CN115737651A

CN115737651A - 作为干扰素-γ抑制剂的三嗪衍生物

Info

Publication number: CN115737651A
Application number: CN202211184577.3A
Authority: CN
Inventors: L·哈比奇; M·里奇
Original assignee: University of Greenwich
Current assignee: University of Greenwich
Priority date: 2015-06-12
Filing date: 2016-06-10
Publication date: 2023-03-07
Also published as: JP2022037243A; EP3307273A1; JP7332236B2; WO2016198878A1; CA3021424C; US20180169105A1; CN107921046A; JP2018524302A; CA3021424A1; HK1253913A1; EP3307273B1; US10576086B2; CN107921046B; ES2858750T3

Abstract

本发明涉及干扰素‑γ(IFN‑γ)抑制剂，及其在治疗或控制能够通过抑制IFN‑γ生成而被治疗或控制的疾病中的用途，所述疾病例如阿兹海默症、朊病毒病、多发性硬化症、癫痫、类风湿性关节炎、炎性肠病、葡萄膜炎、自身免疫性皮肤病、银屑病、修格兰氏综合征、克罗恩氏病和1型糖尿病。所述化合物具有式1、2、3，或其溶剂化物、互变异构体或药学上可接受的盐。

Description

作为干扰素-Γ抑制剂的三嗪衍生物

本申请是申请人格林威治大学提交的母案——申请号为201680046502.5、发明名称为“作为干扰素-Γ抑制剂的三嗪衍生物”的发明专利申请——的分案，所述母案是国际专利申请PCT/GB2016/051711的中国国家阶段，国际申请日为2016年6月10日，要求英国专利申请1510356.7(申请日为2015年6月12日)和1604394.5(申请日为2016年3月15日)的优先权。

技术领域

本发明涉及三嗪化合物，所述三嗪化合物可用于治疗能够通过抑制干扰素γ(IFN-γ)而被治疗或控制的身体病症。

背景技术

IFN-γ是致病性免疫中所涉及的细胞因子，并且在巨噬细胞活化以及I类和II类主要组织相容性复合体(MHC)抗原的上调中起重要作用。它由自然杀伤(NK)T细胞、CD4 T辅助1(T_h1)细胞产生，也由CD8细胞毒性T淋巴细胞(CTL)效应T细胞产生。

IFN-γ在免疫调节和免疫刺激方面发挥一项至关重要的作用。自身炎性和自身免疫病症可与IFN-γ分泌的过度生成或失衡相关联，而IFN-γ本身已被用于治疗患有免疫缺陷例如慢性肉芽肿病的患者。例如，已报道IFN-γ在如下疾病中有所涉及：阿兹海默症和朊病毒相关疾病(Bate等；Journal of Neuroinflammation；2006,3:7,doi:10.1186/1742-2094-3-7)、多发性硬化症(Traugott等；Annals of Neurology,24(2),1988,243-251)，和癫痫(Sinha等；Epilepsy Research,2008,82(2-3),171-176)。

许多环状二氮和三氮化合物已在之前被报道为叶酸拮抗物，同时也是电位依赖性钠通道阻断剂，例如，如WO 2008/007149、WO 2009/090431、WO 2011/004195和WO 2011/004196中所报道。据称可通过钠通道阻断而被治疗的哺乳动物疾病包括：癫痫、多发性硬化症、青光眼和葡萄膜炎、脑创伤和脑缺血、中风、头部损伤、脊髓损伤、手术创伤、神经退行性疾病、运动神经元疾病、阿尔兹海默病、帕金森病、慢性炎症痛、神经性疼痛、偏头痛、躁郁症、情绪焦虑、认知障碍、精神分裂症和三叉自主神经性头痛。叶酸拮抗物可用于治疗哺乳动物癌症，也可作为针对间日疟原虫和恶性疟原虫疟疾的抗疟疾药(尤其是对于人类)。

仍需要能够调节促炎性细胞因子IFN-γ的生成的化合物，从而能够治疗或控制与该促炎性细胞因子的存在或过度生成相关的身体病症和疾病。

发明内容

本发明提供式1、式2或式3的化合物或其溶剂化物、互变异构体，或药学上可接受的盐，用于治疗或控制能够通过抑制干扰素γ(IFN-γ)生成而被治疗或控制的身体病症和疾病。

A是芳环，选自：

i.苯环，所述苯环被至多五个取代基取代，所述至多五个取代基各独立地选自：卤素原子、具有1-4个碳原子的卤代烷基基团、具有1-4个碳原子的烷氧基基团，和具有1-4个碳原子的卤代烷氧基基团；

ii.噻吩环，所述噻吩环任选被至多三个取代基取代，所述至多三个取代基各独立地选自：卤素原子、具有1-4个碳原子的烷基基团、具有1-4个碳原子的卤代烷基基团、具有1-4个碳原子的烷氧基基团和具有1-4个碳原子的卤代烷氧基基团；和

iii.C(R^d)₃基团、其中各R^d独立地选自：氢、具有1-4个碳原子的烷基基团、具有1-4个碳原子的卤代烷基基团、具有1-4个碳原子的烷氧基基团、具有1-4个碳原子的卤代烷氧基基团、具有3-8个碳原子的环烷基基团、具有3-8个碳原子的卤代环烷基基团，和，任选被至多五个取代基取代的苯环，所述至多五个取代基各独立地选自：卤素原子、具有1-4个碳原子的烷基基团、具有1-4个碳原子的卤代烷基基团、具有1-4个碳原子的烷氧基基团、和具有1-4个碳原子的卤代烷氧基基团，并且，其中至少一个R^d是任选取代的苯环。

R^a选自：氢、具有1-4个碳原子的卤代烷基基团，和具有1-6个碳原子的烷基-烷氧基基团，其任选被一个或多个卤素原子取代，限制条件是，当A是包含一个或多个直接连接的卤素取代基的苯环时，该化合物具有式2或式3，且R^a不是氢。

各个R^b独立地选自：氢，和具有1-4个碳原子的烷基基团，和具有1-4个碳原子的卤代烷基基团。

.“取代的”表示苯基或噻吩环上的氢原子中的一个或多个被任何特定基团替代。

能够通过IFN-γ抑制而被治疗或控制的病症包括：阿兹海默症、朊病毒病、多发性硬化症和癫痫。其它病症包括：类风湿性关节炎、炎性肠病、葡萄膜炎、自身免疫性皮肤病、银屑病、修格兰氏综合征、克罗恩氏病和1型糖尿病。

另一方面，本发明涉及如上定义的式1、式2或式3的化合物，或其溶剂化物、互变异构体或药学上可接受的盐，用于治疗或控制阿兹海默症、朊病毒病、多发性硬化症、癫痫、类风湿性关节炎、炎性肠病、葡萄膜炎、自身免疫性皮肤病、银屑病、修格兰氏综合征、克罗恩氏病和1型糖尿病，其中，所述化合物抑制IFN-γ的生成。

本发明还涉及治疗或控制能够通过抑制IFN-γ生成而被治疗或控制的身体病症和疾病的方法。所述方法包括：给予患者治疗有效量的如上定义的式1、式2或式3的化合物，或其药学上可接受的盐。

本发明还涉及如上定义的式1、式2或式3的化合物在制备用于治疗或控制能够通过抑制IFN-γ生成而被治疗或控制的身体病症和疾病的药物组合物中的用途。

所述化合物可用于治疗哺乳动物，尤其是人类。

附图简要说明

现将以参考附图的方式来描述本发明，其中：

图1的图表显示：拉莫三嗪(lamotrigine)对于人外周血单核细胞(PBMC)中IFN-γ生成的作用，基于实验1的平均浓度；

图2的图表显示：西帕曲近(sipatrigine)对于人外周血单核细胞(PBMC)中IFN-γ生成的作用，基于实验1的平均浓度；

图3的图表显示：拉莫三嗪对于人外周血单核细胞(PBMC)中IFN-γ生成的作用，基于实验2的平均浓度；

图4的图表显示：化合物CEN-079对于人外周血单核细胞(PBMC)中IFN-γ生成的作用，基于实验2的平均浓度；

图5的图表显示：化合物CEN-092对于人外周血单核细胞(PBMC)中IFN-γ生成的作用，基于实验2的平均浓度；

图6的图表显示：化合物CEN-216对于人外周血单核细胞(PBMC)中IFN-γ生成的作用，基于实验2的平均浓度。

具体实施方式

可治疗的疾病和身体病症

式1、式2和式3的化合物和盐能够抑制IFN-γ生成，因此适于治疗与过量IFN-γ的存在或过度生成相关联的疾病。

已显示IFN-γ会使响应淀粉样-β_1-42的神经元死亡增加(Bate等；见上文)。因为淀粉样-β_1-42与阿兹海默症的进展相关联，而且IFN-γ-处理的神经元变得对淀粉样-β_1-42和HuPrP82-146(朊病毒病中发现的神经毒性肽)的毒性作用敏感，从而具有增加的神经元死亡率，那么IFN-γ抑制可有助于治疗或控制疾病，例如阿兹海默症和朊病毒相关疾病。

朊病毒相关疾病包括传染性海绵状脑病(TSE)。人类中的例子包括：克雅二氏病(CJD)、新变种CJD(vCJD)、格斯特曼综合征(GSS)、致死性家族失眠症和多系统萎缩症(MSA)。动物中的例子包括：牛海绵状脑病(BSE)和痒病。

也已将IFN-γ与多发性硬化症和癫痫相关联(Traugott等；Sinha等；参见上文)。

IFN-γ是T_h1促炎性反应的代表性标志物。因此，化合物可通过抑制IFN-γ而用于治疗其中涉及过量T_h1介导的应答的T_h1自身免疫和自身炎性疾病。这些包括：多发性硬化症、类风湿性关节炎、炎性肠病、葡萄膜炎、自身免疫性皮肤病、银屑病、修格兰氏综合征、克罗恩氏病和1型糖尿病。

药学上可接受的盐

式1、式2和式3的化合物可以药学上可接受的盐的形式提供。优选的盐是药学上可接受的酸加成盐。合适的药学上可接受的酸加成盐包括由有机酸和无机酸两者形成的酸加成盐，例如，由盐酸、硫酸、柠檬酸、酒石酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、丙二酸、琥珀酸、草酸、富马酸、马来酸、草酰乙酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、谷氨酸、萘甲酸和羟乙磺酸形成的酸加成盐。乙磺酸盐、苹果酸盐、扁桃酸盐(mandalate)、苯甲酸盐和水杨酸盐也是合适的。所述化合物通常选自具有式1或式2的化合物。

基团A

在式1、式2和式3的化合物中，基团A可以是芳环，该芳环是经取代的苯环或任选经取代的噻吩环。

在一些实施方式中，环A包含一个或多个卤素、卤代烷基或卤代烷氧基取代基。在另一些实施方式中，A上的全部取代基均为卤素、卤代烷基或卤代烷氧基取代基，而在另一些实施方式中，A上的全部取代基均为卤素或卤代烷基。

当环A是苯环时，本发明的化合物可由式4、式5和式6表示：

在这些实施方式中，n是1-5的整数，并且，各个R^c独立地选自：具有1-4个碳原子的卤代烷基基团、具有1-4个碳原子的烷氧基基团，和具有1-4个碳原子的卤代烷氧基基团。R^a和R^b具有上文关于式1、2和3所给出的定义。

在一些实施方式中，n是2-4，且优选是2。

在一些实施方式中，所述化合物选自式4或式5的化合物。

在一些实施方式中，至少一个取代基是卤代烷基或卤代烷氧基。在另一些实施方式中，全部取代基均为卤代烷基或卤代烷氧基。而在另一些实施方式中，全部取代基均为卤代烷基。

在一些实施方式中，所述卤代烷基、烷氧基或卤代烷氧基取代基具有1个碳原子。在另一些实施方式中，至少一个取代基是三氟甲基。

在一些实施方式中，烷氧基和卤代烷氧基取代基的总数不超过3。在另一些实施方式中，没有烷氧基或卤代烷氧基取代基。

环A的示例包括：

2,5-双三氟甲基苯基

3,5-双三氟甲基苯基

3,4,5-三甲氧基苯基

2-二氟甲氧基苯基

2-三氟甲氧基苯基

2-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基

3-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基

2,5-双(2,2,2-三氟乙氧基)苯基

3,5-双(2,2,2-三氟乙氧基)苯基

在一个优选的实施方式中，苯环A是3,5-双(三氟甲基)苯基。

在可供替代的实施方式中，A是苯环且至少一个R^c是卤素原子。在这些实施方式中，所述化合物具有式5或式6，且R^a不包括氢。在一些实施方式中，当至少一个R^c是卤素原子时，n可为1-3，或2-3，或n＝2。在一些实施方式中，所述化合物具有式5。

在另一些实施方式中，R^c每次出现时均为卤素原子。在此类实施方式中，n通常是1-3，且在另一个实施方式中，n是2。当n＝3时，卤素取代基优选在2-位、3-位和5-位。当n＝2时，卤素取代基优选在2-位和3-位。1-位表示直接连接至三嗪环的苯环的碳原子。

卤素原子通常(每次出现时)选自：氟、氯和溴。在一些实施方式中，至少一个R^c是氯。在另一些实施方式中，全部R^c均为氯，且n是2或3，优选是2。

在一些实施方式中，当n是2或更大时，且当R^c具有至少一个卤素原子和至少一个其它取代基时，该一个或多个其它取代基具有至少一个卤素原子。

具有卤素取代基的苯环A的示例包括：

2,3,4-三氟苯基

2,3,4,5-四氟苯基

2,3,4,5,6-五氟苯基

2,3-二氯苯基

2,5-二氯苯基

3,5-二氯苯基

2,6-二氯苯基

2,3,5-三氯苯基

2,3,6-三氯苯基

2-溴苯基

3-溴苯基

2-氟-3-氯-5-三氟甲基苯基

2-氯-4,5-二氟苯基

2-氯-3-三氟甲基苯基

3-氯-5-三氟甲基苯基

5-氯-2-三氟甲基苯基

2,3-二氯-6-三氟甲基苯基

在一些实施方式中，苯环A是2,3-二卤代苯基或2,3,5-三卤代苯基，例如2,3-二氯苯基或2,3,5-三氯苯基。

当A是任选取代的噻吩环时，该噻吩环可通过2-位或3-位(其中硫原子表示1-位)的碳原子连接至三嗪环。下方显示式7、式8和式9(在2-位有取代)的结构，以及式10、式11和式12(在3-位有取代)的结构。

在优选的实施方式中，噻吩环通过2-碳原子连接，如式7、8和9所示。在一些实施方式中，所述化合物选自式7或式8的化合物。

在一个实施方式中，n可以是0。在另一些实施方式中，n是1-3的整数。

当n>0时，各个R^c独立地选自：卤素原子、具有1-4个碳原子的烷基基团、具有1-4个碳原子的卤代烷基基团、具有1-4个碳原子的烷氧基基团，和具有1-4个碳原子的卤代烷氧基基团。R^a和R^b具有上文关于式1、2和3所给出的定义。

在一些实施方式中，全部R^c取代基均为卤素原子，通常选自：氟、氯和溴。在另一些实施方式中，至少一个卤素R^c取代基是氯，而在另一些实施方式中，全部卤素R^c取代基均为氯。

在一些实施方式中，烷氧基和卤代烷氧基取代基的总数不超过2。在另一些实施方式中，没有烷氧基或卤代烷氧基取代基。

基于噻吩环时，A的示例包括：

5-氯噻吩基

2,5-二氯噻吩基

3,4,5-三氯噻吩基

3-溴噻吩基

5-溴噻吩基

4,5-二溴噻吩基

在一个优选的实施方式中，A是3,4,5-三氯噻吩基。

在另一些实施方式中，基团A可以是C(R^d)₃。各个R^d独立地选自：氢、具有1-4个碳原子的烷基基团、具有1-4个碳原子的卤代烷基基团、具有1-4个碳原子的烷氧基基团、具有1-4个碳原子的卤代烷氧基基团、具有3-8个碳原子的环烷基基团、具有3-8个碳原子的卤代环烷基基团，和任选取代的苯环。

该实施方式由下方式13、式14和式15表示。

在该式中，n可以是0，或可以是范围在1-5的整数。

在该情况中，任选的R^c取代基各独立地选自：卤素原子、具有1-4个碳原子的烷基基团、具有1-4个碳原子的卤代烷基基团、具有1-4个碳原子的烷氧基基团，和具有1-4个碳原子的卤代烷氧基基团。

在一些实施方式中，至少一个R^d是未经取代的苯环。在另一些实施方式中，至少一个R^d是氢。而在另一些实施方式中，至少一个R^d是经取代的苯环，且至少一个或全部R^c取代基均独立地选自：烷基基团和烷氧基基团。而在另一些实施方式中，两个R^d是任选取代的苯环。

在一些实施方式中，所述化合物具有式13或14。

落在式13、14和15范围内的化合物的示例包括：

3,5-二氨基-6-(二苯基甲基)-1,2,4-三嗪[CEN-130]

3,5-二氨基-6-(1,1-二苯基乙基)-1,2,4-三嗪[CEN-147]

5(3)-氨基-6-(1,1-二苯基乙基)-2,3(2,5)-二氢-3(5)-亚氨基-2-甲基-1,2,4-三嗪[CEN-149]

3,5-二氨基-6-(三苯基甲基)-1,2,4-三嗪[R3＝R4＝R5＝Ph][CEN–153]

3,5-二氨基-6-(1-环戊基-1-苯基甲基)-1,2,4-三嗪[CEN-163]

3,5-二氨基-6-(1-异丙基-1-苯基甲基)-1,2,4-三嗪[CEN-201]

3,5-二氨基-6-[1,1双-(4-氯苯基)甲基]-1,2,4-三嗪[CEN-213]。

基团R^a

R^a是上文式2和式3(及相应的式5、6、8、9、11、12、14和15)中1,2,4-三嗪环的2-位的氮上的取代基。

R^a选自：氢、具有1-4个碳原子的卤代烷基基团，和具有1-6个碳原子的烷基-烷氧基基团，其任选被一个或多个卤素原子取代。

当A是不含直接连接的卤素取代基的苯环或经取代的噻吩环时，所述化合物优选具有式1，即R^a不存在，或所述化合物具有式2或式3且R^a优选是氢。

当A是具有至少一个直接连接的卤素取代基的苯环时，R^a存在，但不是氢。在该实施方式中，R^a优选是卤代烷基基团或烷氧基取代的烷基基团，其中所述烷基基团或烷氧基基团任选地包含至少一个卤素取代基。

在优选的实施方式中，R^a是具有1-4个碳原子的卤代烷基基团，例如2-3个碳原子。在另一些实施方式中，R^a包含三卤甲基基团。而在另一些实施方式中，与三嗪氮相邻的碳原子是未经取代的。

当A是卤代的苯基时，R^a的示例包括：

2,2-二氟乙基

2,2-二氯乙基

2,2-二溴乙基

2,2,2-三氟乙基

2,2,2-三氯乙基

2,2,2-三溴乙基

3,3-二氟丙基

2,2,3,3-四氟丙基

2,2,3,3,3-五氟丙基

在一个优选的实施方式中，R^a是2,2,2-三卤乙基，例如2,2,2-三氯乙基。

基团R^b

这是位于三嗪环的3位或5位的氨基或亚胺基团上的取代基基团。

各R^b独立地选自：氢，或任选被一个或多个卤素原子取代的具有1-4个碳原子的烷基基团。在一些实施方式中，所述烷基基团是未经取代的。

在优选的实施方式中，各氮上的至少一个R^b是氢。在最优选的实施方式中，R^b每次出现时均为氢。

药物组合物

可将式1、式2或式3的化合物，或其药学上可接受的盐，包括在药物组合物中。

所述化合物以治疗有效量存在，也即，在体内对疾病足够有效的量。

药物组合物可包含药学上可接受的运载体，其可用于将根据式1、式2或式3的化合物制备成适于给予患者的形式，同时不破坏所述化合物的药学有益效果。

在一些实施方式中，所述药物组合物可通过经口、胃肠外、局部方式，或以栓剂形式给予。

例如，可通过皮内、肌内、腹膜内、静脉内、皮下、鼻内或经口途径，将其递送至患者。它们可通过任何方便的途径，例如，通过输注或团注，或通过上皮或内壁粘膜(例如，口腔、胃、直肠或肠粘膜)的吸收来给予。

对于经口给予，所述药物组合物可被配制成固体或液体制剂，例如丸剂、片剂、锭剂、胶囊、粉剂、颗粒、糖浆、溶液、悬浮液或乳液。

使用时，细粉或颗粒可包含稀释剂、分散剂和/或表面活性剂。希望或必要时，可包括调味剂、防腐剂、悬浮剂，或增稠剂。可将它们配制成干燥形式。例如，干燥粉末或颗粒可提供在小囊中，包含在胶囊中，或经压缩以形成片剂。或者，它们可被配制为糖浆、药水，或者水性或非水性悬浮液形式。可包含悬浮剂。

可包括的其它添加剂和赋形剂是，例如，医学上的惰性成分，例如，固体和液体稀释剂，如乳糖、淀粉或磷酸钙(对于片剂或胶囊)；橄榄油或油酸乙酯(对于软胶囊)；水或植物油(对于悬浮液或乳液)；润滑剂，例如滑石或硬脂酸镁；胶凝剂，例如胶质粘土；增稠剂，例如黄蓍胶或海藻酸钠；和，其它治疗上可接受的辅助成分，例如润湿剂、防腐剂、缓冲剂，和抗氧化剂，其可用作此类制剂中的运载体。

药物组合物可通过式1、式2或式3的化合物与药学上可接受的运载体的掺合物来制备。常规药物赋形剂可按需掺合。合适的制剂的示例描述于US4,649,139。

对于注射，化合物存在于无菌水性注射溶液中，其包括例如水、盐水、右旋糖、水混溶性溶剂例如乙醇、聚乙二醇和丙二醇，和非水性载剂，例如植物或动物油。任选地，pH范围为6-8，例如6.5-7.5。任选地，可存在缓冲剂例如柠檬酸盐、乙酸盐或磷酸盐。任选地，可存在抗氧化剂例如抗坏血酸或亚硫酸氢钠。任选地，可存在增溶剂和稳定剂例如环糊精、溶血卵磷脂、油酸、硬脂酸和糊精。任选地，可存在局部麻醉剂例如利诺卡因和盐酸普鲁卡因。可采用例如US 2004/0029934中所述的包含磷脂酰胆碱和磷脂酰乙醇胺的那些制剂，和US2004/0053888中所述的包含环糊精的那些制剂。

所述药物组合物可以离散单位提供，其可方便地包含一定量的式1、式2或式3的化合物，其以此剂量有效，或以多重剂量的形式提供。单个剂量单位(例如，各片剂、丸剂、小囊或5ml剂量的液体)通常包含5mg-500mg范围内的所述化合物或其药学上可接受的盐，例如2mg-250mg范围内。单个剂量的示例包括2mg、5mg、25mg、50mg、100mg和200mg的化合物或其药学上可接受的盐。

所述化合物或其盐可以一个剂量，或多于一个剂量提供，例如在2-8个剂量/天的范围内，例如2-4个剂量/天或2-3个剂量/天。

组合

所述化合物或盐可与对相同或不同疾病具有活性的一种或多种其它化合物联合给予。

给予可以同时、依次或分开进行。所述活性成分可被合并在单一剂量中，也可以包含两种或更多种活性成分的药盒形式提供，所述两种或更多种活性成分以分开的多个剂量存在。

合成

式1、式2和式3的三嗪化合物可采用WO 2008/007149、WO 2009/090431、WO 2011/004195和WO 2011/004196，EP 0 021 121中，以及US 4,649,139中所述的方法制备。

示例化合物

其中A＝卤代苯基且符合式5或式6的定义的化合物的示例包括：

5(3)-氨基-6-(2,3-二氯苯基)-2,3(2,5)-二氢-3(5)-亚氨基-2-(2-氟乙基)-1,2,4-三嗪

5(3)-氨基-6-(2,3-二氯苯基)-2,3(2,5)-二氢-3(5)-亚氨基-2-(2,2-二氟乙基)-1,2,4-三嗪

5(3)-氨基-6-(2,3-二氯苯基)-2,3(2,5)-二氢-3(5)-亚氨基-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,4-三嗪[CEN-067]

5-氨基-6-(2,3-二氯苯基)-2,3-二氢-3-亚氨基-2-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,4-三嗪

5(3)-氨基-6-(2,3-二氯苯基)-2,3(2,5)-二氢-3(5)-亚氨基-2-(2,2,3,3-四氟丙基)-1,2,4-三嗪[CEN-218]

5(3)-氨基-6-(2,3-二氯苯基)-2,3(2,5)-二氢-3(5)-亚氨基-2-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1,2,4-三嗪[CEN-217]

5(3)-氨基-6-(2,3-二氯苯基)-2,3(2,5)-二氢-3(5)-亚氨基-2-(2,2,2-三氯乙基)-1,2,4-三嗪[CEN-216]

5(3)-氨基-6-(2,3,-二氯苯基)-2,3(2,5)-二氢-3(5)-亚氨基-2-(2-异丙氧基)乙基-1,2,4-三嗪[CEN-091]

5(3)-氨基-6-(2,3,5-三氯苯基)-2,3(2,5)-二氢-3(5)-亚氨基-2-(2-氟乙基)-1,2,4-三嗪

5(3)-氨基-6-(2,3,5-三氯苯基)-2,3(2,5)-二氢-3(5)-亚氨基-2-(2,2-二氟乙基)-1,2,4-三嗪[CEN-085]

5(3)-氨基-6-(2,3,5-三氯苯基)-2,3(2,5)-二氢-3(5)-亚氨基-2-(3,3,3-三氟丙基)-1,2,4-三嗪

5(3)-氨基-6-(2,3,5-三氯苯基)-2,3(2,5)-二氢-3(5)-亚氨基-2-(2,2,2-三氯乙基)-1,2,4-三嗪[CEN-248]

5(3)-氨基-6-(3-氯-2-氟-5-三氟甲基苯基)-2,3(2,5)-二氢-3(5)-亚氨基-2-(2,2,3,3-四氟丙基)-1,2,4-三嗪[CEN-210]

5(3)-氨基-6-(3-氯-2-氟-5-三氟甲基苯基)-2,3(2,5)-二氢-3(5)-亚氨基-2-(2,2,3,3,3-五氟丙基)-1,2,4-三嗪[CEN-211]

优选的化合物以卤代烷基作为R^a取代基。最优选地，所述化合物是5(3)-氨基-6-(2,3-二氯苯基)-2,3(2,5)-二氢-3(5)-亚氨基-2-(2,2,2-三氯乙基)-1,2,4-三嗪[CEN-216]。其可以例如三氟甲磺酸盐形式提供。

其中A＝不含直接连接的卤素的苯基且符合式4、5和6的定义的化合物的示例包括：

3,5-二氨基-6-(2,5-双三氟甲基苯基)-1,2,4-三嗪[CEN-198]

3,5-二氨基-6-(3,5-双三氟甲基苯基)-1,2,4-三嗪[CEN-092]

3,5-二氨基-6-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,4-三嗪[CEN-115]

3,5-二氨基-6-(3,5-二甲氧基苯基)-1,2,4-三嗪[CEN-192]

3,5-二氨基-6-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1,2,4-三嗪[CEN-095]

3,5-二氨基-6-(2-二氟甲氧基苯基)-1,2,4-三嗪[CEN-142]

3,5-二氨基-6-(2-三氟甲氧基苯基)-1,2,4-三嗪[CEN-056]

3,5-二氨基-6-[3-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基]-1,2,4-三嗪[CEN-108]

3,5-二氨基-6-[2-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基]-1,2,4-三嗪[CEN-137]

3,5-二氨基-6-[2,5-双(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-1,2,4-三嗪[CEN-140]

3,5-二氨基-6-[3,5-双(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-1,2,4-三嗪[CEN-193]

优选的化合物在苯环上具有一个或多个R^c卤代烷基取代基。优选地，全部R^c取代基均为卤代烷基。优选的化合物是3,5-二氨基-6-(3,5-双三氟甲基苯基)-1,2,4-三嗪[CEN-092]。

其中A是噻吩环(噻吩基)且符合式7、式8和式9的定义的化合物的示例包括：

3,5-二氨基-6-[2-(5-氯噻吩基)]-1,2,4-三嗪[CEN-138]

3,5-二氨基-6-[3-(2,5-二氯噻吩基)]-1,2,4-三嗪[CEN-071]

3,5-二氨基-6-[2-(3,4,5-三氯噻吩基)]-1,2,4-三嗪[CEN-079]

3,5-二氨基-6-[2-(5-溴噻吩基)]-1,2,4-三嗪[CEN-124]

3,5-二氨基-6-[2-(3-溴噻吩基)]-1,2,4-三嗪[CEN-125]

3,5-二氨基-6-[2-(4,5-二溴噻吩基)]-1,2,4-三嗪[CEN-122]

优选的化合物包括其中噻吩基基团包含至少一个卤素R^c取代基的那些。优选地，噻吩基基团上的全部取代基均为卤素。优选的化合物是3,5-二氨基-6-[2-(3,4,5-三氯噻吩基)]-1,2,4-三嗪[CEN-079]。

溶剂化物

式1、2或3的化合物可引入溶剂化物分子，例如，源自制备它们所用的溶剂的那些。例如，如果在水性介质中制备，则可将它们制备成水合物形式。

互变异构体

上式1、2和3的化合物可以互变异构体形式存在。

例如，如果化合物具有式1且三嗪环的3-位或5-位处的氮上的R^b取代基中的至少一个是氢原子，则可能产生如下互变异构体：

因此，式1、2和3的化合物的互变异构体形式也在本发明范围内。

旋转异构体

根据三嗪环上的基团上的，以及基团A上的取代基和基团的性质，在例如三嗪环和基团A之间的键处可能存在阻碍旋转(restricted rotation)，这有可能产生不同的旋转异构形式/异构体，它们也具有可分离性。

因此，式1、2和3的化合物的全部旋转异构形式也在本发明范围内。

实验

研究了不同化合物关于抑制人外周血单核细胞(PBMC)中IFN-γ生成的离体活性。

实验1

血样(40-50ml)取自年龄在20和40岁之间的五位健康的高加索人志愿者对象(4位男性，1位女性)。他们没有接受可能会干扰结果的任何其它规定的药物治疗。

血液被转移至用于50ml血液的、包含300-500μl磷酸盐缓冲盐水(PBS)中稀释的肝素钠盐37.5mg肝素粉末的50ml离心管(美国，康宁公司(Corning))中，并以2000rpm离心10分钟，从而分离血浆部分。血浆以3000rpm进一步离心10分钟，其中上清液经分离并保留供于后续使用。

来自初始离心的血细胞用等体积的RPMI-1640(英国，西格玛公司(Sigma))稀释，并层铺(2:1)在25ml通用管(毕比斯特林(Bibby Sterilin)公司，英国)中的Lymphoprep(轴盾公司(Axis-Shield)，挪威)上，待以2500rpm密度梯度离心30分钟。

然后，PBMC(淋巴细胞和单核细胞)从界面处移出，在等体积的RPMI-1640中稀释，并以3000rpm离心10分钟清洗两次。

为了测试，将PBMC重悬于已知体积的培养基中，所述培养基包含补充有2mM L-谷氨酰胺、100U青霉素和100μg链霉素(西格玛公司，英国)的RPMI-1640。

细胞计数使用血球计数器，采用10μl的细胞悬浮液来确定。细胞数量基于随机的5个1mm²中的计数来确定。

然后，细胞溶液用所述有补充的RPMI-1640培养基稀释，以确保2x10⁶个细胞/ml的细胞计数。

细胞活力采用台盼蓝排除法检验，采用0.04％台盼蓝溶液(0.4％台盼蓝溶液(西格玛公司，英国)，用PBS稀释10x)。10μl台盼蓝溶液与10μl细胞悬浮液混合，5分钟后在血球计数器上固定。计数三个1mm²中的细胞总数和活(无色)细胞的总数。全部情况中的活力均大于85％。

将PBMC悬浮液添加至组织培养管(毕比斯特林(Bibby Sterilin)公司，英国)，该管中具有5％自体同源血浆、5μg/ml植物血凝素(PHA)以刺激T-淋巴细胞IFN-γ生成，以及含有不同浓度的待研化合物的溶液。对于各对象还培养不含化合物的对照。

在该实验中，所用的化合物是：拉莫三嗪(3,5-二氨基-6-(2,3-二氯苯基)-1,2,4-三嗪)和西帕曲近(4-氨基-2-(4-甲基-1-哌嗪基)-(2,3,5-三氯苯基)-嘧啶。它们的结构如下所示：

采用这些化合物的实验是用于比较的，因为它们不落在式1、式2或式3的范围内。

在拉莫三嗪的情况中，采用羟乙基磺酸盐，并将其用RPMI-1640稀释以获得100μM、30μM、10μM和3μM溶液，在来自前三名对象的PBMC上对它们进行测试。采用来自另两位对象的PBMC，还测试了300μM溶液。

对于西帕曲近，采用甲磺酸盐，并且用RPMI-1640稀释以获得30μM、10μM、3μM和1μM溶液。仅在来自前三位对象的PBMC上进行测试。

所述管在37℃于5％CO₂气氛中孵育24小时。孵育后，细胞(根据台盼蓝测试，>75％有活力)以3000prm离心10分钟，随后，无细胞上清液经收集并贮存在-70℃，待进行IFN-γ分析。

这些PBMC产生的IFN-γ水平通过DuoSet ELISA Development系统测定，针对人IFN-γ(RD系统公司(RD Systems)，英国)，其灵敏性为15.6-1000pg/ml。

提供捕获抗体、检测抗体、标准品和链霉亲和素-HRP(偶联至辣根过氧化物酶的链霉亲和素)。96孔微滴定板(Corning CoStar，平底，聚苯乙烯，高结合性微滴定板，英国)用100μl/孔的捕获抗体(小鼠抗人IFN-γ，4.0μg/ml)被覆，密封，并孵育过夜。采用清洗缓冲液(PBS中的0.05％吐温20)，从所述孔清洗未结合的捕获抗体三次。然后添加封闭缓冲液(PBS中的1％牛血清白蛋白(BSA))。孵育1小时后，清洗孔，并添加样品培养上清液或标准品。采用试剂稀释剂(Tris缓冲盐水(20mM Trizma碱、150mM NaCl)中的0.1％BSA、0.05％吐温20)中的2倍连续稀释物，由120ng/ml重组人IFN-γ产生7-点标准曲线(15.6-1000pg/ml范围内)。密封的板留置孵育2小时。

进一步清洗之后，添加检测抗体(生物素化的山羊抗人IFN-γ，175ng/ml)，随后板经密封并另孵育2小时。清洗后，将链霉亲和素-HRP添加至所述孔，并使加盖的板在没有直射光线的环境中孵育20分钟。再次清洗孔，添加底物溶液(有色试剂A(H₂O₂)和B(TMB，四甲基联苯胺)的1:1混合物)，并使板在没有直射光线的环境中另孵育20分钟。添加终止溶液(硫酸)以停止反应，并用微滴定板读板仪(Thermo Labsystems Multiscan EX)检测450nm处的吸光度。

如果观察到吸光度值高于1000pg/ml的最高标准值，则用RPMI-1640稀释上清液。然后重复ELISA，并根据稀释因子调整结果。

根据标准品数据的最佳线性拟合来确定吸光度/IFN-γ浓度关系。

采用配对斯氏t检验来比较对照值和测试值，其中认为P<0.05是具有统计学显著性的。

表1显示了化合物对于不同对象中的IFN-γ生成的作用，与对照相比较。

表1：比较化合物对于PBMC的IFN-γ生成的作用

这些结果也在图1和2的图表中进行说明。误差线基于平均浓度±SEM(平均值的标准误差)。

拉莫三嗪抑制PBMC产生的IFN-γ的量，观察到较高的拉莫三嗪浓度产生较大抑制的明显趋势，其中，10-100μM的浓度产生了统计学显著的(P<0.05)减少。

对象3显示IFN-γ生成的最显著减少，当采用100μM拉莫三嗪时，观察到75％的减少。为了确保该结果不影响来自其他四位对象的结果的显著性，排除来自对象3的结果并重新计算了显著性(斯氏t检验)值。结果仍证实了10、30和100μM拉莫三嗪对于IFN-γ生成的统计学显著的(P<0.05)抑制。对于采用300μM拉莫三嗪的结果没有计算显著性值，因为仅测试了来自两位对象的血液。然而，现有的数据显示了300μM处的抑制趋向于进一步增加的趋势。

拉莫三嗪似乎不改变PBMC活力。

西帕曲近不抑制IFN-γ生成。尽管观察到一些变化，它们并未达到P<0.05水平的统计学显著性。

鉴于拉莫三嗪和西帕曲近均为钙通道抑制剂，似乎没有与钙通道阻断活性的相关性。

实验2

进行类似的一组测试，其中，将称为CEN-079(3,5-二氨基-6-[2-(3,4,5-三氯噻吩基)]-1,2,4-三嗪)、CEN-092(3,5-二氨基-6-(3,5-双三氟甲基苯基)-1,2,4-三嗪)和CEN-216(3,5-二氨基-6-(2,3-二氯苯基)-2,3(2,5)-二氢-3(5)-亚氨基-2-(2,2,2-三氯乙基)-1,2,4-三嗪)的三种化合物与拉莫三嗪相比较。CEN-079、CEN-092和CEN-216在式1、2和3范围内。

通过静脉穿刺，在肝素化的管中收集来自三位健康成年供者的50ml血液。血样以3000rpm离心15分钟。上清液血浆收集在离心管中，然后以3000rpm另离心10分钟。然后，上清液收集在普通管中，并贮存在-70℃以供后续使用。

来自第一离心的肝素化管中的细胞在RPMI-1640中1:1稀释，并经多次颠倒混合。随后，采用无菌塑料3ml移液器，将细胞混合物沿管壁缓慢地层铺在包含Lymphoprep(Nycomed)的25ml通用管中，细胞/RPMI-1640:Lymphoprep的比例为2:1。混合物以2400rpm离心30分钟，随后静置20分钟。采用无菌塑料移液器将PBMC从界面处缓慢移出，并收集于15ml离心管中。

细胞通过在包含2mM L-谷氨酰胺、100U/ml青霉素和100μg/ml链霉素(1:1比例)的RPMI-1640中稀释来清洗两次。混合物以3000rpm离心15分钟，随后轻轻倒出上清液。然后，PBMC在包含2mM L-谷氨酰胺、100U/ml青霉素和100μg链霉素的RPMI-1640中稀释，关于对象1和2补足至6ml体积，而对于对象3补足至9ml体积。

细胞采用Improved Neubauer血球计数器(霍克斯利(Hawksley)公司，英国)在光学显微镜上计数。采用无菌塑料移液器将10μl的细胞悬浮液加载至该血球计数器上。对于25个1mm²中的5个进行细胞计数，由此计算总细胞计数。

采用等体积的细胞和台盼蓝，由台盼蓝排除法测定细胞活力。

对于IFN-γ的生成，采用5μg/ml PHA作为T细胞活化剂。PBMC用10μM、30μM和300μM浓度的四种测试化合物(拉莫三嗪、CEN-079、CEN-092、CEN-216)处理，以评估它们对于经刺激的T细胞的IFN-γ生成的作用。

如同关于实验1所述那样进行测试，其中，采用2x10⁶个PBMC/ml、25μl的5％自体同源血浆，和2.63μl的5μg/ml PHA。然后添加各浓度的测试化合物，不同之处在于采用一个对照例。

通过向上述含PBMC的溶液添加1.05μl的化合物的5mM溶液，获得10μM溶液。通过添加3.15μl的化合物的5mM溶液，获得30μM溶液。通过添加3.15μl的化合物的50mM溶液，获得300μM溶液。

这些管加盖，轻柔振荡以混合内含物，并在37℃孵育24小时。然后，所述管以2500rpm离心10分钟。在3ml塑料移液器中收集上清液，并将等分试样贮存在-70℃以待分析。

通过台盼蓝排除法评估细胞活力。

IFN-γ的定量检测以与实验1中所述相似的方式进行，即，通过酶联免疫吸附试验(ELISA，R&D系统欧洲有限公司(R&D Systems Europe Ltd))。按照供应商的指示进行测试。供者样品在磷酸盐缓冲盐水(PBS)中1:1稀释，同时采用IFN-γ标准样品以重复方式进行测定。标准曲线范围：15.6pg/ml-1000pg/ml。

96孔多孔微板(高结合性Costar)通过如下方式制备：在PBS中将捕获抗体(720μg/ml的小鼠抗人IFN-γ)稀释至4.0μg/ml的工作浓度。立即将100μl被覆在各孔上，并于室温留置过夜。采用微板自动清洗仪(LT-3000，雷勃泰科国际有限公司(LabTechInternational Ltd))，在清洗缓冲液中清洗所述孔三次。孔中残留的清洗缓冲液通过在洁净纸巾上吸渍去除。板通过向各孔添加300μl封闭缓冲液(PBS中的1％BSA)并在室温孵育1小时来封闭。如前所述将板另清洗三次。通过2倍连续稀释法，标准品(120ng/ml重组人IFN-γ)在试剂稀释剂(Tris缓冲盐水中的1％BSA、0.05％吐温20)中以15.6pg/ml–1000pg/ml的浓度稀释。

板清洗三次后，向孔添加100μl的标准品、空白物和经刺激的PBMC上清液，设复孔。板以粘性条带加盖，并室温孵育2小时。随后，如前所述将其清洗三次，并向各孔添加100μl的检测抗体(用1ml试剂稀释剂重建的9μg/ml生物素化的山羊抗人IFN-γ)。板用粘性条带封闭，并室温孵育2小时。孔随后清洗三次，并添加100μl/孔的链霉亲和素-HRP的工作稀释液。板在避开直射光线的条件下室温孵育20分钟。

板随后清洗三次，并向各孔添加100μl底物溶液(1:1H₂O₂:四甲基联苯胺)，并室温孵育20分钟。然后，向各孔添加50μl终止溶液(2％H₂SO₄)。

采用微板读板仪(MultiScan Ex，热实验系统公司(Thermo Lab Systems))测定各孔450nm处的吸光度。IFN-γ浓度(以pg/ml计)基于对标准品的吸光度结果进行正向线性回归计算来计算。

测试前，三个对象的细胞活力为94.4％或更高，而在采用测试化合物处理后为87.1％或更高。

化合物对于IFN-γ抑制的性能结果示于表2。

图3-6以IFN-γ浓度对比对照的平均百分比形式说明结果。

表2：化合物对于PBMC的IFN-γ生成的作用

下方表3也显示拉莫三嗪、CEN-079和CEN-092的IC₅₀(抑制50％IFN-γ生成的浓度)值。这些数据证实，相较于拉莫三嗪，对于IFN-γ生成的抑制需要小得多(较低浓度)的CEN-079和CEN-092。

表3：IC₅₀值

如同先前的结果，显示拉莫三嗪是PBMC中IFN-γ生成的抑制剂。然而，相较于拉莫三嗪，显示CEN-079、CEN-092和CEN-216是显著更有效的抑制剂。因此，可见这些化合物可作为潜在的候选物，用于治疗能够通过抑制IFN-γ而被治疗或控制的疾病或身体病症。

Claims

1.式1、式2或式3的化合物或其溶剂化物、互变异构体，或药学上可接受的盐在制备用于治疗或控制炎性肠病或克罗恩氏病的药物组合物中的用途，

其中：

A选自：

i.苯环，所述苯环被至多五个取代基取代，所述至多五个取代基各独立地选自：

卤素原子、具有1-4个碳原子的卤代烷基基团、具有1-4个碳原子的烷氧基基团，和具有1-4个碳原子的卤代烷氧基基团；和

iii.C(R^d)₃基团，其中各R^d独立地选自：氢、具有1-4个碳原子的烷基基团、具有1-4个碳原子的卤代烷基基团、具有1-4个碳原子的烷氧基基团、具有1-4个碳原子的卤代烷氧基基团，和任选被至多五个取代基取代的苯环，所述至多五个取代基各独立地选自：卤素原子、具有1-4个碳原子的烷基基团、具有1-4个碳原子的卤代烷基基团、具有1-4个碳原子的烷氧基基团和具有1-4个碳原子的卤代烷氧基基团，并且其中，至少一个R基团是任选取代的苯环；

R^a选自：氢、具有1-4个碳原子的卤代烷基基团，和具有1-6个碳原子的烷基-烷氧基基团，其任选被一个或多个卤素原子取代，限制条件是，当A是包含一个或多个直接连接的卤素取代基的苯环时，该化合物具有式2或式3，且R^a不是氢；

各R^b独立地选自：氢、具有1-4个碳原子的烷基基团，和具有1-4个碳原子的卤代烷基基团。

2.如权利要求1所述的用途，其中，基团A是芳环，其包含至少一个卤素、卤代烷基或卤代烷氧基取代基。

3.如权利要求2所述的用途，其中，芳环A上的全部取代基均选自：卤素原子或卤代烷基基团。

4.如权利要求1所述的用途，其中，所述化合物具有式4、式5或式6，或是其溶剂化物、互变异构体或药学上可接受的盐：

其中：

n是1-5的整数；

R^a和R^b如权利要求1中所定义；和

各个R^c独立地选自：具有1-4个碳原子的卤代烷基基团、具有1-4个碳原子的烷氧基基团，和具有1-4个碳原子的卤代烷氧基基团。

5.如权利要求4所述的用途，其中，n是2-4。

6.如权利要求5所述的用途，其中，n＝2。

7.如权利要求4-6中任一项所述的用途，其中，至少一个R^c取代基是卤代烷基或卤代烷氧基基团。

8.如权利要求7所述的用途，其中，全部R^c取代基均选自卤代烷基基团。

9.如权利要求8所述的用途，其中，所述卤代烷基基团是氟甲基基团。

10.如权利要求4-9中任一项所述的用途，其中，所述化合物具有式4，或R^a是氢。

11.如权利要求1所述的用途，其中，所述化合物具有式5或式6，或是其溶剂化物、互变异构体，或药学上可接受的盐：

其中：

n是1-5的整数；

R^a选自：具有1-4个碳原子的卤代烷基基团，和具有1-6个碳原子的烷基-烷氧基基团，其任选被一个或多个卤素原子取代；

R^b如权利要求1所定义；和

至少一个R^c是卤素原子，并且其中，各个其它R^c独立地选自：卤素原子、具有1-4个碳原子的卤代烷基基团、具有1-4个碳原子的烷氧基基团，和具有1-4个碳原子的卤代烷氧基基团。

12.如权利要求11所述的用途，其中，n是1-3。

13.如权利要求11或权利要求12所述的用途，其中，全部R^c均为卤素原子。

14.如权利要求11-13中任一项所述的用途，其中，所述卤素原子随R^c每次出现时选自：氟、氯和溴。

15.如权利要求14所述的用途，其中，全部R^c取代基均为氯。

16.如权利要求14所述的用途，其中，R^a选自卤代烷基。

17.如权利要求1所述的用途，其中，所述化合物具有式7、式8、式9、式10、式11或式12，或是其溶剂化物、互变异构体或盐：

其中：

n是1-3的整数；

R^a和R^b如权利要求1中所定义；和

各个R^c独立地选自：卤素原子、具有1-4个碳原子的烷基基团、具有1-4个碳原子的卤代烷基基团、具有1-4个碳原子的烷氧基基团，和具有1-4个碳原子的卤代烷氧基基团。

18.如权利要求17所述的用途，其中，所述卤素原子每次出现时选自：氟、氯和溴。

19.如权利要求17或权利要求18所述的用途，其中，全部R^c取代基均为卤素原子。

20.如权利要求19所述的用途，其中，全部R^c取代基均为氯。

21.如权利要求17-20所述的用途，其中，所述化合物具有式7、式8或式9。

22.如权利要求21所述的用途，其中，所述化合物具有式7，或R^a是氢。

23.如权利要求4所述的用途，其中，被取代的苯环A选自：

2,5-双三氟甲基苯基；

3,5-双三氟甲基苯基；

3,4,5-三甲氧基苯基；

2-二氟甲氧基苯基；

2-三氟甲氧基苯基；

2-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基；

3-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基；

2,5-双(2,2,2-三氟乙氧基)苯基；和

3,5-双(2,2,2-三氟乙氧基)苯基。

24.如权利要求17所述的用途，其中，被取代的噻吩环选自：

5-氯噻吩基；

2,5-二氯噻吩基；

3,4,5-三氯噻吩基；

3-溴噻吩基；

5-溴噻吩基；和

4,5-二溴噻吩基。

25.如权利要求1所述的用途，其中，所述化合物具有式13、式14或式15，或是其溶剂化物、互变异构体或盐：

其中：

R^b如权利要求1所定义；

各个R^d独立地选自：氢、具有1-4个碳原子的烷基基团、具有1-4个碳原子的卤代烷基基团、具有1-4个碳原子的烷氧基基团、具有1-4个碳原子的卤代烷氧基基团、具有3-8个碳原子的环烷基基团、具有3-8个碳原子的卤代环烷基基团，和任选被至多五个R^c取代基取代的苯环，

n是0-5，且

26.如权利要求1所述的用途，其中，所述化合物选自：

3,5-二氨基-6-(2,5-双三氟甲基苯基)-1,2,4-三嗪[CEN-198]

3,5-二氨基-6-(3,5-双三氟甲基苯基)-1,2,4-三嗪[CEN-092]

3,5-二氨基-6-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,4-三嗪[CEN-115]

3,5-二氨基-6-(3,5-二甲氧基苯基)-1,2,4-三嗪[CEN-192]

3,5-二氨基-6-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1,2,4-三嗪[CEN-095]

3,5-二氨基-6-(2-二氟甲氧基苯基)-1,2,4-三嗪[CEN-142]

3,5-二氨基-6-(2-三氟甲氧基苯基)-1,2,4-三嗪[CEN-056]

3,5-二氨基-6-[3-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基]-1,2,4-三嗪[CEN-108]

3,5-二氨基-6-[2-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基]-1,2,4-三嗪[CEN-137]

3,5-二氨基-6-[2,5-双(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-1,2,4-三嗪[CEN-140]

3,5-二氨基-6-[3,5-双(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-1,2,4-三嗪[CEN-193]

5(3)-氨基-6-(2,3-二氯苯基)-2,3(2,5)-二氢-3(5)-亚氨基-2-(2-氟乙基)-1,2,4-三嗪5(3)-氨基-6-(2,3-二氯苯基)-2,3(2,5)-二氢-3(5)-亚氨基-2-(2,2-二氟乙基)-1,2,4-三嗪

3,5-二氨基-6-[2-(5-氯噻吩基)]-1,2,4-三嗪[CEN-138]

3,5-二氨基-6-[3-(2,5-二氯噻吩基)]-1,2,4-三嗪[CEN-071]

3,5-二氨基-6-[2-(3,4,5-三氯噻吩基)]-1,2,4-三嗪[CEN-079]

3,5-二氨基-6-[2-(5-溴噻吩基)]-1,2,4-三嗪[CEN-124]

3,5-二氨基-6-[2-(3-溴噻吩基)]-1,2,4-三嗪[CEN-125]

3,5-二氨基-6-[2-(4,5-二溴噻吩基)]-1,2,4-三嗪[CEN-122]

3,5-二氨基-6-[2-(3,4,5-三氯噻吩基)]-1,2,4-三嗪[CEN-079]

3,5-二氨基-6-(二苯基甲基)-1,2,4-三嗪[CEN-130]

3,5-二氨基-6-(1,1-二苯基乙基)-1,2,4-三嗪[CEN-147]

3,5-二氨基-6-(三苯基甲基)-1,2,4-三嗪[R3＝R4＝R5＝Ph][CEN-153]

3,5-二氨基-6-(1-环戊基-1-苯基甲基)-1,2,4-三嗪[CEN-163]

3,5-二氨基-6-(1-异丙基-1-苯基甲基)-1,2,4-三嗪[CEN-201]

3,5-二氨基-6-[1,1双-(4-氯苯基)甲基]-1,2,4-三嗪[CEN-213]

及其溶剂化物、互变异构体和药学上可接受的盐。