ES2858750T3 - Derivados de triazina como inhibidores del interferón gamma - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de Fórmula 1, Fórmula 2 o Fórmula 3 o un solvato, tautómero, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento o control de afecciones médicas y enfermedades que son tratables o controlables mediante la inhibición de la producción de interferón gamma (IFN-γ), cuyas afecciones médicas y enfermedades se seleccionan entre enfermedades priónicas, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedades cutáneas autoinmunes, psoriasis, síndrome de Sjogren, enfermedad de Crohn y diabetes mellitus tipo 1: **(Ver fórmula)** en las que: A se selecciona entre; i. un anillo de fenilo sustituido con hasta cinco sustituyentes, Rc, cada uno seleccionado independientemente entre átomos de halógeno, grupos haloalquilo que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, grupos alcoxi que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, y grupos haloalcoxi que tienen de 1 a 4 átomos de carbono; y ii. un anillo de tiofeno sustituido opcionalmente con hasta tres sustituyentes, Rc, cada uno seleccionado independientemente entre átomos de halógeno, grupos alquilo que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, grupos haloalquilo que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, grupos alcoxi que tienen de 1 a 4 átomos de carbono y grupos haloalcoxi que tienen de 1 a 4 átomos de carbono; y iii. un grupo C(Rd)3, en el que cada Rd se selecciona independientemente entre hidrógeno, grupos alquilo que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, y anillos de fenilo opcionalmente sustituidos con hasta cinco sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre átomos de halógeno, grupos alquilo que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, grupos haloalquilo que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, grupos alcoxi que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, y grupos haloalcoxi que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, y en el que al menos dos grupos Rd son anillos de fenilo opcionalmente sustituidos; Ra se selecciona entre hidrógeno, grupos haloalquilo que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, y grupos alquil-alcoxi que tienen de 1 a 6 átomos de carbono que están opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de halógeno, con la condición de que si A es un anillo de fenilo que comprende uno o más sustituyentes halógeno directamente unidos, el compuesto es de Fórmula 2 o 3, y Ra no es hidrógeno; cada Rb se selecciona independientemente entre hidrógeno, grupos alquilo que tienen de 1 a 4 átomos de carbono y grupos haloalquilo que tienen de 1 a 4 átomos de carbono.
Description
DESCRIPCIÓN
Derivados de triazina como inhibidores del interferón gamma
Campo técnico
La presente invención se refiere a compuestos de triazina para su uso en el tratamiento de afecciones médicas que pueden tratarse o controlarse mediante la inhibición del interferón gamma (IFN-y).
Antecedentes
El IFN-y es una citoquina que participa en la inmunidad patogénica y desempeña un papel importante en la activación de los macrófagos y en la regulación positiva de los antígenos del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC, por sus siglas en inglés) clase I y II. Es producido por los linfocitos T citolíticos naturales (NK, por sus siglas en inglés), por los linfocitos T auxiliares 1 (Th1) CD4, y también por los linfocitos T efectores de linfocitos T citotóxicos (CTL, por sus siglas en inglés) CD8.
Una de las funciones cruciales del IFN-y es la inmunomodulación y la inmunoestimulación. Las afecciones autoinflamatorias y autoinmunitarias pueden estar asociadas a la sobreproducción o a los desequilibrios en la secreción de IFN-y, mientras que el propio IFN-y se ha usado para tratar a pacientes con inmunodeficiencias tales como enfermedad granulomatosa crónica. El IFN-y, por ejemplo, se ha implicado en la enfermedad de Alzheimer y en las enfermedades relacionadas con los priones (Bate y col.; Journal of Neuroinflammation; 2006, 3:7, doi:10.1186/1742-2094-3-7), esclerosis múltiple (Traugott y col.; Annals of Neurology, 24(2), 1988, 243-251), y epilepsia (Sinha y col.; Epilepsy Research, 2008, 82(2-3), 171-176).
Se ha notificado anteriormente que un cierto número de compuestos diazo y triazo cíclicos son antifolatos y también bloqueadores de los canales de sodio dependientes del voltaje, por ejemplo, como se describe en el documento WO 2008/007149, documento WO 2009/090431, documento WO 2011/004195 y documento WO 2011/004196. Los trastornos en mamíferos que se dice que pueden tratarse mediante el bloqueo de los canales de sodio incluyen epilepsia, esclerosis múltiple, glaucoma y uveítis, traumatismos cerebrales e isquemias cerebrales, ictus, lesión de la cabeza, lesión de la médula espinal, traumatismo quirúrgico, trastornos neurodegenerativos, enfermedad de la neurona motora, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, dolor inflamatorio crónico, dolor neuropático, migraña, trastorno bipolar, ansiedad del estado de ánimo, trastornos cognitivos, esquizofrenia y cefalalgias autonómicas del trigémino. Los antifolatos pueden ser usados para tratar los cánceres de los mamíferos, y también pueden actuar como antimaláricos contra la malaria por plasmodium vivax y plasmodium falciparum, Especialmente en seres humanos. El documento WO2007/146712 analiza ciertos compuestos que, según se indica, actúan como inhibidores de citoquinas.
Sigue existiendo la necesidad de compuestos que puedan modular la producción de la citoquina proinflamatoria IFN-Y, de modo que puedan tratarse o controlarse las afecciones médicas y enfermedades relacionadas con su presencia o sobreproducción.
Sumario de la invención
De acuerdo con la presente invención, se proporciona un compuesto de Fórmula 1, Fórmula 2 o Fórmula 3 o un solvato, tautómero, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento o control de afecciones médicas y enfermedades que son tratables o controlables mediante la inhibición de la producción de interferón gamma (IFN-y), cuyas afecciones médicas y enfermedades se seleccionan entre enfermedades priónicas, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedades cutáneas autoinmunes, psoriasis, síndrome de Sjogren, enfermedad de Crohn y diabetes mellitus tipo 1.
i. un anillo de fenilo sustituido con hasta cinco sustituyentes, Rc, cada uno seleccionado independientemente entre átomos de halógeno, grupos haloalquilo que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, grupos alcoxi que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, y grupos haloalcoxi que tienen de 1 a 4 átomos de carbono;
ii. un anillo de tiofeno sustituido opcionalmente con hasta tres sustituyentes, Rc, cada uno seleccionado
independientemente entre átomos de halógeno, grupos alquilo que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, grupos haloalquilo que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, grupos alcoxi que tienen de 1 a 4 átomos de carbono y grupos haloalcoxi que tienen de 1 a 4 átomos de carbono; y
iii. un grupo C(Rd)3, en el que cada Rd se selecciona independientemente entre hidrógeno, grupos alquilo que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, y anillos de fenilo opcionalmente sustituidos con hasta cinco sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre átomos de halógeno, grupos alquilo que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, grupos haloalquilo que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, grupos alcoxi que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, y grupos haloalcoxi que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, y en el que al menos dos grupos Rd son anillos de fenilo opcionalmente sustituidos.
Ra se selecciona entre hidrógeno, grupos haloalquilo que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, y grupos alquil-alcoxi que tienen de 1 a 6 átomos de carbono que están opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de halógeno, con la condición de que si A es un anillo de fenilo que comprende uno o más sustituyentes halógeno directamente unidos, el compuesto es de Fórmula 2 o Fórmula 3, y Ra no es hidrógeno.
Cada Rb se selecciona independientemente entre hidrógeno, grupos alquilo que tienen de 1 a 4 átomos de carbono y grupos haloalquilo que tienen de 1 a 4 átomos de carbono.
Por "sustituido" se entiende que uno o más de los átomos de hidrógeno en el anillo de fenilo o tiofeno se reemplazan por cualquiera de los grupos especificados.
Las afecciones tratables o controlables mediante la inhibición del IFN-y incluyen enfermedades priónicas. Otras afecciones incluyen artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedades cutáneas autoinmunes, psoriasis, síndrome de Sjogren, enfermedad de Crohn y diabetes mellitus tipo 1.
En otro aspecto, la invención se refiere a un compuesto de Fórmula 1, Fórmula 2 o Fórmula 3 como se ha definido anteriormente o un solvato, tautómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento o control de enfermedades priónicas, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedades cutáneas autoinmunes, psoriasis, síndrome de Sjogren, enfermedad de Crohn y diabetes mellitus tipo 1, en el que el compuesto inhibe la producción de IFN-y.
Los compuestos son útiles para el tratamiento de mamíferos, especialmente seres humanos.
Breve descripción de los dibujos
La presente invención se describirá ahora con referencia a los dibujos adjuntos, en los que:
La Figura 1 es un gráfico que muestra los efectos de la lamotrigina sobre la producción de IFN-y en las células mononucleares de sangre periférica humana (PBMC, por sus siglas en inglés), en función de las concentraciones promedio del Experimento 1;
La Figura 2 es un gráfico que muestra los efectos de la sipatrigina sobre la producción de IFN-y en las células mononucleares de sangre periférica humana (PBMC, por sus siglas en inglés), en función de las concentraciones promedio del Experimento 1;
La Figura 3 es un gráfico que muestra los efectos de la lamotrigina sobre la producción de IFN-y en las células mononucleares de sangre periférica humana (PBMC, por sus siglas en inglés) en función de las concentraciones promedio del Experimento 2;
La Figura 4 es un gráfico que muestra los efectos del compuesto CEN-079 sobre la producción de IFN-y en las células mononucleares de sangre periférica humana (PBMC, por sus siglas en inglés) en función de las concentraciones promedio del Experimento 2;
La Figura 5 es un gráfico que muestra los efectos del compuesto CEN-092 sobre la producción de IFN-y en las células mononucleares de sangre periférica humana (PBMC, por sus siglas en inglés) en función de las concentraciones promedio del Experimento 2;
La Figura 6 es un gráfico que muestra los efectos del compuesto CEN-216 sobre la producción de IFN-y en las células mononucleares de sangre periférica humana (PBMC, por sus siglas en inglés) en función de las concentraciones promedio del Experimento 2.
Descripción de las realizaciones
Enfermedades y afecciones médicas tratables
Los compuestos y sales de Fórmula 1, Fórmula 2 y Fórmula 3 pueden inhibir la producción de IFN-y, y por ende, son adecuados para tratar enfermedades que se asocian con la presencia o la sobreproducción de IFN-y en exceso.
Se ha demostrado que el IFN-y aumenta la muerte neuronal en respuesta al amiloide-p-i-42 (Bate y col.; véase lo
anterior). Dado que el amiloide-p1-42 está relacionado con la progresión de la enfermedad de Alzheimer, y dado que las neuronas tratadas con IFN-y se volvieron sensibles a los efectos tóxicos del am ilo ide -p^ y de HuPrP82-146 (un péptido neurotóxico que se encuentra en las enfermedades priónicas), y tuvieron una mayor tasa de muerte neuronal, entonces la inhibición del IFN-y puede ayudar a tratar o controlar enfermedades tales como enfermedad de Alzheimer y enfermedades relacionadas con priones.
Las enfermedades relacionadas con priones incluyen encefalopatías espongiformes transmisibles (EET). Los ejemplos en seres humanos incluyen enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (ECJ), nueva variante de la ECJ (nvECJ), síndrome de Gerstmann-Straussler-Scheinker (GSS), insomnio familiar fatal y atrofia multisistémica (AMS). Los ejemplos en animales incluyen encefalopatía espongiforme bovina (EEB) y tembladera.
El IFN-y también se ha relacionado con la esclerosis múltiple y la epilepsia (Traugott y col.; Sinha y col.; véase lo anterior).
El IFN-y es un marcador representativo de una respuesta proinflamatoria Th1. Por lo tanto, al inhibir el IFN-y, los compuestos pueden usarse para tratar enfermedades autoinmunes Th1 y autoinflamatorias en las que participan respuestas mediadas por Th1 excesivas. Estas incluyen esclerosis múltiple, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, uveítis, enfermedades cutáneas autoinmunes, psoriasis, síndrome de Sjogren, enfermedad de Crohn y diabetes mellitus tipo 1.
Sales farmacéuticamente aceptables
Los compuestos de Fórmula 1, Fórmula 2 y Fórmula 3 pueden proporcionarse en forma de sales farmacéuticamente aceptables. Las sales preferidas son sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables adecuadas incluyen aquellas formadas con ácidos orgánicos e inorgánicos, por ejemplo de ácidos clorhídrico, sulfúrico, cítrico, tartárico, fosfórico, láctico, pirúvico, acético, malónico, succínico, oxálico, fumárico, maleico, oxaloacético, metansulfónico, p-toluensulfónico, bencensulfónico, glutámico, naftoico e isetiónico. Sales de etansulfonato, malato, mandalato, benzoato y salicilato también son adecuadas. El compuesto se selecciona normalmente entre los de Fórmula 1 o Fórmula 2.
Grupo A
En los compuestos de Fórmula 1, Fórmula 2 y Fórmula 3, el grupo A puede ser un anillo aromático que es un anillo de fenilo sustituido o un anillo de tiofeno opcionalmente sustituido.
En unas realizaciones, el anillo A contiene uno o más sustituyentes halógeno, haloalquilo o haloalcoxi. En realizaciones adicionales, todos los sustituyentes en A son sustituyentes halógeno, haloalquilo o haloalcoxi, y en otras realizaciones más, todos los sustituyentes en A son sustituyentes halógeno o haloalquilo.
Cuando el anillo A es un anillo de fenilo, los compuestos para su uso de la invención pueden estar representados por la Fórmula 4, Fórmula 5 y Fórmula 6:
En estas realizaciones, n es un número entero de 1 a 5, y cada Rc se selecciona independientemente entre grupos haloalquilo que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, grupos alcoxi que tienen de 1 a 4 átomos de carbono y grupos haloalcoxi que tienen de 1 a 4 átomos de carbono. Ra y Rb tienen las definiciones proporcionadas anteriormente para las Fórmulas 1,2 y 3.
En unas realizaciones, n es de 2 a 4, y es preferentemente 2.
En unas realizaciones, los compuestos se seleccionan entre los de Fórmula 4 o Fórmula 5.
En unas realizaciones, al menos un sustituyente es un haloalquilo o un haloalcoxi. En realizaciones adicionales, todos los sustituyentes son haloalquilo o haloalcoxi. En otras realizaciones más, todos los sustituyentes son haloalquilo.
En unas realizaciones, los sustituyentes haloalquilo, alcoxi o haloalcoxi tienen 1 átomo de carbono. En realizaciones adicionales, al menos un sustituyente es trifluorometilo.
En unas realizaciones, el número total de sustituyentes alcoxi y haloalcoxi no es más de 3. En realizaciones adicionales, no hay sustituyentes alcoxi o haloalcoxi.
Los ejemplos del anillo A incluyen:
2.5- bistrifluorometilfenilo
3.5- bistrifluorometilfenilo
3.4.5- trimetoxifenilo
2-difluorometoxifenilo
2-trifluorometoxifenilo
2- (1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenilo
3- (1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenilo
2.5- bis(2,2,2-trifluoroetoxi)fenilo
3.5- bis(2,2,2-trifluoroetoxi)fenilo
En una realización preferida, el anillo de fenilo A es 3,5-bis(trifluorometil)fenilo.
En realizaciones alternativas, A es un anillo de fenilo y al menos un Rc es un átomo de halógeno. En estas realizaciones, el compuesto es de Fórmula 5 o 6, y Ra no incluye hidrógeno. En realizaciones en las que al menos un Rc es un átomo de halógeno, n puede ser de 1 a 3, o de 2 a 3, o n=2. En unas realizaciones, el compuesto es de Fórmula 5.
En realizaciones adicionales, todas las ocurrencias de Rc son átomos de halógeno. En tales realizaciones, n es normalmente de 1 a 3, y en una realización adicional n es 2. Cuando n=3, los sustituyentes halógenos están preferentemente en las posiciones 2, 3 y 5. Cuando n=2, los sustituyentes halógenos están preferentemente en las posiciones 2 y 3. La posición 1 representa el átomo de carbono del anillo de fenilo que está unido directamente al anillo de triazina.
El átomo de halógeno se selecciona normalmente (en cada ocurrencia) entre flúor, cloro y bromo. En unas realizaciones, al menos un Rc es cloro. En realizaciones adicionales, todos los Rc son cloro, y n es 2 o 3, preferentemente 2.
En unas realizaciones, en las que n es 2 o más, y en las que Rc tiene al menos un átomo de halógeno y al menos otro sustituyente, el(los) otro(s) sustituyente(s) tiene(n) al menos un átomo de halógeno.
Los ejemplos de anillos de fenilo A que tienen un sustituyente halógeno incluyen:
2.3.4- trifluorofenilo
2.3.4.5- tetrafluorofenilo 2,3,4,5,6-pentafluorofenilo
2.3- diclorofenilo
2.5- diclorofenilo
3.5- diclorofenilo
2.6- diclorofenilo
2.3.5- triclorofenilo
2.3.6- triclorofenilo
2- bromofenilo
3- bromofenilo
2-fluoro-3-cloro-5-trifluorometilfenilo
2-cloro-4,5-difluorofenilo
2- cloro-3-trifluorometilfenilo
3- cloro-5-trifluorometilfenilo
5-cloro-2-trifluorometilfenilo
2.3- dicloro-6-trifluorometilfenilo
En unas realizaciones, el anillo de fenilo A es un fenilo 2,3-dihalo-sustituido o un fenilo 2,3,5-trihalo-sustituido, tal como 2,3-diclorofenilo o 2,3,5-triclorofenilo.
Cuando A es un anillo de tiofeno opcionalmente sustituido, el anillo de tiofeno puede estar unido al anillo de triazina a través del átomo de carbono en la posición 2 o 3, en la que el átomo de azufre representa la posición 1. A continuación se muestran las estructuras de para la Fórmula 7, Fórmula 8 y Fórmula 9 (sustitución en la posición 2), y también para la Fórmula 10, Fórmula 11 y Fórmula 12 (sustitución en la posición 3).
En realizaciones preferidas, el anillo de tiofeno se une a través del átomo de 2 carbonos, como se representa en las Fórmulas 7, 8 y 9. En unas realizaciones, el compuesto se selecciona entre los de Fórmula 7 u 8.
En las Fórmulas 7-12, n es un número entero de 1 a 3.
Cada Rc se selecciona independientemente entre átomos de halógeno, grupos alquilo que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, grupos haloalquilo que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, grupos alcoxi que tienen de 1 a 4 átomos de carbono y grupos haloalcoxi que tienen de 1 a 4 átomos de carbono. Ra y Rb tienen las definiciones proporcionadas anteriormente para las Fórmulas 1, 2 y 3.
En algunas realizaciones, todos los sustituyentes de Rc son átomos de halógeno, normalmente seleccionados entre flúor, cloro y bromo. En realizaciones adicionales, al menos un sustituyente halógeno Rc es cloro, y en otras realizaciones más, todos los sustituyentes halógenos Rc son cloro.
En unas realizaciones, el número total de sustituyentes alcoxi y haloalcoxi no es más de 2. En realizaciones adicionales, no hay sustituyentes alcoxi o haloalcoxi.
Los ejemplos de A, cuando se basan en un anillo de tiofeno, incluyen:
5-clorotienilo
2.5- diclorotienilo
3.4.5- triclorotienilo
3-bromotienilo
5-bromotienilo
4.5- dibromotienilo
En una realización preferida, A es 3,4,5-triclorotienilo.
En otras realizaciones, el grupo A puede ser C(Rd)3. Cada Rd se selecciona independientemente entre hidrógeno, grupos alquilo que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, y anillos de fenilo opcionalmente sustituidos.
La presente realización está representada por la Fórmula 13, Fórmula 14 y Fórmula 15 a continuación.
En esta fórmula, n puede ser 0, o puede ser un número entero en el intervalo de 1 a 5.
Los sustituyentes Rc opcionales, en este caso, se seleccionan cada uno independientemente entre átomos de halógeno, grupos alquilo que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, grupos haloalquilo que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, grupos alcoxi que tienen de 1 a 4 átomos de carbono y grupos haloalcoxi que tienen de 1 a 4 átomos de carbono.
En unas realizaciones, al menos un Rd es un anillo de fenilo no sustituido. En realizaciones adicionales, al menos un Rd es hidrógeno. En otras realizaciones adicionales, al menos un Rd es un anillo de fenilo sustituido, y al menos uno o todos los sustituyentes Rc se seleccionan independientemente entre grupos alquilo y grupos alcoxi.
En unas realizaciones, el compuesto es de Fórmula 13 o 14.
Los ejemplos de compuestos que caen dentro del ámbito de las Fórmulas 13, 14 y 15 incluyen:
3.5- diamino-6-(difenilmetil)-1,2,4-triazina [CEN-130]
3.5- diamino-6-(1,1-difeniletil)-1,2,4-triazina [CEN-147]
5(3)-amino-6-(1,1-difeniletil)-2,3(2,5)-dihidro-3(5)-imino-2-metil-1,2,4-triazina [CEN-149]
3.5- diamino-6-(trifenilmetil)-1,2,4-triazina [R3=R4=R5 = Ph] [CEN-153]
3.5- diamino-6-(1-ciclopentil-1-fenilmetil)-1,2,4-triazina [Ce N-163]
3.5- diamino-6-(1-isopropil-1-fenilmetil)-1,2,4-triazina [CEN-201]
3.5- diamino-6-[1,1-bis-(4-clorofenil)metil]-1,2,4-triazina [CEN-213].
Grupo Ra
Ra es un sustituyente en el nitrógeno en la posición 2 del anillo de 1,2,4-triazina en las Fórmulas 2 y 3 anteriores (y las Fórmulas 5, 6, 8, 9, 11, 12, 14 y 15 correspondientes).
Ra se selecciona entre hidrógeno, grupos haloalquilo que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, y grupos alquil-alcoxi que tienen de 1 a 6 átomos de carbono que están opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de halógeno.
Cuando A es un anillo de fenilo sin sustituyentes halógeno directamente unidos, o un anillo de tiofeno sustituido, el compuesto es preferentemente de Fórmula 1, es decir, Ra no está presente o el compuesto es de Fórmula 2 o Fórmula 3 y Ra es preferentemente hidrógeno.
Cuando A es un anillo de fenilo que comprende uno o más sustituyentes halógeno directamente unidos, el compuesto es de Fórmula 2 o 3, y Ra está presente, pero no es hidrógeno. En la presente realización, Ra es preferentemente un grupo haloalquilo o un grupo alquilo sustituido con alcoxi, en el que el grupo alquilo o alcoxi comprende opcionalmente al menos un sustituyente halógeno.
En realizaciones preferidas, Ra es un grupo haloalquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo, de 2 a 3 átomos de carbono. En realizaciones adicionales, Ra comprende un grupo trihalometilo. En otras realizaciones más, el átomo de carbono adyacente al nitrógeno de triazina es no sustituido.
Los ejemplos de Ra cuando A es fenilo sustituido con halógeno incluyen:
2.2- difluoroetilo
2.2- dicloroetilo
2.2- dibromoetilo
2.2.2- trifluoroetilo
2.2.2- tricloroetilo
2.2.2- tribromoetilo
3.3- difluoropropilo
2.2.3.3- tetrafluoropropilo
2.2.3.3.3- pentafluoropropilo
En una realización preferida, Ra es 2,2,2-trihaloetilo, por ejemplo, 2,2,2-tricloroetilo.
Grupo Rb
Este es un grupo sustituyente de los grupos amino o imina en las posiciones 3 o 5 del anillo de triazina.
Cada Rb se selecciona independientemente entre grupos hidrógeno o alquilo que tienen de 1 a 4 átomos de carbono que están opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de halógeno. En unas realizaciones, los grupos alquilo están no sustituidos.
En realizaciones preferidas, al menos un Rb en cada nitrógeno es hidrógeno. En las realizaciones más preferidas, todas las ocurrencias de Rb son hidrógeno.
Composiciones farmacéuticas
Los compuestos de Fórmula 1, Fórmula 2 o Fórmula 3 o sales farmacéuticamente aceptables, de los mismos, pueden incluirse en una composición farmacéutica.
Los compuestos están presentes en una cantidad terapéuticamente eficaz, es decir, una cantidad que sea suficiente para ser eficaz contra el trastorno in vivo.
La composición farmacéutica puede comprender vehículos farmacéuticamente aceptables, que pueden usarse para preparar el compuesto de acuerdo con la Fórmula 1, Fórmula 2 o Fórmula 3 en una forma adecuada para su administración a un paciente, pero sin destruir los efectos farmacéuticamente beneficiosos del compuesto.
En unas realizaciones, la composición farmacéutica se puede administrar por vía oral, parenteral, tópica o como supositorio.
Puede administrarse a un paciente, por ejemplo, por vías intradérmica, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, subcutánea, intranasal u oral, por ejemplo. Pueden administrarse por cualquier medio conveniente, por ejemplo, por infusión o inyección en bolo, o por absorción a través de revestimientos epiteliales o mucocutáneos (por ejemplo, mucosa oral, estomacal, rectal o intestinal).
Para la administración oral, la composición farmacéutica puede formularse en preparaciones sólidas o líquidas, tales como píldoras, comprimidos, pastillas para chupar, cápsulas, polvo, gránulos, jarabes, soluciones, suspensiones o emulsiones.
Cuando se usan, los polvos o gránulos finos pueden contener agentes diluyentes, dispersantes y/o tensioactivos. Cuando se desee o sea necesario, agentes aromatizantes, conservantes, de suspensión o espesantes pueden incluirse. Se pueden formular en una forma seca. Por ejemplo, los polvos o gránulos secos pueden proporcionarse en un sobre, contenidos en una cápsula, o comprimidos para formar un comprimido. También pueden formularse alternativamente en forma de jarabe, como poción, o como suspensión acuosa o no acuosa. Pueden incluirse agentes de suspensión.
Otros aditivos y excipientes que pueden incluirse son, por ejemplo, ingredientes médicamente inertes, p. ej., diluyentes sólidos y líquidos tales como lactosa, almidón o fosfato de calcio para comprimidos o cápsulas; aceite de oliva u oleato de etilo para cápsulas blandas; agua o aceite vegetal para suspensiones o emulsiones; agentes lubricantes tales como talco o estearato de magnesio; agentes gelificantes tales como arcillas coloidales; agentes espesantes tales como goma tragacanto o alginato de sodio; y otros ingredientes adicionales terapéuticamente aceptables, tales como humectantes, conservantes, tampones y antioxidantes que son útiles como vehículos en dichas formulaciones.
Las composiciones farmacéuticas pueden prepararse mediante la mezcla de un compuesto de Fórmula 1, Fórmula 2 o Fórmula 3 con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Los excipientes farmacéuticos convencionales pueden mezclarse según sea necesario. Los ejemplos de formulaciones adecuadas se describen en el documento US 4.649.139.
Para inyección, los compuestos pueden presentarse en soluciones para inyección acuosas estériles, que incluyen, por ejemplo, agua, solución salina, dextrosa, disolventes miscibles en agua tales como etanol, polietilenglicol y propilenglicol, y vehículos no acuosos tales como aceites vegetales o animales. Opcionalmente, el pH se encuentra en el intervalo de 6 a 8, por ejemplo, 6,5 a 7,5. Opcionalmente, tampones tales como citratos, acetatos o fosfatos, pueden estar presentes. Opcionalmente, pueden estar presentes antioxidantes tales como ácido ascórbico o bisulfito de sodio. Opcionalmente, agentes solubilizantes y estabilizadores tales como ciclodextrina, lisolecitina, ácido oleico, ácido esteárico y dextrina pueden estar presentes. Opcionalmente, pueden estar presentes anestésicos locales tales como lignocaína y clorhidrato de procaína. Las formulaciones tales como aquellas descritas en el documento US 2004/0029934, que comprenden fosfatidilcolina y fosfatidiletanolamina, y aquellas descritas en el documento US 2004/0053888 que comprenden ciclodextrina, se pueden usar.
La composición farmacéutica puede proporcionarse en unidades discretas, que pueden contener convenientemente una cantidad de compuesto de Fórmula 1, Fórmula 2 o Fórmula 3, que es eficaz en dicha dosificación o como un múltiplo de la misma. Normalmente, las unidades de dosificación individuales (p. ej., cada comprimido, píldora, sobre o dosis de 5 ml de líquido), contienen en el intervalo de 5 mg a 500 mg del compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, por ejemplo, en el intervalo de 2 mg a 250 mg. Los ejemplos de dosificaciones individuales incluyen 2 mg, 5 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg y 200 mg de compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
El compuesto o sal del mismo puede proporcionarse en una dosis, o en más de una dosis, por ejemplo, en un intervalo de dos a ocho dosis por día, por ejemplo, en un intervalo de cuatro o de dos a tres dosis por día.
Combinaciones
Los compuestos o sales pueden administrarse en combinación con uno o más compuestos activos adicionales para el mismo trastorno o para un trastorno diferente.
La administración puede ser simultánea, secuencial o separada. Los principios activos pueden combinarse en una única dosificación, o pueden proporcionarse en la forma de un kit que comprende los dos o más principios activos en dosificaciones separadas.
Síntesis
Los compuestos de triazina de acuerdo con la Fórmula 1, Fórmula 2 y Fórmula 3 pueden prepararse usando los procedimientos descritos en el documento WO 2008/007149, documento WO 2009/090431, documento WO 2011/004195 y documento WO 2011/004196, en el documento EP 0021 121, y en el documento US 4.649.139.
Compuestos de ejemplo
Los ejemplos de compuestos que tienen A= fenilo sustituido con halógeno, y que caen dentro de la definición de la Fórmula 5 o Fórmula 6 incluyen:
5(3)-amino-6-(2,3-diclorofenil)-2,3(2,5)-dihidro-3(5)-imino-2-(2-fluoroetil)-1,2,4-triazina
5(3)-amino-6-(2,3-diclorofenil)-2,3(2,5)-dihidro-3(5)-imino-2-(2,2-difluoroetil)-1,2,4-triazina
5(3)-amino-6-(2,3-diclorofenil)-2,3(2,5)-dihidro-3(5)-imino-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,4-triazina [CEN-067]
5-amino-6-(2,3-diclorofenil)-2,3-dihidro-3-imino-2-(3,3,3-trifluoropropil)-1,2,4-triazina
5(3)-amino-6-(2,3-diclorofenil)-2,3(2,5)-dihidro-3(5)-imino-2-(2,2,3,3-tetrafluoropropil)-1,2,4-triazina [CEN-218] 5(3)-amino-6-(2,3-diclorofenil)-2,3(2,5)-dihidro-3(5)-imino-2-(2,2,3,3,3-pentafluoropropil)-1,2,4-triazina [CEN-217] 5(3)-amino-6-(2,3-diclorofenil)-2,3(2,5)-dihidro-3(5)-imino-2-(2,2,2-tricloroetil)-1,2,4-triazina [CEN-216]
5(3)-amino-6-(2,3,-diclorofenil)-2,3(2,5)-dihidro-3(5)-imino-2-(2-isopropoxi)etiM,2,4-triazina [CEN-091] 5(3)-amino-6-(2,3,5-triclorofenil)-2,3(2,5)-dihidro-3(5)-imino-2-(2-fluoroetil)-1,2,4-triazina
5(3)-amino-6-(2,3,5-triclorofenil)-2,3(2,5)-dihidro-3(5)-imino-2-(2,2-difluoroetil)-1,2,4-triazina [CEN-085] 5(3)-amino-6-(2,3,5-triclorofenil)-2,3(2,5)-dihidro-3(5)-imino-2-(3,3,3-trifluoropropil)-1,2,4-triazina
5(3)-amino-6-(2,3,5-triclorofenil)-2,3(2,5)-dihidro-3(5)-imino-2-(2,2,2-tricloroetil)-1,2,4-triazina [CEN-248] 5(3)-amino-6-(3-cloro-2-fluoro-5-trifluorometifenil)-2,3(2,5)-dihidro-3(5)-imino-2-(2,2,3,3-tetrafluoropropil)-1,2,4-triazina [CEN-210]
5(3)-amino-6-(3-cloro-2-fluoro-5-trifluorometifenil)-2,3(2,5)-dihidro-3(5)-imino-2-(2,2,3,3,3-pentafluoropropil)-1,2,4-triazina [CEN-211]
Los compuestos preferidos tienen haloalquilo como sustituyente Ra. Lo más preferentemente, el compuesto 5(3)-amino-6-(2,3-diclorofenil)-2,3(2,5)-dihidro-3(5)-imino-2-(2,2,2-tricloroetil)-1,2,4-triazina [CEN-216]. Se puede proporcionar, por ejemplo, como sal de ácido trifluorometansulfónico.
Los ejemplos de compuestos que tienen A= fenilo sin halógeno directamente unido, y que caen dentro de la definición de las Fórmulas 4, 5 y 6 incluyen:
3.5- diamino-6-(2,5-bistrifluorometilfenil)-1,2,4-triazina [CEN-198]
3.5- diamino-6-(3,5-bistrifluorometilfenil)-1,2,4-triazina [CEN-092]
3.5- diamino-6-(3,4-dimetoxifenil)-1,2,4-triazina [CEN-115]
3.5- diamino-6-(3,5-dimetoxifenil)-1,2,4-triazina [CEN-192]
3.5- diamino-6-(3,4,5-trimetoxifenil)-1,2,4-triazina [CEN-095]
3.5- diamino-6-(2-difluorometoxifenil)-1,2,4-triazina [CEN-142]
3.5- diamino-6-(2-trifluorometoxifenil)-1,2,4-triazina [CEN-056]
3.5- diamino-6-[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]-1,2,4-triazina [CEN-108]
3.5- diamino-6-[2-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]-1,2,4-triazina [CEN-137]
3.5- diamino-6-[2,5-bis(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]-1,2,4-triazina [CEN-140]
3.5- diamino-6-[3,5-bis(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]-1,2,4-triazina [CEN-193]
Los compuestos preferidos tienen uno o más sustituyentes haloalquilo Rc en el anillo de fenilo. Preferentemente, todos los sustituyentes Rc son haloalquilo. Un compuesto preferente es 3,5-diamino-6-(3,5-bistrifluorometilfenil)-1,2,4-triazina [CEN-092].
Los ejemplos de compuestos en los que A es un anillo de tiofeno (tienilo), y que caen dentro de la definición de la Fórmula 7, Fórmula 8 y Fórmula 9 incluyen:
3.5- diamino-6-[2-(5-clorotienil)]-1,2,4-triazina [CEN-138]
3.5- diamino-6-[3-(2,5-diclorotienil)]-1,2,4-triazina [CEN-071]
3.5- diamino-6-[2-(3,4,5-triclorotienil)]-1,2,4-triazina [CEN-079]
3.5- diamino-6-[2-(5-bromotienil)]-1,2,4-triazina [CEN-124]
3.5- diamino-6-[2-(3-bromotienil)]-1,2,4-triazina [CEN-125]
3.5- diamino-6-[2-(4,5-dibromotienil)]-1,2,4-triazina [CEN-122]
Los compuestos preferidos incluyen aquellos en los que el grupo tienilo comprende al menos un sustituyente halógeno Rc. Preferentemente, todos los sustituyentes en el grupo tienilo son halógeno. Un compuesto preferido es 3,5-diamino-6-[2-(3,4,5-triclorotienil)]-1,2,4-triazina [CEN-079].
Solvatos
Los compuestos de Fórmula 1,2 o 3 pueden incorporar moléculas de solvato, por ejemplo, procedentes del disolvente en el que estos se preparan. Si se preparan en medios acuosos, por ejemplo, pueden prepararse en forma de hidratos. Tautómeros
Los compuestos de Fórmula 1, 2 o 3 anteriores pueden existir como tautómeros.
Por ejemplo, cuando el compuesto es de Fórmula 1, y al menos uno de los sustituyentes Rb en un nitrógeno en la posición 3 o 5 del anillo de triazina es un átomo de hidrógeno, pueden surgir de manera potencial los siguientes tautómeros:
Las formas tautoméricas de los compuestos de las Fórmulas 1, 2 y 3 son, por lo tanto, también compuestos para su uso en el ámbito de la invención.
Rotámeros
Dependiendo de la naturaleza de los grupos y sustituyentes en el grupo A, y también en los grupos en el anillo de triazina, puede haber una rotación restringida sobre el enlace entre, por ejemplo, el anillo de triazina y el grupo A, lo que puede dar lugar a diferentes formas/isómeros rotámeros, que también son potencialmente separables.
Todas las formas rotámeras de los compuestos de las Fórmulas 1, 2 y 3 son, por lo tanto, también compuestos para su uso en el ámbito de la invención.
Sección experimental
Se estudió la actividad ex vivo de varios compuestos para la supresión de la producción de IFN-y en células mononucleares de sangre periférica humana (PBMC, por sus siglas en inglés).
Experimento 1
Se tomaron muestras de sangre (40-50 ml) de cinco sujetos caucásicos voluntarios sanos (4 hombres y 1 mujer) con edades comprendidas entre 20 y 40 años. No tomaban ninguna otra medicación prescrita que pudiera interferir con los resultados.
La sangre se transfirió a tubos de centrífuga de 50 ml (Corning, EE.UU.) que contenían sal de heparina de sodio, 37,5 mg de polvo de heparina diluido en 300-500 pl de solución salina tamponada con fosfato (PBS) para 50 ml de sangre), y se centrifugó a 2000 rpm durante 10 minutos, y se separó la porción de plasma. El plasma se centrifugó adicionalmente a 3000 rpm durante 10 minutos, y el sobrenadante se separó y se guardó para su uso posterior. Las células sanguíneas procedentes de la centrifugación inicial se diluyeron con un volumen igual de RPMI-1640 (Sigma, R.U.), y se colocaron en capas (2:1) sobre Lymphoprep (Axis-Shield, Noruega) en tubos universales de 25 ml
(Bibby Sterilin, R.U.) para la centrifugación en gradiente de densidad a 2500 rpm durante 30 minutos.
A continuación, se extrajeron las PBMC (linfocitos y monocitos) de la interfase, se diluyeron en un volumen igual de RPMI-1640 y se lavaron dos veces por centrifugación a 3000 rpm durante 10 minutos.
Para la prueba, las PBMC se volvieron a suspender en un volumen conocido de medio de cultivo que contenía RPMI-1640 suplementado con L-glutamina 2 mM, 100 U de penicilina y 100 |jg de estreptomicina (Sigma, R.U.).
El recuento celular se determinó mediante el uso de un hemocitómetro usando 10 j l de la suspensión celular. El número de células se determinó basándose en un recuento en 5 cuadrados de 1 mm al azar.
A continuación, la solución celular se diluyó con el medio RPMI-1640 suplementado para garantizar un recuento celular de 2x106 células/ml.
La viabilidad de las células se comprobó mediante la exclusión del azul tripán, usando una solución de azul tripán al 0,04 % (solución de azul tripán al 0,4 % (Sigma, R. U.) diluida 10x con PBS). Se mezclaron 10 j l de solución de azul tripán con 10 j l de suspensión celular y, tras 5 minutos, se montaron en el hemocitómetro. Se contó el número total de células y el número total de células viables (incoloras) en tres cuadrados de 1 mm. La viabilidad fue superior al 85 % en todos los casos.
La suspensión de PBMC se añadió a tubos de cultivo tisular (Bibby Sterilin, R.U.) con un 5 % de plasma autólogo, 5 jg/m l de fitohemaglutinina (PHA) para estimular la producción de IFN-y de linfocitos T, y una solución que contenía varias concentraciones del compuesto a estudiar. También se cultivó un control sin compuesto para cada sujeto. En este experimento, los compuestos usados fueron lamotrigina (3,5-diamino-6-(2,3-diclorofenil)-1,2,4-triazina) y sipatrigina (4-amino-2-(4-metil-1-piperazinil)-(2,3,5-triclorofenil)-pirimidina. Sus estructuras son las siguientes:
Los experimentos con estos compuestos son comparativos, ya que no caen dentro del ámbito de la Fórmula 1, Fórmula 2 o Fórmula 3.
En el caso de lamotrigina, se usó la sal de isetionato y se diluyó con RPMI-1640 para producir soluciones de 100 jM , 30 jM , 10 jM y 3 jM que se sometieron a ensayo con las PBMC de los tres primeros sujetos. Con las PBMC de los otros dos sujetos, también se sometió a ensayo una solución de 300 jM .
Para sipatrigina, se usó la sal de mesilato y se diluyó con RPMI-1640 para producir soluciones de 30 jM , 10 jM , 3 jM y 1 jM . Se analizó en las PBMC de los tres primeros sujetos solamente.
Los tubos se incubaron a 37 °C durante 24 hora en una atmósfera de CO2 al 5 %. Después de la incubación, las células (>75 % viables de acuerdo con la prueba de azul tripán) se centrifugaron a 3000prm durante 10 minutos, y los sobrenadantes libres de células se recogieron y almacenaron a -70 °C antes de analizar el IFN-y.
Los niveles de IFN-y producidos por las PBMC se determinaron mediante el sistema de desarrollo DuoSet ELISA para IFN-y humano (RD Systems, R.U.), con una sensibilidad de 15,6-1000 pg/ml.
Se proporcionan anticuerpo de captura, anticuerpo de detección, patrón y estreptavidina-PRP (estreptavidina conjugada con peroxidasa de rábano picante). Una placa de microtitulación de 96 pocillos (Corning CoStar, placa de microtitulación de alta unión de poliestireno y fondo plano, R.U.) se recubrió con 100 j l por pocillo de anticuerpo de captura (IFN-y de ratón anti-humano a 4,0 jg/ml), se selló y se incubó durante la noche. El anticuerpo de captura no unido se lavó a partir de los pocillos tres veces, usando un tampón de lavado (0,05 % de Tween 20 en PBS). A continuación, se añadió un tampón de bloqueo (albúmina de suero bovino (BSA, por sus siglas en inglés) al 1 % en PBS). Después de la incubación durante 1 hora, se lavaron los pocillos y se añadieron sobrenadantes de cultivo de muestra o patrones. Se produjo una curva convencional de 7 puntos (en el intervalo de 15,6-1000 pg/ml) a partir de
120 ng/ml de IFN-y humano recombinante usando diluciones en serie con un factor de 2 en diluyente de reactivo (0,1 % de BSA, 0,05 % de Tween 20 en solución salina tamponada con tris (base Trizma 20 mM, NaCl 150 mM)). Las placas selladas se dejaron incubar durante 2 horas.
Tras un lavado adicional, se añadió el anticuerpo de detección (anti IFN-y de cabra anti-humano biotinilado a 175 ng/ml), y las placas se sellaron y se incubaron durante otras 2 horas. Después del lavado, se añadió estreptavidina-HRP a los pocillos y se incubó la placa cubierta durante 20 minutos, al abrigo de la luz directa. Los pocillos se lavaron de nuevo, se añadió la solución de sustrato (mezcla 1:1 de los reactivos de color A (H2O2) y B (TMB, tetrametilbencidina)), y las placas se incubaron durante otros 20 minutos, al abrigo de la luz directa. Se añadió una solución quelante (ácido sulfúrico) para detener la reacción y se midió la absorbancia a 450 nm con un lector de placas de microtitulación (Thermo Labsystems Multiscan EX).
Si los valores de absorbencia se encontraban por encima del valor convencional más alto de 1000 pg/ml, el sobrenadante se diluyó con RPMI-1640. A continuación, se repitió el ELISA y se ajustaron los resultados en función del factor de dilución.
La relación absorbancia/concentración de IFN-y se determinó a partir del mejor ajuste lineal de los datos de los patrones.
Se usó la prueba t de Student pareada para comparar los valores de control y de prueba, en los que se consideró un P<0,05 como estadísticamente significativo.
La Tabla 1 muestra los efectos de los compuestos sobre la producción de IFN-y en los distintos sujetos en comparación con el control.
Tabla 1: Efectos de los compuestos comparativos sobre la producción de IFN-y por PBMCs Concentración de IFN-y (pg/ml)
compuesto -Sujeto 1 Sujeto 2 Sujeto 3 Sujeto 4 Sujeto 5 Media DT EEM Lamotrigina
3 j M 1153,13 1238,68 1641,69 937,30 1305,54 1255,27 256,74 114,82 10 j M 923,32 1307,46 1180,21 895,04 1227,25 1106,66 186,19 83,27 30 j M 872,99 1089,69 897,48 853,66 1191,37 981,04 150,77 67,43 100 j M 834,21 886,41 392,96 775,28 1095,88 796,95 256,14 114,55 300 j M 495,48 798,32 646,90 214,14 151,42 Control 1055,84 1380,71 1594,64 994,00 1488,19 1302,68 265,5 118,73 Sipatrigina
1 j M 1275,07 105,61 60,97 3 j M 1227,27 437,21 252,43 10 j M 1331,70 281,57 162,57 30 j M 892,89 192,31 111,03 Control 1343,73 271,30 156,63
Estos resultados también se ilustran en los gráficos de las Figuras 1 y 2. Las barras de error se basan en las concentraciones medias ± EEM (error estándar de la media).
La lamotrigina inhibe la cantidad de IFN-y producida por las PBMC, con una clara tendencia a una mayor inhibición a mayores concentraciones de lamotrigina, con reducciones estadísticamente significativas (P<0,05) a concentraciones de 10 a 100 |j M.
El sujeto 3 mostró la reducción más pronunciada en la producción de IFN-y, con una reducción del 75 % observada al usar 100 j M de lamotrigina. Para asegurar que este resultado no afectó a la significación de los resultados de los otros cuatro sujetos, el valor de significancia (prueba T de Student) se recalculó sin incluir los resultados del sujeto 3. Los resultados siguieron confirmando una inhibición estadísticamente significativa (P<0,05) de la producción de IFN-y a 10, 30 y 100 j M de lamotrigina. No se calculó ningún valor de significancia para los resultados con 300 j M de lamotrigina, ya que únicamente se analizó la sangre de dos de los sujetos. Sin embargo, los datos disponibles muestran una tendencia continua hacia una mayor inhibición a 300 j M.
La lamotrigina no pareció alterar la viabilidad de las PBMC.
La sipatrigina no inhibió la producción de IFN-y. Aunque parecen observarse algunas variaciones, no son estadísticamente significativas a un nivel de P<0,05.
No parece haber una correlación con la actividad de bloqueo de los canales de calcio, ya que tanto la lamotrigina como
la sipatrigina son inhibidores de los canales de calcio.
Experimento 2
Se llevó a cabo una serie de pruebas similares, en las que tres compuestos conocidos como CEN-079 (3,5-diamino-6-[2-(3,4,5-triclorotienilo)]-1,2,4-triazina), CEN-092 (3,5-diamino-6-(3,5-bistrifluorometilfenil)-1,2,4-triazina) y CEN-216 (3,5-diamino-6-(2,3-diclorofenil)-2,3(2,5)-dihidro-3(5)-imino-2-(2,2,2-tricloroetil)-1,2,4-triazina) se compararon con lamotrigina. CEN-079, CEN-092 y CEN-216 están dentro del ámbito de las Fórmulas 1, 2 y 3.
Se extrajeron 50 ml de sangre de tres donantes adultos sanos por venopunción en tubos heparinizados. Las muestras de sangre se centrifugaron a 3000 rpm durante 15 minutos. El plasma de sobrenadante se recogió en un tubo de centrífuga y se centrifugó a 3000 rpm durante otros 10 minutos. El sobrenadante se recogió entonces en un tubo plano, y se almacenó a -70 °C para su uso futuro.
Las células del primer tubo heparinizado centrifugado se diluyeron 1:1 en RPMI-1640, y se mezclaron mediante múltiples inversiones. A continuación, la mezcla celular se estratificó lentamente, usando una pipeta de plástico estéril de 3 ml, a lo largo de la pared de tubo que contenía lymphoprep (Nycomed) en una relación de 2:1 células/RPMI-1640: Lymphoprep en un tubo universal de 25 ml. La mezcla se centrifugó a 2400 rpm durante 30 minutos y se dejó reposar durante 20 minutos. Las PBMC se retiraron lentamente de la interfase usando una pipeta de plástico estéril, y se recogieron en un tubo de centrífuga de 15 ml.
Las células se lavaron dos veces diluyéndose en RPMI-1640 con L-glutamina 2 mM, 100 U/ml de penicilina y 100 |jg/ml de estreptomicina en una relación de 1:1. La mezcla se centrifugó a 3000 rpm durante 15 minutos y se decantó el sobrenadante. A continuación, las PBMC se diluyeron en RPMI-1640 con L-glutamina 2 mM, 100 U/ml de penicilina y 100 jg/m l de estreptomicina, hasta constituir un volumen de 6 ml para los sujetos 1 y 2, y 9 ml para el sujeto 3.
Las células se contaron usando un hemocitómetro Neubauer mejorado (Hawksley, R.U.) en un microscopio de luz. Se cargaron 10 j l de suspensión celular en el hemocitómetro usando una pipeta de plástico estéril. Se contaron las células en cinco de los 25 cuadrados de 1 mm, a partir de los cuales se calculó el recuento total de células.
La viabilidad de las células se determinó mediante la exclusión de azul tripán, usando un volumen igual de células y azul tripán.
Se usaron 5 jg/m l de PHA como agente activador de linfocitos T para la producción de IFN-y. Las PBMC fueron tratadas con los cuatro compuestos de prueba (lamotrigina, CEN-079, CEN-092, CEN-216) a concentraciones de 10 jM , 30 jM y 300 jM para evaluar sus efectos sobre la producción de IFN-y por parte de los linfocitos T estimulados.
Las pruebas se llevaron a cabo al igual que en el Experimento 1, en el que se usaron 2x106 PBMC/ml, 25 j l de plasma autólogo al 5 % y 2,63 j l de 5 jg/m l de PHA. A continuación se añadió el compuesto de prueba a cada concentración, excepto en un caso de control.
Las soluciones de 10 jM se obtuvieron añadiendo 1,05 j l de una solución 5 mM de los compuestos a la solución anterior que contenía PBMC. Las soluciones de 30 jM se obtuvieron añadiendo 3,15 j l de una solución 5 mM de los compuestos. Las soluciones de 300 jM se obtuvieron añadiendo 3,15 j l de soluciones 50 mM de los compuestos.
Los tubos se taparon, se agitaron suavemente para mezclar el contenido y se incubaron durante 24 horas a 37 °C. A continuación, los tubos se centrifugaron a 2500 rpm durante 10 minutos. El sobrenadante se recogió en una pipeta de plástico de 3 ml, y las alícuotas se almacenaron a -70 °C antes de ser analizadas.
La viabilidad de las células se evaluó mediante la exclusión de azul tripán.
La medición cuantitativa del IFN-y se realizó de forma similar al Experimento 1, es decir, mediante un ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA, R&D Systems Europe Ltd). La prueba se realizó de acuerdo con las instrucciones del proveedor. Las muestras de los donantes se diluyeron 1:1 en solución salina tamponada con fosfato (PBS) y se examinaron simultáneamente con muestras convencionales de IFN-y, por duplicado. La curva convencional varió de 15,6 pg/ml a 1000 pg/ml.
Se preparó una microplaca multipocillo de 96 pocillos (Costar de alta unión), diluyendo un anticuerpo de captura (720 jg/m l de IFN-y de ratón anti-humano) en PBS hasta una concentración de trabajo de 4,0 jg/ml. Se recubrieron inmediatamente 100 j l en cada pocillo y se dejaron durante toda la noche a temperatura ambiente. Los pocillos se lavaron tres veces en tampón de lavado, usando un autolavador de microplacas (LT-3000, LabTech International Ltd). El resto del tampón de lavado en los pocillos se eliminó mediante un secado con toallas de papel limpias. La placa se bloqueó añadiendo 300 j l de tampón de bloqueo (1 % de BSA en PBS) a cada pocillo y se incubó a temperatura ambiente durante 1 hora. La placa se lavó tres veces más como antes. El patrón (120 ng/ml de IFN-y humano recombinante) se diluyó en el diluyente del reactivo (1 % de BSA, 0,05 % de Tween 20 en solución salina tamponada con tris) en el intervalo de concentración de 15,6 pg/ml-1000 pg/ml mediante dilución en serie con factor de 2.
Después de lavar la placa tres veces, 100 j l del patrón, blanco y sobrenadante de PBMC estimulado se añadieron por duplicado a los pocillos. La placa se cubrió con una tira adhesiva y se incubó durante 2 horas a temperatura ambiente.
A continuación, se lavó tres veces como antes, y se añadieron 100 |jl de anticuerpo de detección (9 |jg/ml de IFN-y de cabra anti-humano biotinilado reconstituido con 1 ml de diluyente de reactivo) a cada pocilio. La placa se selló con una tira adhesiva y se incubó durante 2 horas a temperatura ambiente. A continuación se lavaron los pocillos tres veces y se añadieron 100 j l por pocillo de la dilución de trabajo de estreptavidina-PRP. La placa se incubó a temperatura ambiente, lejos de la luz directa, durante 20 minutos.
A continuación, se lavó la placa tres veces y se añadieron 100 j l de solución de sustrato (1:1 H2O2:tetrametilbencidina) a cada pocillo y se incubó durante 20 minutos a temperatura ambiente. A continuación, se añadieron 50 j l de solución quelante (H2SO4 al 2 %) a cada uno de los pocillos.
Se determinó la absorbancia a 450 nm de cada pocillo usando un lector de microplacas (MultiScan Ex, Thermo Lab Systems). Las concentraciones de IFN-y en pg/ml se calcularon a partir de un cálculo de regresión lineal positiva de los resultados de absorbancia de los patrones.
La viabilidad celular de los tres sujetos fue del 94,4 % o más antes de la prueba, y del 87,1 % o más después del tratamiento con los compuestos de prueba.
Los resultados del rendimiento de los compuestos en la inhibición del IFN-y se muestran en la Tabla 2.
Las Figuras 3 a 6 ilustran los resultados en forma de porcentaje medio de concentración de IFN-y frente al control.
Tabla 2: Efectos de los Compuestos sobre la producción de IFN-y por PBMCs
[ if n -y] (pg/ml) [IFN-y] vs. control (%) Compuesto Sujeto 1 Sujeto 2 Sujeto 3 Sujeto 1 Sujeto 2 Sujeto 3 Control 698,5 2026 2127,0
Lamotrigina
10 jM 732 1591,5 1590,0 104,7 78,6 74,8
30 jM 454 1400,5 833,0 65 69,1 39,2 Lamotrigina 300 jM 59,5 215,0 186,0 8,5 10,6 8,7
CEN-079
10 jM 154,5 757,5 611,5 22,1 36,9 28,7
30 jM 53 178,5 41,5 7,60 1,80 2,0
300 jM 0,00 0 , 0 0 , 0 0 , 0 0 , 0 0 , 0
CEN-092
10 jM 112,5 728,5 423,5 16,1 36,0 19,9
30 jM 52,0 499,0 91,5 7,4 24,6 4,3
300 jM 0,00 0 , 0 146,0 0 , 0 0 , 0 6,9
CEN-216
10 jM 0,00 187,0 82,0 0 , 0 9,2 3,9
30 jM 0,00 59,0 122,0 0 , 0 2,9 5,7
300 jM 0,00 0 , 0 0 , 0 0 , 0 0 , 0 0 , 0
La Tabla 3 muestra también los valores de CI50 (concentración para inhibir la producción de IFN-y en un 50 %) para lamotrigina, CEN-079 y CEN-092. Estos datos confirman que se requieren concentraciones mucho menores (más bajas) de CEN-079 y CEN-092 para inhibir la producción de IFN-y en comparación con la lamotrigina.
Tabla 3: Valores de CI50
Compuesto CI50 ( jM )
Lamotrigina 43
CEN-079 6
CEN-092 3
Como antes, la lamotrigina ha demostrado ser un inhibidor de la producción de IFN-y en las PBMC. Sin embargo, CEN-079, CEN-092 y CEN-216 han demostrado ser inhibidores significativamente más eficaces que la lamotrigina. Por lo tanto, parece que estos compuestos podrían actuar como candidatos potenciales para el tratamiento de enfermedades o afecciones médicas que son tratables o controlables mediante la inhibición del IFN-y.
Claims (13)
1. Un compuesto de Fórmula 1, Fórmula 2 o Fórmula 3 o un solvato, tautómero, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento o control de afecciones médicas y enfermedades que son tratables o controlables mediante la inhibición de la producción de interferón gamma (IFN-y), cuyas afecciones médicas y enfermedades se seleccionan entre enfermedades priónicas, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedades cutáneas autoinmunes, psoriasis, síndrome de Sjogren, enfermedad de Crohn y diabetes mellitus tipo 1:
en las que:
A se selecciona entre;
i. un anillo de fenilo sustituido con hasta cinco sustituyentes, Rc, cada uno seleccionado independientemente entre átomos de halógeno, grupos haloalquilo que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, grupos alcoxi que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, y grupos haloalcoxi que tienen de 1 a 4 átomos de carbono; y
ii. un anillo de tiofeno sustituido opcionalmente con hasta tres sustituyentes, Rc, cada uno seleccionado independientemente entre átomos de halógeno, grupos alquilo que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, grupos haloalquilo que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, grupos alcoxi que tienen de 1 a 4 átomos de carbono y grupos haloalcoxi que tienen de 1 a 4 átomos de carbono; y
iii. un grupo C(Rd)3, en el que cada Rd se selecciona independientemente entre hidrógeno, grupos alquilo que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, y anillos de fenilo opcionalmente sustituidos con hasta cinco sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre átomos de halógeno, grupos alquilo que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, grupos haloalquilo que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, grupos alcoxi que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, y grupos haloalcoxi que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, y en el que al menos dos grupos Rd son anillos de fenilo opcionalmente sustituidos;
Ra se selecciona entre hidrógeno, grupos haloalquilo que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, y grupos alquil-alcoxi que tienen de 1 a 6 átomos de carbono que están opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de halógeno, con la condición de que si A es un anillo de fenilo que comprende uno o más sustituyentes halógeno directamente unidos, el compuesto es de Fórmula 2 o 3, y Ra no es hidrógeno;
cada Rb se selecciona independientemente entre hidrógeno, grupos alquilo que tienen de 1 a 4 átomos de carbono y grupos haloalquilo que tienen de 1 a 4 átomos de carbono.
2. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto es de Fórmula 4, Fórmula 5 o, Fórmula 6 o un solvato, tautómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
en las que:
n es un número entero de 1 a 5;
Ra y Rb son como se definen en la reivindicación 1; y
cada Rc se selecciona independientemente entre grupos haloalquilo que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, grupos
alcoxi que tienen de 1 a 4 átomos de carbono y grupos haloalcoxi que tienen de 1 a 4 átomos de carbono.
3. El compuesto para su uso, de acuerdo con la reivindicación 2, en el que el compuesto es de Fórmula 4 o 5.
4. El compuesto para su uso, de acuerdo con la reivindicación 2 o 3, en el que n=2.
5. El compuesto para su uso, de acuerdo con la reivindicación 2, 3 o 4, en el que cada Rc se selecciona independientemente entre grupos haloalquilo que son grupos fluorometilo.
6. El compuesto para su uso, de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto es de Fórmula 7, Fórmula 8, Fórmula 9, Fórmula 10, Fórmula 11 o Fórmula 12 o un solvato, tautómero o sal del mismo:
en las que:
n es un número entero de 1 a 3;
Ra y Rb son como se definen en la reivindicación 1; y
cada Rc se selecciona independientemente entre átomos de halógeno, grupos alquilo que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, grupos haloalquilo que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, grupos alcoxi que tienen de 1 a 4 átomos de carbono y grupos haloalcoxi que tienen de 1 a 4 átomos de carbono.
7. El compuesto para su uso, de acuerdo con la reivindicación 6, en el que el compuesto es de Fórmula 7, 8 o 9.
8. El compuesto para su uso, de acuerdo con la reivindicación 6 o 7, en el que todos los sustituyentes Rc son cloro.
9. El compuesto para su uso, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que todas las ocurrencias de Rb son hidrógeno.
10. El compuesto para su uso, de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en el que el compuesto es de Fórmula 13, Fórmula 14 o Fórmula 15 o un solvato, tautómero o sal del mismo:
en las que:
Rb es como se define en la reivindicación 1;
un Rd se selecciona entre hidrógeno, grupos alquilo que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, y anillos de fenilo opcionalmente sustituidos con hasta cinco sustituyentes Rc,
n es de 0 a 5, y
cada Rc se selecciona independientemente entre átomos de halógeno, grupos alquilo que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, grupos haloalquilo que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, grupos alcoxi que tienen de 1 a 4 átomos de carbono y grupos haloalcoxi que tienen de 1 a 4 átomos de carbono.
11. El compuesto para su uso, de acuerdo con la reivindicación 10, en el que el compuesto es de fórmula 13.
12. Un compuesto para su uso en el tratamiento o control de afecciones médicas y enfermedades que son tratables o controlables mediante la inhibición de la producción de interferón gamma (IFN-y), cuyas afecciones médicas y enfermedades se seleccionan entre enfermedades priónicas, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedades cutáneas autoinmunes, psoriasis, síndrome de Sjogren, enfermedad de Crohn y diabetes mellitus tipo 1, en el que el compuesto se selecciona entre:
3.5- diamino-6-(2,5-bistrifluorometilfenil)-1,2,4-triazina [CEN-198];
3.5- diamino-6-(3,4-dimetoxifenil)-1,2,4-triazina [CEN-115];
3.5- diamino-6-(3,5-dimetoxifenil)-1,2,4-triazina [c EN-192];
3.5- diamino-6-(3,4,5-trimetoxifenil)-1,2,4-triazina [CEN-095];
3.5- diamino-6-(2-difluorometoxifenil)-1,2,4-triazina [CEN-142];
3.5- diamino-6-(2-trifluorometoxifenil)-1,2,4-triazina [CEN-056];
3.5- diamino-6-[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]-1,2,4-triazina [CEN-108];
3.5- diamino-6-[2-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]-1,2,4-triazina [c EN-137];
3.5- diamino-6-[2,5-bis(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]-1,2,4-triazina [CEN-140];
3.5- diamino-6-[3,5-bis(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]-1,2,4-triazina [c EN-193];
5(3)-amino-6-(2,3-diclorofenil)-2,3(2,5)-dihidro-3(5)-imino-2-(2-fluoroetil)-1,2,4-triazina;
5(3)-amino-6-(2,3-diclorofenil)-2,3(2,5)-dihidro-3(5)-imino-2-(2,2-difluoroetil)-1,2,4-triazina;
5(3)-amino-6-(2,3-diclorofenil)-2,3(2,5)-dihidro-3(5)-imino-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,4-triazina [CEN-067];
5-amino-6-(2,3-diclorofenil)-2,3-dihidro-3-imino-2-(3,3,3-trifluoropropil)-1,2,4-triazina;
5(3)-amino-6-(2,3-diclorofenil)-2,3(2,5)-dihidro-3(5)-imino-2-(2,2,3,3-tetrafluoropropil)-1,2,4-triazina [CEN-218]; 5(3)-amino-6-(2,3-diclorofenil)-2,3(2,5)-dihidro-3(5)-imino-2-(2,2,3,3,3-pentafluoropropil)-1,2,4-triazina [CEN-217]; 5(3)-amino-6-(2,3,-diclorofenil)-2,3(2,5)-dihidro-3(5)-imino-2-(2-isopropoxi)etil-1,2,4-triazina [CEN-091];
5(3)-amino-6-(2,3,5-triclorofenil)-2,3(2,5)-dihidro-3(5)-imino-2-(2-fluoroetil)-1,2,4-triazina;
5(3)-amino-6-(2,3,5-triclorofenil)-2,3(2,5)-dihidro-3(5)-imino-2-(2,2-difluoroetil)-1,2,4-triazina [CEN-085];
5(3)-amino-6-(2,3,5-triclorofenil)-2,3(2,5)-dihidro-3(5)-imino-2-(3,3,3-trifluoropropil)-1,2,4-triazina;
5(3)-amino-6-(2,3,5-triclorofenil)-2,3(2,5)-dihidro-3(5)-imino-2-(2,2,2-trichloroetil)-1,2,4-triazina [CEN-248];
5(3)-amino-6-(3-cloro-2-fluoro-5-trifluorometifenil)-2,3(2,5)-dihidro-3(5)-imino-2-(2,2,3,3-tetrafluoropropil)-1,2,4-triazina [CEN-210];
5(3)-amino-6-(3-cloro-2-fluoro-5-trifluorometifenil)-2,3(2,5)-dihidro-3(5)-imino-2-(2,2,3,3,3-pentafluoropropil)-1,2,4-triazina [CEN-211];
3.5- diamino-6-[2-(5-clorotienil)]-1,2,4-triazina [CEN-138];
3.5- diamino-6-[3-(2,5-diclorotienil)]-1,2,4-triazina [CEN-071];
3.5- diamino-6-[2-(5-bromotienil)]-1,2,4-triazina [CEN-124];
3.5- diamino-6-[2-(3-bromotienil)]-1,2,4-triazina [c EN-125];
3.5- diamino-6-[2-(4,5-dibromotienil)]-1,2,4-triazina [CEN-122];
3.5- diamino-6-[2-(3,4,5-triclorotienil)]-1,2,4-triazina [CEN-079];
3.5- diamino-6-(3,5-bistrifluorometilfenil)-1,2,4-triazina [CEN-092];
5(3)-amino-6-(2,3-diclorofenil)-2,3(2,5)-dihidro-3(5)-imino-2-(2,2,2-tricloroetil)-1,2,4-triazina [CEN-216];
y solvatos, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables de las mismas; o el compuesto se selecciona entre:
3.5- diamino-6-(difenilmetil)-1,2,4-triazina [CEN-130];
3.5- diamino-6-(1,1-difeniletil)-1,2,4-triazina [CEN-147];
5(3)-amino-6-(1,1-difeniletil)-2,3(2,5)-dihidro-3(5)-imino-2-metil-1,2,4-triazina [CEN-149];
3.5- diamino-6-(trifenilmetil)-1,2,4-triazina [R3=R4=R5 = Ph] [CEN-153];
3.5- diamino-6-(1-ciclopentil-1-fenilmetil)-1,2,4-triazina [Ce N-163];
3.5- diamino-6-(1-isopropil-1-fenilmetil)-1,2,4-triazina [CEN-201]; y
3.5- diamino-6-[1,1 bis-(4-clorofenil)metil]-1,2,4-triazina [CEN-213].
13. El compuesto para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que el sujeto a tratar es un ser humano.
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