CN115836982B - 一种含pdrn的纳米乳液及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种含PDRN的纳米乳液及其制备方法，属于生物技术领域，纳米乳液包括PDRN、乳化剂、助乳化剂、油相成分和水，各组成成分优选吐温80、司盘80、肉豆蔻酸异丙酯和纯化水；制备时将PDRN与纯化水搅拌混匀，得到水相溶液；将助乳化剂、油相成分加热并混匀，降至一定温度后加入乳化剂搅拌并混匀，得到油相溶液；将水相溶液缓慢加入油相溶液，形成纳米乳液。本发明纳米乳液粒径小，具有良好的稳定性及透皮性，有助于药物进入角质层，也可通过毛囊进入皮肤，利于皮肤吸收。本发明涉及的纳米乳液的制备方法工艺简单，所得纳米乳液性状稳定，易于长期保存。且制备过程中无需依靠透明质酸等组合物保证稳定性，极大的降低了生产成本，有利于大规模生产，提升产能。
Description
技术领域
本发明涉及生物技术领域，具体涉及一种含PDRN的纳米乳液及其制备方法。
背景技术
PDRN(Polydeoxyribonucleotide)，即多聚脱氧核糖核苷酸，是大分子DNA降解后的小片段的产物。PDRN能够加速DNA的合成，作为皮肤天然的保护剂和修复剂，具有防晒、消炎、促进细胞再生、组织修复、促进伤口愈合、减少疤痕生成、毛孔修复、祛皱、抵御紫外线损伤等修复功效。此外，PDRN具有亲水性特性，不易引起过敏反应或体内排异反应；具有抗热性，不会因为高温灭菌而被破坏，可长久保持活性。因而，PDRN常应用于医药品领域及化妆品领域等多样的产业领域。
目前，国内有关PDRN的化妆品剂型多为精华液、面膜、凝胶，如CN114081856A公开了一种含有PDRN的具有美白淡斑补水保湿嫩肤功能的精华液及其制备工艺，该种PDRN的化妆品剂型为普通精华液，难以透过皮肤屏障，不利于产品内有效成分的吸收，影响使用效果。如CN 114306126 A公开了一种油包水纳米乳液，所述纳米乳液包括油相、水相、以及乳化剂，其中所述水相包括透明质酸组合物，制备时需将两相物质加热至80℃，混合搅拌均匀，用均质机均质得到粗乳液，再将得到的粗乳液置于高压均质机，得到纳米乳液的制备过程繁琐，需保持80℃的温度搅拌；且纳米乳液的稳定性依靠加入透明质酸组合物，制备成本高。其次，含有PDRN的产品还以微针的形式使用，如“殷珊,胡晗菲,刘翔,尹敏.多聚脱氧核糖核苷酸微针注射配合放血疗法治疗红斑毛细血管扩张型玫瑰痤疮的临床研究[J].中国医疗美容,2021,11(09):44-48.DOI:10.19593/j.issn.2095-0721.2021.09.013.”，但微针剂型使用不便，尤其需要在医院或美容院等专业机构进行使用，需要一定的专业技术才能实现微针注射，使用方法复杂，给受众带来较多不便；且微针注射有一定不适感，受众顺应性不佳。最后，有些含有PDRN的化妆品剂型为脂质体，如CN113368054A公开了将大豆卵磷脂、胆固醇和聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯溶解于乙醚溶剂中，恒温减压旋转蒸发水合并用滤膜过滤后得到空白脂质体溶液；向空白脂质体溶液中加入PDRN，继续旋转蒸发水合，滤膜过滤后得到PDRN柔性纳米脂质体；该种脂质体制备工艺复杂、流程繁琐、质控困难，不适合大规模生产，限制了产能的提升。
因此有必要开发一种含PDRN的新剂型以解决现有技术中遇到的上述问题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种含PDRN的纳米乳液及其制备方法，此方法制备工艺简单，解决了现有技术中稳定性差、皮肤透过难、不易透皮吸收、使用不便、制备工艺复杂、不适合大规模生产而限制产能提升的问题。为达此目的，本发明采用以下技术方案：
本发明提供了一种含PDRN的纳米乳液，包括PDRN、乳化剂、助乳化剂、油相成分和水。
乳化剂使互不相溶的水、油两相得以乳化形成均匀、稳定的乳状液。助乳化剂用于保证乳液的稳定性、保持油和水的两相稳定。选取不同种类和用量的油相能改变活性成分的分配系数，有助于PDRN进入角质层，也可通过毛囊进入皮肤，因此其透皮给药性能比普通液体制剂或普通乳剂效果更好。纳米乳剂粒径小(1～100nm)，具有良好的稳定性及透皮性，利于皮肤吸收。
作为本发明的一种实施方式，所述纳米乳液中的乳化剂包括大豆磷脂、蓖麻油聚氧乙烯醚40、司盘80、吐温80中的一种或其组合物。
作为本发明的一种实施方式，所述纳米乳液中的助乳化剂包括丙二醇、司盘80中的一种或其组合物。
作为本发明的一种实施方式，所述纳米乳液中的油相成分包括肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯中的一种或其组合物。
作为本发明的一种实施方式，所述纳米乳液中各组成成分的重量含量为PDRN0.03～0.75份、乳化剂30～75份、助乳化剂22.5～52.5份、油相成分22.5～52.5份，水7.5～15份。
作为本发明的一种实施方式，所述纳米乳液中各组成成分的重量含量为PDRN0.03～0.75份、吐温80为30～75份、司盘80为22.5～52.5份、肉豆蔻酸异丙酯22.5～52.5份，纯化水7.5～15份。
作为本发明的一种实施方式，所述纳米乳液的粒径为1～100nm。
一种含PDRN的纳米乳液的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
步骤一：将PDRN与纯化水搅拌混匀，得到水相溶液；
步骤二：将助乳化剂、油相成分加热并混匀，降至一定温度后加入乳化剂搅拌并混匀，得到油相溶液；
步骤三：将油相溶液加热至一定温度后保温，并搅拌；
步骤四：将水相溶液缓慢加入油相溶液，直至产生丁达尔效应，形成纳米乳液。
作为本发明的一种实施方式，所述制备方法中乳化剂包括大豆磷脂、蓖麻油聚氧乙烯醚40、司盘80、吐温80中的一种或其组合物；所述助乳化剂包括丙二醇、司盘80中的一种或其组合物；所述油相成分包括肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯中的一种或其组合物。
作为本发明的一种实施方式，所述助乳化剂、油相成分加热温度为60～100℃，优选为80℃；所述加入乳化剂时温度降至30～45℃，优选为37℃；所述油相溶液保温温度为30～50℃，优选为35～45℃；所述水相溶液于0.1～1h内加入油相溶液，优选为0.5h。0.5h内将水相溶液加入油溶液，更利于丁达尔效应的产生。
与现有技术方案相比，本发明具有以下有益效果：
1、本发明将油相溶液加热后保温搅拌，将含PDRN的水相溶液逐滴加入油相溶液，直至产生丁达尔效应，即可形成纳米乳液。纳米乳剂粒径小，只有1～100nm，具有良好的稳定性及透皮性，油相成分的种类和用量能改变药物的分配系数，有助于药物进入角质层，也可通过毛囊进入皮肤，其透皮给药性能及效果远远优于比普通液体制剂或乳剂效果，利于皮肤吸收。
2、本发明涉及的纳米乳液的制备方法工艺简单，所得纳米乳液性状稳定，易于长期保存。且制备过程中无需依靠透明质酸等组合物保证稳定性，极大的降低了生产成本，有利于大规模生产，提升产能。
3、纳米乳液属于乳剂的一种，使用方便且便于储存携带、使用温和舒适、无不适感，提高受众顺应性。
附图说明
图1是PDRN纳米乳和PDRN普通液体制剂皮肤累计透过量的Q-t曲线对比图。
图2是PDRN纳米乳和PDRN普通液体制剂皮肤滞留量的柱状对比图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的描述，但本发明的实施方式不限于此。
实施例中所用的PDRN原料由南京乐韬生物科技有限公司提供，分子量为10～250bp。
实施例中所用的设备或其它试剂/材料均可通过商业化途径购买得到。
本发明所述Zeta电位值通过Zeta电位分析仪测定；
离心稳定性通过高速离心机离心后观察；
粒径通过纳米粒度仪测定；
皮肤透过度和滞留量通过透皮扩散仪体外透皮试验方法测定。
实施例1
本实施例中提供一种含PDRN的纳米乳液及其制备方法，包括如下步骤：
步骤一：将0.045份PDRN与10份纯化水搅拌混匀，得到水相溶液；
步骤二：将40份司盘80、40份肉豆蔻酸异丙酯在80℃下加热并混匀，降至37℃后加入60份吐温80搅拌并混匀，得到油相溶液；
步骤三：将油相溶液在37℃保温并搅拌；
步骤四：将水相溶液于0.5h内逐滴加入油相溶液，直至产生丁达尔效应，形成纳米乳液。
所得的相关指标详见表1、2。
实施例2
本实施例中提供一种含PDRN的纳米乳液及其制备方法，包括如下步骤：
步骤一：将0.03份PDRN与7.5份纯化水搅拌混匀，得到水相溶液；
步骤二：将22.5份司盘80、22.5份肉豆蔻酸异丙酯在80℃下加热并混匀，降至37℃后加入30份吐温80搅拌并混匀，得到油相溶液；
步骤三：将油相溶液在37℃保温并搅拌；
步骤四：将水相溶液于0.5h内逐滴加入油相溶液，直至产生丁达尔效应，形成纳米乳液。
所得的相关指标详见表1、2。
实施例3
本实施例中提供一种含PDRN的纳米乳液及其制备方法，包括如下步骤：
步骤一：将0.75份PDRN与15份纯化水搅拌混匀，得到水相溶液；
步骤二：将52.5份司盘80、52.5份肉豆蔻酸异丙酯在80℃下加热并混匀，降至37℃后加入75份吐温80搅拌并混匀，得到油相溶液；
步骤三：将油相溶液在37℃保温并搅拌；
步骤四：将水相溶液于0.5h内逐滴加入油相溶液，直至产生丁达尔效应，形成纳米乳液。
所得的相关指标详见表1、2。
实施例4
步骤一：将0.045份PDRN与10份纯化水搅拌混匀，得到水相溶液；
步骤二：将40份司盘80、40份肉豆蔻酸异丙酯在80℃下加热并混匀，降至37℃后加入60份吐温80搅拌并混匀，得到油相溶液；
步骤三：将油相溶液在35℃保温并搅拌；
步骤四：将水相溶液于0.5h内逐滴加入油相溶液，直至产生丁达尔效应，形成纳米乳液。
所得的相关指标详见表2。
实施例5
本实施例中提供一种含PDRN的纳米乳液及其制备方法，包括如下步骤：
步骤一：将0.045份PDRN与10份纯化水搅拌混匀，得到水相溶液；
步骤二：将40份司盘80、40份肉豆蔻酸异丙酯在80℃下加热并混匀，降至37℃后加入60份吐温80搅拌并混匀，得到油相溶液；
步骤三：将油相溶液在45℃保温并搅拌；
步骤四：将水相溶液于0.5h内逐滴加入油相溶液，直至产生丁达尔效应，形成纳米乳液。
所得的相关指标详见表2。
实施例6
本实施例中提供一种含PDRN的纳米乳液及其制备方法，包括如下步骤：
步骤一：将0.045份PDRN与10份纯化水搅拌混匀，得到水相溶液；
步骤二：将40份丙二醇、40份肉豆蔻酸异丙酯在80℃下加热并混匀，降至37℃后加入60份大豆磷脂搅拌并混匀，得到油相溶液；
步骤三：将油相溶液在37℃保温并搅拌；
步骤四：将水相溶液于0.5h内逐滴加入油相溶液，直至产生丁达尔效应，形成纳米乳液。
所得的相关指标详见表2。
实施例7
本实施例中提供一种含PDRN的纳米乳液及其制备方法，包括如下步骤：
步骤一：将0.045份PDRN与10份纯化水搅拌混匀，得到水相溶液；
步骤二：将40份司盘80、40份棕榈酸异丙酯在80℃下加热并混匀，降至37℃后加入60份蓖麻油聚氧乙烯醚搅拌并混匀，得到油相溶液；
步骤三：将油相溶液在37℃保温并搅拌；
步骤四：将水相溶液于0.2h内逐滴加入油相溶液，直至产生丁达尔效应，形成纳米乳液。
所得的相关指标详见表2。
实施例8
本实施例中提供一种含PDRN的纳米乳液及其制备方法，包括如下步骤：
步骤一：将0.045份PDRN与10份纯化水搅拌混匀，得到水相溶液；
步骤二：将40份丙二醇、40份棕榈酸异丙酯在80℃下加热并混匀，降至37℃后加入60份司盘80搅拌并混匀，得到油相溶液；
步骤三：将油相溶液在37℃保温并搅拌；
步骤四：将水相溶液于1h内逐滴加入油相溶液，直至产生丁达尔效应，形成纳米乳液。
所得的相关指标详见表2
对比例1
在实施例1的基础上增加透明质酸组合物，其余均与实施例1保持一致，制备一种油包水纳米乳液，其制备方法如下：
步骤一：将0.045份透明质酸组合物(其中，透明质酸组合物中，中分子量透明质酸钠的含量为30％，分子量为200～400kDa，乙酰化透明质酸钠的含量为25％，分子量为20～30kDa，水解透明质酸钠的含量为45％，分子量为3～10kDa)、0.045份PDRN与10份纯化水搅拌混匀，得到水相溶液；
步骤二：将40份司盘80、40份肉豆蔻酸异丙酯在80℃下加热并混匀，降至37℃后加入60份吐温80搅拌并混匀，得到油相溶液；
步骤三：将油相溶液在37℃下保温并搅拌；
步骤四：将水相溶液于0.5h内逐滴加入油相溶液，直至产生丁达尔效应，形成纳米乳液。
所得的相关指标详见表1、2。
对比例2：
在实施例1的基础上，乳化剂用聚甘油-3二异硬脂酸酯和PEG40氢化蓖麻油的混合物替代吐温80，油相成分用角鲨烷替代肉豆蔻酸异丙酯，其余均与实施例1保持一致，制备一种油包水纳米乳液，其制备方法如下：
步骤一：将0.045份PDRN与10份纯化水搅拌混匀，得到水相溶液；
步骤二：将40份司盘80、40份角鲨烷在80℃下加热并混匀，降至37℃后加入20份聚甘油-3二异硬脂酸酯、40份PEG40氢化蓖麻油搅拌并混匀，得到油相溶液；
步骤三：将油相溶液在37℃保温并搅拌；
步骤四：将水相溶液于0.5h内逐滴加入油相溶液，直至产生丁达尔效应，形成纳米乳液。
所得的相关指标详见表2。
对比例3
本实施例中提供一种含PDRN的纳米乳液及其制备方法，包括如下步骤：
步骤一：将0.045份PDRN与10份纯化水搅拌混匀，得到水相溶液；
步骤二：将60份司盘80、60份肉豆蔻酸异丙酯在80℃下加热并混匀，降至37℃后加入60份吐温80搅拌并混匀，得到油相溶液；
步骤三：将油相溶液在37℃保温并搅拌；
步骤四：将水相溶液于0.5h内逐滴加入油相溶液，直至产生丁达尔效应，形成纳米乳液。
所得的相关指标详见表2。
对比例4
本实施例中提供一种含PDRN的纳米乳液及其制备方法，包括如下步骤：
步骤一：将0.045份PDRN与10份纯化水搅拌混匀，得到水相溶液；
步骤二：将40份司盘80、40份肉豆蔻酸异丙酯在80℃下加热并混匀，降至37℃后加入20份吐温80搅拌并混匀，得到油相溶液；
步骤三：将油相溶液在37℃保温并搅拌；
步骤四：将水相溶液于0.5h内逐滴加入油相溶液，直至产生丁达尔效应，形成纳米乳液。
所得的相关指标详见表2。
表1所得含PDRN的纳米乳液的指标
结论：使用本发明方法制备的纳米乳液，在未加入透明质酸组合物的情况下，Zeta电位值、粒径的数值与对比例1(加入透明质酸组合物)相比，实施例1～3的数值优于对比例1，说明本发明制备的纳米乳液的稳定性优于乳液体系中加入透明质酸组合物的稳定性。Zeta电位值越高，说明体系越稳定。平均粒径越低，说明乳液更稳定。从Zeta电位值、平均粒径可见本发明制备的纳米乳液有稳定性好的优点。
表2所得含PDRN的纳米乳液的指标
结论：使用本发明方法制备的纳米乳液，在影响因素试验高温60℃情况下未出现分层现象，纳米乳液无浑浊，在5000rpm，30min离心下也未见分层，产品稳定性优越。
本发明对PDRN纳米乳液进行皮肤累计透过量的考察，具体步骤如下：
1、离体皮肤的获取及处理：
选用处理好的巴拿马香猪猪皮(选用临西县敬德农产品)，用生理盐水冲洗干净，浸泡在pH为7.4的PBS缓冲液中，4℃保存备用。
2、实验分组：
将猪皮裁剪出直径约25mm的圆形，共计12张，分为两组：PDRN纳米乳组和PDRN普通液体制剂(选用市售美颜秘笈PDRN抗皱紧致精华液)，每组设置6次平行实验。
3、体外透皮试验
采用直立式Franz透皮扩散池(Logan SYSTEM 918-12)，有效透皮面积为1.77cm2，接收池体积为12cm3，将处理的猪皮固定于透皮扩散池，角质层朝上真皮层朝下，并用配套的夹钳固定。接收液为pH 7.4的PBS缓冲液。设定水浴温度32℃，转速500rpm，分别在供给室中添加本发明PDRN纳米乳和PDRN普通液体制剂各2ml，并排除接收液液面与皮肤之间的气泡。分别于0.5、1、2、3、4、6、12h时取样(全部取样)，同时立即补充等体积等温度的空白接收液。将不同时间抽取的透过液按时间及组别标记，分别用0.45μm微孔滤膜过滤，用紫外可见光谱仪分析，测定接收液中的PDRN含量。将各个时间点测得的PDRN含量进行计算，得出不同时间点两种溶液的PDRN单位面积累计透过量(Q)，并绘制Q-t曲线，参照图1。
从图1中可以看出，两种受试样品的累计透过量(Q)均随着时间(t)的增加而增加，但是本发明PDRN纳米乳组的累积透过量要明显大于PDRN普通液体制剂组，这表明本发明纳米乳作为经皮给药载体，可以明显增强PDRN的经皮渗透性，利于皮肤吸收。
本发明对PDRN纳米乳液进行皮肤滞留量的考察，具体步骤如下：
将前述透皮12h的猪皮取下，用空白接收液清洗皮肤表面并用滤纸吸干表面水分，仔细剪碎有效渗透区域1.77cm2的皮肤，充分剪碎，加入PBS缓冲液匀浆2min,超声处理20min后8000rpm，15min离心处理，取上清液过0.45μm微孔滤膜，使用紫外测定PDRN含量并计算皮肤滞留量，相关指标参照图2。
由图2中可以看出，本发明PDRN纳米乳组透皮12h后在猪皮中的皮肤滞留量要显著高于PDRN普通液体制剂透皮12h在猪皮中的皮肤滞留量，说明使用本发明纳米乳作为经皮作用载体，有利于延长PDRN在皮肤中的作用时间，增强使用效果。
Claims (7)
1.一种含PDRN的纳米乳液，其特征在于：由多聚脱氧核糖核苷酸、乳化剂、助乳化剂、油相成分及纯化水组成；
所述乳化剂选自大豆磷脂、蓖麻油聚氧乙烯醚40、吐温80中的一种或其组合物；
所述助乳化剂选自丙二醇、司盘80中的一种或其组合物；
所述油相成分选自肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯中的一种或其组合物；
所述纳米乳液中各组成成分的重量含量为多聚脱氧核糖核苷酸0.03～0.75份、乳化剂30～75份、助乳化剂22.5～52.5份、油相成分22.5～52.5份，纯化水7.5～15份；
所述纳米乳液制备方法包括如下步骤：
步骤一：将多聚脱氧核糖核苷酸与纯化水搅拌混匀，得到水相溶液；
步骤二：将助乳化剂、油相成分加热并混匀，降至一定温度后加入乳化剂搅拌并混匀，得到油相溶液；
步骤三：将油相溶液保温并搅拌；
步骤四：将水相溶液于0.1～1h内加入油相溶液，直至产生丁达尔效应，形成纳米乳液；
步骤一与步骤二的操作顺序可选先后调换。
2.根据权利要求1所述的一种含PDRN的纳米乳液，其特征在于：所述纳米乳液中各组成成分的重量含量为多聚脱氧核糖核苷酸0.03～0.75份、吐温80为30～75份、司盘80为22.5～52.5份、肉豆蔻酸异丙酯22.5～52.5份，纯化水7.5～15份。
3.根据权利要求1～2任一项所述的一种含PDRN的纳米乳液，其特征在于：所述纳米乳液的粒径为1～100nm。
4.根据权利要求1所述的一种含PDRN的纳米乳液，其特征在于：所述助乳化剂、油相成分加热温度为60～100℃；所述加入乳化剂时温度降至30～45℃；所述油相溶液保温温度为30～50℃；所述水相溶液于0.5h内加入油相溶液。
5.根据权利要求4所述的一种含PDRN的纳米乳液，其特征在于：所述助乳化剂、油相成分加热温度为80℃。
6.根据权利要求4所述的一种含PDRN的纳米乳液，其特征在于：所述加入乳化剂时温度降至37℃。
7.根据权利要求4所述的一种含PDRN的纳米乳液，其特征在于：所述油相溶液保温温度为35～45℃。
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