谱图如图2所示，供试品溶液的检测谱图如图3所示，由图3可知，依托咪酯中间体供试品溶液中R异构体在约15.985min出峰，S异构体在约17.599min出峰，说明本申请提供的方法能够检测出依托咪酯中间体中是否含有S异构体，且检测方法专属性好。
1.2线性关系考察
分别精密称取依托咪酯中间体R异构体对照品和S异构体对照品适量，用有机溶液(正己烷：异丙醇＝80:20)分别溶解并稀释，分别制成6份不同浓度的系列浓度溶液，进行液相色谱测定。以峰面积为纵坐标，浓度为横坐标，进行线性回归，得回归方程，结果见图4-图5，根据图4和图5可以看出，依托咪酯中间体两种异构体在上述浓度范围内线性关系良好，R2＞0.999。
1.3检测限
分别精密称取依托咪酯中间体R异构体对照品和S异构体对照品适量，用有机溶液(正己烷：异丙醇＝80:20)分别溶解并稀释，分别制成不同浓度的系列浓度溶液，分别量取20μl，进样分析，当信噪比(S/N)≈3时为检测限，试验结果见表2。
表2：检测限试验结果
| 名称 | 信噪比 | 检测限 |
| 依托咪酯中间体R异构体 | 3.79 | 2.78ng |
| 依托咪酯中间体S异构体 | 2.90 | 2.56ng |
根据表2的试验结果可以看出，本申请提供的方法灵敏度高，依托咪酯中间体S异构体检测限低。
1.4准确度
精密称取依托咪酯中间体(含R异构体和S异构体)，平行9份，精密加入依托咪酯中间体S异构体对照品，制成含依托咪酯中间体S异构体80％、100％、120％的加标供试品溶液，每个浓度平行配制3份，对配制的溶液进行液相色谱检测，检测结果见表3。
表3：准确度试验结果
根据表3的试验结果可以看出，依托咪酯中间体S异构体在各水平的回收率均在99％～101％范围内，回收率RSD％为0.5％，表明该方法准确度高，回收率良好。
1.5耐用性
具体操作与实施例1中相同，对色谱条件进行试验，在微调各色谱条件后进行测试，结果见表4。
表4：耐用性试验结果
根据表4的试验结果可以看出，本申请提供的检测方法在流速0.5～1.5ml/min、柱温20℃～40℃、波长205～250nm、流动相组成正己烷：(无水乙醇或异丙醇)：(二乙胺或三乙胺)＝(85～95)：(5～15)：(0.05～0.5)之间变动时，耐用性良好，依托咪酯中间体S异构体与依托咪酯中间体R异构体分离度均大于1.5。
需要说明的是，在本申请中，诸如“第一”和“第二”等之类的关系术语仅仅用来将一个实体或者操作与另一个实体或操作区分开来，而不一定要求或者暗示这些实体或操作之间存在任何这种实际的关系或者顺序。而且，术语“包括”、“包含”或者其任何其他变体意在涵盖非排他性的包含，从而使得包括一系列要素的过程、方法、物品或者设备不仅包括那些要素，而且还包括没有明确列出的其他要素，或者是还包括为这种过程、方法、物品或者设备所固有的要素。在没有更多限制的情况下，由语句“包括一个……”限定的要素，并不排除在包括所述要素的过程、方法、物品或者设备中还存在另外的相同要素。
以上所述仅是本申请的具体实施方式，使本领域技术人员能够理解或实现本申请。对这些实施例的多种修改对本领域的技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本申请的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本申请将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所申请的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。
Claims (10)
1.一种依托咪酯中间体异构体的检测方法，其特征在于，其包括如下步骤：
采用液相色谱法，对供试品溶液进行检测，其中，所述供试品溶液包括依托咪酯中间体，所述液相色谱法的检测条件包括：
色谱柱采用CHIRALCEL OJ-H色谱柱；
流动相为第一溶剂、第二溶剂和第三溶剂按体积比为(85～95)：(5～15)：(0.05～0.5)的混合物，所述第一溶剂包括正己烷，所述第二溶剂包括无水乙醇和异丙醇中的至少一种，所述第三溶剂包括二乙胺和三乙胺中的至少一种。
2.如权利要求1所述的依托咪酯中间体异构体的检测方法，其特征在于，其还包括如下获取所述供试品溶液的步骤：
将依托咪酯中间体与第四溶剂和第五溶剂混合，得到供试品溶液，所述第四溶剂包括正己烷，所述第五溶剂包括无水乙醇和异丙醇中的至少一种。
3.如权利要求1所述的依托咪酯中间体异构体的检测方法，其特征在于，所述流动相为正己烷、无水乙醇和二乙胺按体积比为93：7：0.1的混合物。
4.如权利要求1所述的依托咪酯中间体异构体的检测方法，其特征在于，所述液相色谱法的检测条件还包括：
检测波长：205～250nm。
5.如权利要求1所述的依托咪酯中间体异构体的检测方法，其特征在于，所述液相色谱法的检测条件还包括：
色谱柱柱温：20℃～40℃。
6.如权利要求1所述的依托咪酯中间体异构体的检测方法，其特征在于，所述液相色谱法的检测条件还包括：
流动相流速：0.5ml/min～1.5ml/min。
7.如权利要求2所述的依托咪酯中间体异构体的检测方法，其特征在于，所述第四溶剂与所述第五溶剂的体积比为(50-90)：(10-50)。
8.如权利要求1所述的依托咪酯中间体异构体的检测方法，其特征在于，所述供试品的浓度为0.1-5.0mg/ml，优选供试品的浓度为1.0mg/ml；
所述供试品的进样量为5-100μL。
9.如权利要求1所述的依托咪酯中间体异构体的检测方法，其特征在于，依托咪酯中间体异构体包括式Ⅰ所示化合物以及式Ⅱ所示化合物：
10.如权利要求1-9任意一项所述的依托咪酯中间体异构体的检测方法在药物检测分析中的应用。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202211525418.5A CN115932089A (zh) | 2022-11-30 | 2022-11-30 | 一种依托咪酯中间体异构体的检测方法及应用 |
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