JP2022037243A - インターフェロン‐γ阻害剤としてのトリアジン誘導体 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】インターフェロンγ(IFN‐γ)産生の阻害により治療可能又は制御可能な病状及び疾患の治療又は制御に使用するための、式1、式2、若しくは式3の化合物、又はその溶媒和物、互変異性体、若しくは薬学的に許容可能な塩。式中、Aは、特定の置換フェニル環、及び特定の置換基で置換されていてもよいチオフェン環、及びC(Rd)3基(Rdは水素又は特定の置換基)から選択され、Raは、水素又は特定の置換基であり、Rbは、水素又は特定の置換基である。
【選択図】図5
Description
i.各々独立に、ハロゲン原子、1~4個の炭素原子を有するハロアルキル基、1~4個の炭素原子を有するアルコキシ基、及び1~4個の炭素原子を有するハロアルコキシ基から選択される5個以下の置換基で置換された、フェニル環。
ii.各々独立に、ハロゲン原子、1~4個の炭素原子を有するアルキル基、1~4個の炭素原子を有するハロアルキル基、1~4個の炭素原子を有するアルコキシ基、及び1~4個の炭素原子を有するハロアルコキシ基から選択される3個以下の置換基で置換されていてもよい、チオフェン環。
iii.C(Rd)3基、ここで、Rdは、各々独立に、水素、1~4個の炭素原子を有するアルキル基、1~4個の炭素原子を有するハロアルキル基、1~4個の炭素原子を有するアルコキシ基、1~4個の炭素原子を有するハロアルコキシ基、3~8個の炭素原子を有するシクロアルキル基、3~8個の炭素原子を有するハロシクロアルキル基、及びフェニル環であって、各々独立に、ハロゲン原子、1~4個の炭素原子を有するアルキル基、1~4個の炭素原子を有するハロアルキル基、1~4個の炭素原子を有するアルコキシ基、及び1~4個の炭素原子を有するハロアルコキシ基から選択される5個以下の置換基で置換されていてもよいフェニル環から選択され、ここで、少なくとも1つのRdが置換されていてもよいフェニル環である。
式1、式2、及び式3の化合物及び塩はIFN‐γ産生を阻害することができるので、過剰なIFN‐γの存在又は過剰産生と関連する疾患の治療に適している。
式1、式2、及び式3の化合物は、薬学的に許容可能な塩の形態で提供され得る。好ましい塩は、薬学的に許容可能な酸付加塩である。適切な薬学的に許容可能な酸付加塩としては、例えば、塩酸、硫酸、クエン酸、酒石酸、リン酸、乳酸、ピルビン酸、酢酸、マロン酸、コハク酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、オキサロ酢酸、メタンスルホン酸、p‐トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、グルタミン酸、ナフトエ酸、及びイセチオン酸から形成される、有機酸及び無機酸の両方で形成される塩が挙げられる。エタンスルホン酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩もまた適している。化合物は通常、式1又は式2の化合物から選択される。
式1、式2、及び式3の化合物において、基Aは、置換フェニル環又は置換されていてもよいチオフェン環のいずれかの芳香族環であり得る。
3,5‐ジアミノ‐6‐(ジフェニルメチル)‐1,2,4‐トリアジン[CEN‐130]、
3,5‐ジアミノ‐6‐(1,1‐ジフェニルエチル)‐1,2,4‐トリアジン[CEN‐147]、
5(3)‐アミノ‐6‐(1,1‐ジフェニルエチル)‐2,3(2,5)‐ジヒドロ‐3(5)‐イミノ‐2‐メチル‐1,2,4‐トリアジン[CEN‐149]、
3,5‐ジアミノ‐6‐(トリフェニルメチル)‐1,2,4‐トリアジン[R3=R4=R5=Ph][CEN‐153]、
3,5‐ジアミノ‐6‐(1‐シクロペンチル‐1‐フェニルメチル)‐1,2,4‐トリアジン[CEN‐163]、
3,5‐ジアミノ‐6‐(1‐イソプロピル‐1‐フェニルメチル)‐1,2,4‐トリアジン[CEN‐201]、
3,5‐ジアミノ‐6‐[1,1‐ビス‐(4‐クロロフェニル)メチル]‐1,2,4‐トリアジン[CEN‐213]が挙げられる。
Raは、上記式2及び式3(及び対応する式5、式6、式8、式9、式11、式12、式14、及び式15)における1,2,4‐トリアジン環の2位の窒素上の置換基である。
Rbは、トリアジン環の3位又は5位のアミノ基又はイミン基上の置換基である。
式1、式2、若しくは式3の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩が、医薬組成物に含まれていてもよい。
化合物又はその塩は、同じ又は異なる疾患に対して活性のある1又は複数の他の化合物と組み合わせて投与され得る。
式1、式2、及び式3のトリアジン化合物は、国際公開第2008/007149号、国際公開第2009/090431号、国際公開第2011/004195号、及び国際公開第2011/004196号、欧州特許第0021121号、米国特許第4,649,139号に記載の方法を用いて調製することが出来る。
A=ハロゲン置換フェニルを有し、式5又は式6の定義の範囲内である化合物の例としては、以下が挙げられる。
5(3)‐アミノ‐6‐(2,3‐ジクロロフェニル)‐2,3(2,5)‐ジヒドロ‐3(5)‐イミノ‐2‐(2‐フルオロエチル)‐1,2,4‐トリアジン
5(3)‐アミノ‐6‐(2,3‐ジクロロフェニル)‐2,3(2,5)‐ジヒドロ‐3(5)‐イミノ‐2‐(2,2‐ジフルオロエチル)‐1,2,4‐トリアジン
5(3)‐アミノ‐6‐(2,3‐ジクロロフェニル)‐2,3(2,5)‐ジヒドロ‐3(5)‐イミノ‐2‐(2,2,2‐トリフルオロエチル)‐1,2,4‐トリアジン[CEN‐067]
5‐アミノ‐6‐(2,3‐ジクロロフェニル)‐2,3‐ジヒドロ‐3‐イミノ‐2‐(3,3,3‐トリフルオロプロピル)‐1,2,4‐トリアジン
5(3)‐アミノ‐6‐(2,3‐ジクロロフェニル)‐2,3(2,5)‐ジヒドロ‐3(5)‐イミノ‐2‐(2,2,3,3‐テトラフルオロプロピル)‐1,2,4‐トリアジン[CEN‐218]
5(3)‐アミノ‐6‐(2,3‐ジクロロフェニル)‐2,3(2,5)‐ジヒドロ‐3(5)‐イミノ‐2‐(2,2,3,3,3‐ペンタフルオロプロピル)‐1,2,4‐トリアジン[CEN‐217]
5(3)‐アミノ‐6‐(2,3‐ジクロロフェニル)‐2,3(2,5)‐ジヒドロ‐3(5)‐イミノ‐2‐(2,2,2‐トリクロロエチル)‐1,2,4‐トリアジン[CEN‐216]
5(3)‐アミノ‐6‐(2,3‐ジクロロフェニル)‐2,3(2,5)‐ジヒドロ‐3(5)‐イミノ‐2‐(2‐イソプロピル)エチル‐1,2,4‐トリアジン[CEN‐091]
5(3)‐アミノ‐6‐(2,3,5‐トリクロロフェニル)‐2,3(2,5)‐ジヒドロ‐3(5)‐イミノ‐2‐(2‐フルオロエチル)‐1,2,4‐トリアジン
5(3)‐アミノ‐6‐(2,3,5‐トリクロロフェニル)‐2,3(2,5)‐ジヒドロ‐3(5)‐イミノ‐2‐(2,2‐ジフルオロエチル)‐1,2,4‐トリアジン[CEN‐085]
5(3)‐アミノ‐6‐(2,3,5‐トリクロロフェニル)‐2,3(2,5)‐ジヒドロ‐3(5)‐イミノ‐2‐(3,3,3‐トリフルオロプロピル)‐1,2,4‐トリアジン
5(3)‐アミノ‐6‐(2,3,5‐トリクロロフェニル)‐2,3(2,5)‐ジヒドロ‐3(5)‐イミノ‐2‐(2,2,2‐トリクロロエチル)‐1,2,4‐トリアジン[CEN‐248]
5(3)‐アミノ‐6‐(3‐クロロ‐2‐フルオロ‐5‐トリフルオロメチルフェニル)‐2,3(2,5)‐ジヒドロ‐3(5)‐イミノ‐2‐(2,2,3,3‐テトラフルオロプロピル)‐1,2,4‐トリアジン[CEN‐210]
5(3)‐アミノ‐6‐(3‐クロロ‐2‐フルオロ‐5‐トリフルオロメチルフェニル)‐2,3(2,5)‐ジヒドロ‐3(5)‐イミノ‐2‐(2,2,3,3,3‐ペンタフルオロプロピル)‐1,2,4‐トリアジン[CEN‐211]
3,5‐ジアミノ‐6‐(2,5‐ビストリフルオロメチルフェニル)‐1,2,4‐トリアジン[CEN‐198]
3,5‐ジアミノ‐6‐(3,5‐ビストリフルオロメチルフェニル)‐1,2,4‐トリアジン[CEN‐092]
3,5‐ジアミノ‐6‐(3,4‐ジメトキシフェニル)‐1,2,4‐トリアジン[CEN‐115]
3,5‐ジアミノ‐6‐(3,5‐ジメトキシフェニル)‐1,2,4‐トリアジン[CEN‐192]
3,5‐ジアミノ‐6‐(3,4,5‐トリメトキシフェニル)‐1,2,4‐トリアジン[CEN‐095]
3,5‐ジアミノ‐6‐(2‐ジフルオロメトキシフェニル)‐1,2,4‐トリアジン[CEN‐142]
3,5‐ジアミノ‐6‐(2‐トリフルオロメトキシフェニル)‐1,2,4‐トリアジン[CEN‐056]
3,5‐ジアミノ‐6‐[3‐(1,1,2,2‐テトラフルオロエトキシ)フェニル]‐1,2,4‐トリアジン[CEN‐108]
3,5‐ジアミノ‐6‐[2‐(1,1,2,2‐テトラフルオロエトキシ)フェニル]‐1,2,4‐トリアジン[CEN‐137]
3,5‐ジアミノ‐6‐[2,5‐ビス(2,2,2‐トリフルオロエトキシ)フェニル]‐1,2,4‐トリアジン[CEN‐140]
3,5‐ジアミノ‐6‐[3,5‐ビス(2,2,2‐トリフルオロエトキシ)フェニル]‐1,2,4‐トリアジン[CEN‐193]
3,5‐ジアミノ‐6‐[2‐(5‐クロロチエニル)]‐1,2,4‐トリアジン[CEN‐138]
3,5‐ジアミノ‐6‐[3‐(2,5‐ジクロロチエニル)]‐1,2,4‐トリアジン[CEN‐071]
3,5‐ジアミノ‐6‐[2‐(3,4,5‐トリクロロチエニル)]‐1,2,4‐トリアジン[CEN‐079]
3,5‐ジアミノ‐6‐[2‐(5‐ブロモチエニル)]‐1,2,4‐トリアジン[CEN‐124]
3,5‐ジアミノ‐6‐[2‐(3‐ブロモチエニル)]‐1,2,4‐トリアジン[CEN‐125]
3,5‐ジアミノ‐6‐[2‐(4,5‐ジブロモチエニル)]‐1,2,4‐トリアジン[CEN‐122]
式1、式2、又は式3の化合物は、例えば、それらが調製される溶液に由来する、溶媒和分子を包含し得る。例えば、水性媒体中で調製される場合、それらは水和物の形態で調製され得る。
上記式1、式2、又は式3の化合物は、互変異体として存在し得る。
基A上の基及び置換基の性質並びにトリアジン環上の基に依存して、例えば、トリアジン環及び基Aとの間の結合に関して回転が制限されることがあり、これによって潜在的に異なった回転異性体の形態/異性体が生じ得、これは分離可能でもある。
血液試料(40~50mL)を、20~40歳の5人の健康なボランティア白人対象(男性4人、女性1人)から採取した。彼らは結果を妨害し得る他の処方薬物療法を受けていなかった。
同様の一連の試験を行って、CEN‐079(3,5‐ジアミノ‐6‐[2‐(3,4,5‐トリクロロチエニル)]‐1,2,4‐トリアジン)、CEN‐092(3,5‐ジアミノ‐6‐(3,5‐ビストリフルオロメチルフェニル)‐1,2,4‐トリアジン)、及びCEN‐216(3,5‐ジアミノ‐6‐(2,3‐ジクロロフェニル)‐2,3(2,5)‐ジヒドロ‐3(5)‐イミノ‐2‐(2,2,2‐トリクロロエチル)‐1,2,4‐トリアジン)として知られている3種の化合物をラモトリギンと比較した。CEN‐079、CEN‐092、及びCEN‐216は、式1、式2、及び式3の範囲内である。
本開示は以下の態様を含む。
<1>
インターフェロンγ(IFN‐γ)産生の阻害により治療可能又は制御可能な病状及び疾患の治療又は制御に使用するための、式1、式2、若しくは式3の化合物、又はその溶媒和物、互変異性体、若しくは薬学的に許容可能な塩。
Aは以下から選択され、
i.各々独立に、ハロゲン原子、1~4個の炭素原子を有するハロアルキル基、1~4個の炭素原子を有するアルコキシ基、及び1~4個の炭素原子を有するハロアルコキシ基から選択される5個以下の置換基で置換された、フェニル環、及び
ii.各々独立に、ハロゲン原子、1~4個の炭素原子を有するアルキル基、1~4個の炭素原子を有するハロアルキル基、1~4個の炭素原子を有するアルコキシ基、及び1~4個の炭素原子を有するハロアルコキシ基から選択される3個以下の置換基で置換されていてもよい、チオフェン環、及び
iii.C(Rd)3基、ここで、Rdは、各々独立に、水素、1~4個の炭素原子を有するアルキル基、1~4個の炭素原子を有するハロアルキル基、1~4個の炭素原子を有するアルコキシ基、1~4個の炭素原子を有するハロアルコキシ基、及びフェニル環であって、各々独立に、ハロゲン原子、1~4個の炭素原子を有するアルキル基、1~4個の炭素原子を有するハロアルキル基、1~4個の炭素原子を有するアルコキシ基、及び1~4個の炭素原子を有するハロアルコキシ基から選択される5個以下の置換基で置換されたフェニル環から選択され、ここで、少なくとも1つのR基が置換されていてもよいフェニル環であり、
Raは、水素、1~4個の炭素原子を有するハロアルキル基、及び1又は複数のハロゲン原子で置換されていてもよい1~6個の炭素原子を有するアルキル‐アルコキシ基から選択され、ただし、Aが1又は複数の直接結合したハロゲン置換基を含むフェニル環である場合、化合物は式2又は式3の化合物であり、Raは水素ではなく、
Rbは、各々独立に、水素、1~4個の炭素原子を有するアルキル基、及び1~4個の炭素原子を有するハロアルキル基から選択される。〕
<2>
治療的有効量の<1>に定義される式1、式2、若しくは式3の化合物、又はその溶媒和物、互変異性体、若しくは薬学的に許容可能な塩を患者に投与することを含む、IFN‐γ産生の阻害により治療可能又は制御可能な病状及び疾患を治療又は制御する方法。
<3>
IFN‐γ産生の阻害により治療可能又は制御可能な病状及び疾患の治療又は制御のための医薬組成物の製造のための、<1>に定義される式1、式2、若しくは式3の化合物、又はその溶媒和物、互変異性体、若しくは薬学的に許容可能な塩の使用。
<4>
前記病状及び疾患が、アルツハイマー病、プリオン病、癲癇、多発性硬化症、関節リウマチ、炎症性腸疾患、ぶどう膜炎、自己免疫性皮膚疾患、乾癬、シェーグレン症候群、クローン病、及びI型糖尿病から選択される、使用のための<1>に記載の化合物、<2>に記載の方法、<3>に記載の使用。
<5>
基Aが、少なくとも1つのハロゲン置換基、ハロアルキル置換基、又はハロアルコキシ置換基を含む芳香族環である、<1>~<4>のいずれか一項に記載の、使用のための化合物、方法、又は使用。
<6>
芳香族環A上の全ての置換基が、ハロゲン又原子はハロアルキル基から選択される、<5>に記載の、使用のための化合物、方法、又は使用。
<7>
前記化合物が、式4、式5、若しくは式6の化合物であるか、又はその溶媒和物、互変異性体、若しくは薬学的に許容可能な塩である、<1>~<4>のいずれか一項に記載の、使用のための化合物、方法、又は使用。
nは1~5の整数であり、
Ra及びRbは<1に定義される通りであり、且つ
Rcは、各々独立に、1~4個の炭素原子を有するハロアルキル基、1~4個の炭素原子を有するアルコキシ基、及び1~4個の炭素原子を有するハロアルコキシ基から選択される。〕
<8>
nが2~4である、<7>に記載の、使用のための化合物、方法、又は使用。
<9>
n=2である、<8>に記載の、使用のための化合物、方法、又は使用。
<10>
少なくとも1つのRc置換基が、ハロアルキル基又はハロアルコキシ基である、<7>~<9>のいずれか一項に記載の、使用のための化合物、方法、又は使用。
<11>
全てのRc置換基がハロアルキル基から選択される、<10>に記載の、使用のための化合物、方法、又は使用。
<12>
前記ハロアルキル基がフルオロメチル基である、<11>に記載の、使用のための化合物、方法、又は使用。
<13>
前記化合物が式4の化合物であるか、又はRaが水素である、<7>~<12>のいずれか一項に記載の、使用のための化合物、方法、又は使用。
<14>
前記化合物が、式5若しくは式6の化合物であるか、又はその溶媒和物、互変異性体、若しくは薬学的に許容可能な塩である、<1>~<4>のいずれか一項に記載の、使用のための化合物、方法、又は使用。
nは1~5の整数であり、
Raは、1~4個の炭素原子を有するハロアルキル基、及び1又は複数のハロゲン原子で置換されていてもよい1~6個の炭素原子を有するアルキル‐アルコキシ基から選択され、
Rbは<1>に定義される通りであり、且つ
少なくとも1つのRcがハロゲン原子であり、ここで、追加のRcは、各々独立に、ハロゲン原子、1~4個の炭素原子を有するハロアルキル基、1~4個の炭素原子を有するアルコキシ基、及び1~4個の炭素原子を有するハロアルコキシ基から選択される。〕
<15>
nが1~3である、<14>に記載の、使用のための化合物、方法、又は使用。
<16>
全てのRcがハロゲン原子である、<14>又は<15>に記載の、使用のための化合物、方法、又は使用。
<17>
各Rcの前記ハロゲン原子が、フッ素、塩素、及び臭素から選択される、<14>~<16>のいずれか一項に記載の、使用のための化合物、方法、又は使用。
<18>
全てのRc置換基が塩素である、<17>に記載の、使用のための化合物、方法、又は使用。
<19>
Raがハロアルキルから選択される、<18>に記載の、使用のための化合物、方法、又は使用。
<20>
前記化合物が、式7、式8、式9、式10、式11、若しくは式12の化合物であるか、又はその溶媒和物、互変異性体、若しくは塩である、<1>~<4>のいずれか一項に記載の、使用のための化合物、方法、又は使用。
nは1~3の整数であり、
Ra及びRbは<1>に定義される通りであり、且つ
Rcは、各々独立に、ハロゲン原子、1~4個の炭素原子を有するアルキル基、1~4個の炭素原子を有するハロアルキル基、1~4個の炭素原子を有するアルコキシ基、及び1~4個の炭素原子を有するハロアルコキシ基から選択される。〕
<21>
各ハロゲン原子が、フッ素、塩素、及び臭素から選択される、<20>に記載の、使用のための化合物、方法、又は使用。
<22>
すべてのRc置換基がハロゲン原子である、<20>又は<21>に記載の、使用のための化合物、方法、又は使用。
<23>
すべてのRc置換基が塩素である、<22>に記載の、使用のための化合物、方法、又は使用。
<24>
前記化合物が、式7、式8、又は式9の化合物である、<20>~<23>のいずれか一項に記載の、使用のための化合物、方法、又は使用。
<25>
前記化合物が式7の化合物であるか、又はRaが水素である、<24>に記載の、使用のための化合物、方法、又は使用。
<26>
前記置換フェニル環Aが、
2,5‐ビストリフルオロメチルフェニル;
3,5‐ビストリフルオロメチルフェニル;
3,4,5‐トリメトキシフェニル;
2‐ジフルオロメトキシフェニル;
2‐トリフルオロメトキシフェニル;
2‐(1,1,2,2‐テトラフルオロエトキシ)フェニル;
3‐(1,1,2,2‐テトラフルオロエトキシ)フェニル;
2,5‐ビス(2,2,2‐トリフルオロエトキシ)フェニル;及び
3,5‐ビス(2,2,2‐トリフルオロエトキシ)フェニル
から選択される、<7に記載の、使用のための化合物、方法、又は使用。
<27>
前記置換フェニル環が、
2,3,4‐トリフルオロフェニル;
2,3,4,5‐テトラフルオロフェニル;
2,3,4,5,6‐ペンタフルオロフェニル;
2,3‐ジクロロフェニル;
2,5‐ジクロロフェニル;
3,5‐ジクロロフェニル;
2,6‐ジクロロフェニル;
2,3,5‐トリクロロフェニル;
2,3,6‐トリクロロフェニル;
2‐ブロモフェニル;
3‐ブロモフェニル;
2‐フルオロ‐3‐クロロ‐5‐トリフルオロメチルフェニル;
2‐クロロ‐4,5‐ジフルオロフェニル;
2‐クロロ‐3‐トリフルオロメチルフェニル;
3‐クロロ‐5‐トリフルオロメチルフェニル;
5‐クロロ‐2‐トリフルオロメチルフェニル;及び
2,3‐ジクロロ‐6‐トリフルオロメチルフェニル
から選択される、<14に記載の、使用のための化合物、方法、又は使用。
<28>
前記置換チオフェン環が、
5‐クロロチエニル;
2,5‐ジクロロチエニル;
3,4,5‐トリクロロチエニル;
3‐ブロモチエニル;
5‐ブロモチエニル:及び
4,5‐ジブロモチエニル
から選択される、<20>に記載の、使用のための化合物、方法、又は使用。
<29>
すべてのRbが水素である、<1>~<28>のいずれか一項に記載の、使用のための化合物、方法、又は使用。
<30>
前記化合物が、
3,5‐ジアミノ‐6‐(2,5‐ビストリフルオロメチルフェニル)‐1,2,4‐トリアジン[CEN‐198]
3,5‐ジアミノ‐6‐(3,5‐ビストリフルオロメチルフェニル)‐1,2,4‐トリアジン[CEN‐092]
3,5‐ジアミノ‐6‐(3,4‐ジメトキシフェニル)‐1,2,4‐トリアジン[CEN‐115]
3,5‐ジアミノ‐6‐(3,5‐ジメトキシフェニル)‐1,2,4‐トリアジン[CEN‐192]
3,5‐ジアミノ‐6‐(3,4,5‐トリメトキシフェニル)‐1,2,4‐トリアジン[CEN‐095]
3,5‐ジアミノ‐6‐(2‐ジフルオロメトキシフェニル)‐1,2,4‐トリアジン[CEN‐142]
3,5‐ジアミノ‐6‐(2‐トリフルオロメトキシフェニル)‐1,2,4‐トリアジン[CEN‐056]
3,5‐ジアミノ‐6‐[3‐(1,1,2,2‐テトラフルオロエトキシ)フェニル]‐1,2,4‐トリアジン[CEN‐108]
3,5‐ジアミノ‐6‐[2‐(1,1,2,2‐テトラフルオロエトキシ)フェニル]‐1,2,4‐トリアジン[CEN‐137]
3,5‐ジアミノ‐6‐[2,5‐ビス(2,2,2‐トリフルオロエトキシ)フェニル]‐1,2,4‐トリアジン[CEN‐140]
3,5‐ジアミノ‐6‐[3,5‐ビス(2,2,2‐トリフルオロエトキシ)フェニル]‐1,2,4‐トリアジン[CEN‐193]、並びに
その溶媒和物、互変異性体、及び薬学的に許容可能な塩
から選択される、<7>に記載の、使用のための化合物、方法、又は使用。
<31>
前記化合物が、
5(3)‐アミノ‐6‐(2,3‐ジクロロフェニル)‐2,3(2,5)‐ジヒドロ‐3(5)‐イミノ‐2‐(2‐フルオロエチル)‐1,2,4‐トリアジン
5(3)‐アミノ‐6‐(2,3‐ジクロロフェニル)‐2,3(2,5)‐ジヒドロ‐3(5)‐イミノ‐2‐(2,2‐ジフルオロエチル)‐1,2,4‐トリアジン
5(3)‐アミノ‐6‐(2,3‐ジクロロフェニル)‐2,3(2,5)‐ジヒドロ‐3(5)‐イミノ‐2‐(2,2,2‐トリフルオロエチル)‐1,2,4‐トリアジン[CEN‐067]
5‐アミノ‐6‐(2,3‐ジクロロフェニル)‐2,3‐ジヒドロ‐3‐イミノ‐2‐(3,3,3‐トリフルオロプロピル)‐1,2,4‐トリアジン
5(3)‐アミノ‐6‐(2,3‐ジクロロフェニル)‐2,3(2,5)‐ジヒドロ‐3(5)‐イミノ‐2‐(2,2,3,3‐テトラフルオロプロピル)‐1,2,4‐トリアジン[CEN‐218]
5(3)‐アミノ‐6‐(2,3‐ジクロロフェニル)‐2,3(2,5)‐ジヒドロ‐3(5)‐イミノ‐2‐(2,2,3,3,3‐ペンタフルオロプロピル)‐1,2,4‐トリアジン[CEN‐217]
5(3)‐アミノ‐6‐(2,3‐ジクロロフェニル)‐2,3(2,5)‐ジヒドロ‐3(5)‐イミノ‐2‐(2,2,2‐トリクロロエチル)‐1,2,4‐トリアジン[CEN‐216]
5(3)‐アミノ‐6‐(2,3‐ジクロロフェニル)‐2,3(2,5)‐ジヒドロ‐3(5)‐イミノ‐2‐(2‐イソプロピル)エチル‐1,2,4‐トリアジン[CEN‐091]
5(3)‐アミノ‐6‐(2,3,5‐トリクロロフェニル)‐2,3(2,5)‐ジヒドロ‐3(5)‐イミノ‐2‐(2‐フルオロエチル)‐1,2,4‐トリアジン
5(3)‐アミノ‐6‐(2,3,5‐トリクロロフェニル)‐2,3(2,5)‐ジヒドロ‐3(5)‐イミノ‐2‐(2,2‐ジフルオロエチル)‐1,2,4‐トリアジン[CEN‐085]
5(3)‐アミノ‐6‐(2,3,5‐トリクロロフェニル)‐2,3(2,5)‐ジヒドロ‐3(5)‐イミノ‐2‐(3,3,3‐トリフルオロプロピル)‐1,2,4‐トリアジン
5(3)‐アミノ‐6‐(2,3,5‐トリクロロフェニル)‐2,3(2,5)‐ジヒドロ‐3(5)‐イミノ‐2‐(2,2,2‐トリクロロエチル)‐1,2,4‐トリアジン[CEN‐248]
5(3)‐アミノ‐6‐(3‐クロロ‐2‐フルオロ‐5‐トリフルオロメチルフェニル)‐2,3(2,5)‐ジヒドロ‐3(5)‐イミノ‐2‐(2,2,3,3‐テトラフルオロプロピル)‐1,2,4‐トリアジン[CEN‐210]
5(3)‐アミノ‐6‐(3‐クロロ‐2‐フルオロ‐5‐トリフルオロメチルフェニル)‐2,3(2,5)‐ジヒドロ‐3(5)‐イミノ‐2‐(2,2,3,3,3‐ペンタフルオロプロピル)‐1,2,4‐トリアジン[CEN‐211]、並びに
その溶媒和物、互変異性体、及び薬学的に許容可能な塩
から選択される、<14>に記載の、使用のための化合物、方法、又は使用。
<32>
前記化合物が、
3,5‐ジアミノ‐6‐[2‐(5‐クロロチエニル)]‐1,2,4‐トリアジン[CEN‐138]
3,5‐ジアミノ‐6‐[3‐(2,5‐ジクロロチエニル)]‐1,2,4‐トリアジン[CEN‐071]
3,5‐ジアミノ‐6‐[2‐(3,4,5‐トリクロロチエニル)]‐1,2,4‐トリアジン[CEN‐079]
3,5‐ジアミノ‐6‐[2‐(5‐ブロモチエニル)]‐1,2,4‐トリアジン[CEN‐124]
3,5‐ジアミノ‐6‐[2‐(3‐ブロモチエニル)]‐1,2,4‐トリアジン[CEN‐125]
3,5‐ジアミノ‐6‐[2‐(4,5‐ジブロモチエニル)]‐1,2,4‐トリアジン[CEN‐122]、並びに
その溶媒和物、互変異性体、及び薬学的に許容可能な塩
から選択される、<20>に記載の、使用のための化合物、方法、又は使用。
<33>
前記化合物が、
3,5‐ジアミノ‐6‐[2‐(3,4,5‐トリクロロチエニル)]‐1,2,4‐トリアジン[CEN‐079]
3,5‐ジアミノ‐6‐(3,5‐ビストリフルオロメチルフェニル)‐1,2,4‐トリアジン[CEN‐092]
5(3)‐アミノ‐6‐(2,3‐ジクロロフェニル)‐2,3(2,5)‐ジヒドロ‐3(5)‐イミノ‐2‐(2,2,2‐トリクロロエチル)‐1,2,4‐トリアジン[CEN‐216]、並びに
その溶媒和物、互変異性体、及び薬学的に許容可能な塩
から選択される、<30>~<32>のいずれか一項に記載の、使用のための化合物、方法、又は使用。
<34>
前記化合物が、式13、式14、若しくは式15の化合物であるか、又はその溶媒和物、互変異性体、若しくは塩である、<1>~<4>のいずれか一項に記載の、使用のための化合物、方法、又は使用。
Rbは<1>に定義される通りであり、
Rdは、各々独立に、水素、1~4個の炭素原子を有するアルキル基、1~4個の炭素原子を有するハロアルキル基、1~4個の炭素原子を有するアルコキシ基、1~4個の炭素原子を有するハロアルコキシ基、3~8個の炭素原子を有するシクロアルキル基、3~8個の炭素原子を有するハロシクロアルキル基、及び5個以下のRc置換基で置換されていてもよいフェニル環から選択され、
nは0~5であり、且つ
Rc基は、各々独立に、ハロゲン原子、1~4個の炭素原子を有するアルキル基、1~4個の炭素原子を有するハロアルキル基、1~4個の炭素原子を有するアルコキシ基、及び1~4個の炭素原子を有するハロアルコキシ基から選択される。〕
<35>
前記化合物が、
3,5‐ジアミノ‐6‐(ジフェニルメチル)‐1,2,4‐トリアジン[CEN‐130];
3,5‐ジアミノ‐6‐(1,1‐ジフェニルエチル)‐1,2,4‐トリアジン[CEN‐147];
5(3)‐アミノ‐6‐(1,1‐ジフェニルエチル)‐2,3(2,5)‐ジヒドロ‐3(5)‐イミノ‐2‐メチル‐1,2,4‐トリアジン[CEN‐149];
3,5‐ジアミノ‐6‐(トリフェニルメチル)‐1,2,4‐トリアジン[R3=R4=R5=Ph][CEN‐153];
3,5‐ジアミノ‐6‐(1‐シクロペンチル‐1‐フェニルメチル)‐1,2,4‐トリアジン[CEN‐163];
3,5‐ジアミノ‐6‐(1‐イソプロピル‐1‐フェニルメチル)‐1,2,4‐トリアジン[CEN‐201];及び
3,5‐ジアミノ‐6‐[1,1‐ビス‐(4‐クロロフェニル)メチル]‐1,2,4‐トリアジン[CEN‐213]
から選択される、<34>に記載の、使用のための化合物、方法、又は使用。
<36>
前記疾患又は病状が、アルツハイマー病、プリオン病、多発性硬化症、癲癇、関節リウマチ、炎症性腸疾患、ぶどう膜炎、自己免疫性皮膚疾患、乾癬、シェーグレン症候群、クローン病、及びI型糖尿病から選択される、<1>~<35>のいずれか一項に記載の、使用のための化合物、方法、又は使用。
<37>
前記化合物がIFN‐γの産生を阻害する、<36>に記載の、使用のための化合物、方法、又は使用。
<38>
前記治療される対象が哺乳類である、<1>~<37>のいずれか一項に記載の、使用のための化合物、方法、又は使用。
<39>
前記治療される対象がヒトである、<38>に記載の、使用のための化合物、方法、又は使用。
Claims (39)
- インターフェロンγ(IFN‐γ)産生の阻害により治療可能又は制御可能な病状及び疾患の治療又は制御に使用するための、式1、式2、若しくは式3の化合物、又はその溶媒和物、互変異性体、若しくは薬学的に許容可能な塩。
〔式中、
Aは以下から選択され、
i.各々独立に、ハロゲン原子、1~4個の炭素原子を有するハロアルキル基、1~4個の炭素原子を有するアルコキシ基、及び1~4個の炭素原子を有するハロアルコキシ基から選択される5個以下の置換基で置換された、フェニル環、及び
ii.各々独立に、ハロゲン原子、1~4個の炭素原子を有するアルキル基、1~4個の炭素原子を有するハロアルキル基、1~4個の炭素原子を有するアルコキシ基、及び1~4個の炭素原子を有するハロアルコキシ基から選択される3個以下の置換基で置換されていてもよい、チオフェン環、及び
iii.C(Rd)3基、ここで、Rdは、各々独立に、水素、1~4個の炭素原子を有するアルキル基、1~4個の炭素原子を有するハロアルキル基、1~4個の炭素原子を有するアルコキシ基、1~4個の炭素原子を有するハロアルコキシ基、及びフェニル環であって、各々独立に、ハロゲン原子、1~4個の炭素原子を有するアルキル基、1~4個の炭素原子を有するハロアルキル基、1~4個の炭素原子を有するアルコキシ基、及び1~4個の炭素原子を有するハロアルコキシ基から選択される5個以下の置換基で置換されたフェニル環から選択され、ここで、少なくとも1つのR基が置換されていてもよいフェニル環であり、
Raは、水素、1~4個の炭素原子を有するハロアルキル基、及び1又は複数のハロゲン原子で置換されていてもよい1~6個の炭素原子を有するアルキル‐アルコキシ基から選択され、ただし、Aが1又は複数の直接結合したハロゲン置換基を含むフェニル環である場合、化合物は式2又は式3の化合物であり、Raは水素ではなく、
Rbは、各々独立に、水素、1~4個の炭素原子を有するアルキル基、及び1~4個の炭素原子を有するハロアルキル基から選択される。〕 - 治療的有効量の請求項1に定義される式1、式2、若しくは式3の化合物、又はその溶媒和物、互変異性体、若しくは薬学的に許容可能な塩を患者に投与することを含む、IFN‐γ産生の阻害により治療可能又は制御可能な病状及び疾患を治療又は制御する方法。
- IFN‐γ産生の阻害により治療可能又は制御可能な病状及び疾患の治療又は制御のための医薬組成物の製造のための、請求項1に定義される式1、式2、若しくは式3の化合物、又はその溶媒和物、互変異性体、若しくは薬学的に許容可能な塩の使用。
- 前記病状及び疾患が、アルツハイマー病、プリオン病、癲癇、多発性硬化症、関節リウマチ、炎症性腸疾患、ぶどう膜炎、自己免疫性皮膚疾患、乾癬、シェーグレン症候群、クローン病、及びI型糖尿病から選択される、使用のための請求項1に記載の化合物、請求項2に記載の方法、請求項3に記載の使用。
- 基Aが、少なくとも1つのハロゲン置換基、ハロアルキル置換基、又はハロアルコキシ置換基を含む芳香族環である、請求項1~4のいずれか一項に記載の、使用のための化合物、方法、又は使用。
- 芳香族環A上の全ての置換基が、ハロゲン又原子はハロアルキル基から選択される、請求項5に記載の、使用のための化合物、方法、又は使用。
- nが2~4である、請求項7に記載の、使用のための化合物、方法、又は使用。
- n=2である、請求項8に記載の、使用のための化合物、方法、又は使用。
- 少なくとも1つのRc置換基が、ハロアルキル基又はハロアルコキシ基である、請求項7~9のいずれか一項に記載の、使用のための化合物、方法、又は使用。
- 全てのRc置換基がハロアルキル基から選択される、請求項10に記載の、使用のための化合物、方法、又は使用。
- 前記ハロアルキル基がフルオロメチル基である、請求項11に記載の、使用のための化合物、方法、又は使用。
- 前記化合物が式4の化合物であるか、又はRaが水素である、請求項7~12のいずれか一項に記載の、使用のための化合物、方法、又は使用。
- 前記化合物が、式5若しくは式6の化合物であるか、又はその溶媒和物、互変異性体、若しくは薬学的に許容可能な塩である、請求項1~4のいずれか一項に記載の、使用のための化合物、方法、又は使用。
〔式中、
nは1~5の整数であり、
Raは、1~4個の炭素原子を有するハロアルキル基、及び1又は複数のハロゲン原子で置換されていてもよい1~6個の炭素原子を有するアルキル‐アルコキシ基から選択され、
Rbは請求項1に定義される通りであり、且つ
少なくとも1つのRcがハロゲン原子であり、ここで、追加のRcは、各々独立に、ハロゲン原子、1~4個の炭素原子を有するハロアルキル基、1~4個の炭素原子を有するアルコキシ基、及び1~4個の炭素原子を有するハロアルコキシ基から選択される。〕 - nが1~3である、請求項14に記載の、使用のための化合物、方法、又は使用。
- 全てのRcがハロゲン原子である、請求項14又は請求項15に記載の、使用のための化合物、方法、又は使用。
- 各Rcの前記ハロゲン原子が、フッ素、塩素、及び臭素から選択される、請求項14~16のいずれか一項に記載の、使用のための化合物、方法、又は使用。
- 全てのRc置換基が塩素である、請求項17に記載の、使用のための化合物、方法、又は使用。
- Raがハロアルキルから選択される、請求項18に記載の、使用のための化合物、方法、又は使用。
- 各ハロゲン原子が、フッ素、塩素、及び臭素から選択される、請求項20に記載の、使用のための化合物、方法、又は使用。
- すべてのRc置換基がハロゲン原子である、請求項20又は請求項21に記載の、使用のための化合物、方法、又は使用。
- すべてのRc置換基が塩素である、請求項22に記載の、使用のための化合物、方法、又は使用。
- 前記化合物が、式7、式8、又は式9の化合物である、請求項20~23のいずれか一項に記載の、使用のための化合物、方法、又は使用。
- 前記化合物が式7の化合物であるか、又はRaが水素である、請求項24に記載の、使用のための化合物、方法、又は使用。
- 前記置換フェニル環Aが、
2,5‐ビストリフルオロメチルフェニル;
3,5‐ビストリフルオロメチルフェニル;
3,4,5‐トリメトキシフェニル;
2‐ジフルオロメトキシフェニル;
2‐トリフルオロメトキシフェニル;
2‐(1,1,2,2‐テトラフルオロエトキシ)フェニル;
3‐(1,1,2,2‐テトラフルオロエトキシ)フェニル;
2,5‐ビス(2,2,2‐トリフルオロエトキシ)フェニル;及び
3,5‐ビス(2,2,2‐トリフルオロエトキシ)フェニル
から選択される、請求項7に記載の、使用のための化合物、方法、又は使用。 - 前記置換フェニル環が、
2,3,4‐トリフルオロフェニル;
2,3,4,5‐テトラフルオロフェニル;
2,3,4,5,6‐ペンタフルオロフェニル;
2,3‐ジクロロフェニル;
2,5‐ジクロロフェニル;
3,5‐ジクロロフェニル;
2,6‐ジクロロフェニル;
2,3,5‐トリクロロフェニル;
2,3,6‐トリクロロフェニル;
2‐ブロモフェニル;
3‐ブロモフェニル;
2‐フルオロ‐3‐クロロ‐5‐トリフルオロメチルフェニル;
2‐クロロ‐4,5‐ジフルオロフェニル;
2‐クロロ‐3‐トリフルオロメチルフェニル;
3‐クロロ‐5‐トリフルオロメチルフェニル;
5‐クロロ‐2‐トリフルオロメチルフェニル;及び
2,3‐ジクロロ‐6‐トリフルオロメチルフェニル
から選択される、請求項14に記載の、使用のための化合物、方法、又は使用。 - 前記置換チオフェン環が、
5‐クロロチエニル;
2,5‐ジクロロチエニル;
3,4,5‐トリクロロチエニル;
3‐ブロモチエニル;
5‐ブロモチエニル:及び
4,5‐ジブロモチエニル
から選択される、請求項20に記載の、使用のための化合物、方法、又は使用。 - すべてのRbが水素である、請求項1~28のいずれか一項に記載の、使用のための化合物、方法、又は使用。
- 前記化合物が、
3,5‐ジアミノ‐6‐(2,5‐ビストリフルオロメチルフェニル)‐1,2,4‐トリアジン[CEN‐198]
3,5‐ジアミノ‐6‐(3,5‐ビストリフルオロメチルフェニル)‐1,2,4‐トリアジン[CEN‐092]
3,5‐ジアミノ‐6‐(3,4‐ジメトキシフェニル)‐1,2,4‐トリアジン[CEN‐115]
3,5‐ジアミノ‐6‐(3,5‐ジメトキシフェニル)‐1,2,4‐トリアジン[CEN‐192]
3,5‐ジアミノ‐6‐(3,4,5‐トリメトキシフェニル)‐1,2,4‐トリアジン[CEN‐095]
3,5‐ジアミノ‐6‐(2‐ジフルオロメトキシフェニル)‐1,2,4‐トリアジン[CEN‐142]
3,5‐ジアミノ‐6‐(2‐トリフルオロメトキシフェニル)‐1,2,4‐トリアジン[CEN‐056]
3,5‐ジアミノ‐6‐[3‐(1,1,2,2‐テトラフルオロエトキシ)フェニル]‐1,2,4‐トリアジン[CEN‐108]
3,5‐ジアミノ‐6‐[2‐(1,1,2,2‐テトラフルオロエトキシ)フェニル]‐1,2,4‐トリアジン[CEN‐137]
3,5‐ジアミノ‐6‐[2,5‐ビス(2,2,2‐トリフルオロエトキシ)フェニル]‐1,2,4‐トリアジン[CEN‐140]
3,5‐ジアミノ‐6‐[3,5‐ビス(2,2,2‐トリフルオロエトキシ)フェニル]‐1,2,4‐トリアジン[CEN‐193]、並びに
その溶媒和物、互変異性体、及び薬学的に許容可能な塩
から選択される、請求項7に記載の、使用のための化合物、方法、又は使用。 - 前記化合物が、
5(3)‐アミノ‐6‐(2,3‐ジクロロフェニル)‐2,3(2,5)‐ジヒドロ‐3(5)‐イミノ‐2‐(2‐フルオロエチル)‐1,2,4‐トリアジン
5(3)‐アミノ‐6‐(2,3‐ジクロロフェニル)‐2,3(2,5)‐ジヒドロ‐3(5)‐イミノ‐2‐(2,2‐ジフルオロエチル)‐1,2,4‐トリアジン
5(3)‐アミノ‐6‐(2,3‐ジクロロフェニル)‐2,3(2,5)‐ジヒドロ‐3(5)‐イミノ‐2‐(2,2,2‐トリフルオロエチル)‐1,2,4‐トリアジン[CEN‐067]
5‐アミノ‐6‐(2,3‐ジクロロフェニル)‐2,3‐ジヒドロ‐3‐イミノ‐2‐(3,3,3‐トリフルオロプロピル)‐1,2,4‐トリアジン
5(3)‐アミノ‐6‐(2,3‐ジクロロフェニル)‐2,3(2,5)‐ジヒドロ‐3(5)‐イミノ‐2‐(2,2,3,3‐テトラフルオロプロピル)‐1,2,4‐トリアジン[CEN‐218]
5(3)‐アミノ‐6‐(2,3‐ジクロロフェニル)‐2,3(2,5)‐ジヒドロ‐3(5)‐イミノ‐2‐(2,2,3,3,3‐ペンタフルオロプロピル)‐1,2,4‐トリアジン[CEN‐217]
5(3)‐アミノ‐6‐(2,3‐ジクロロフェニル)‐2,3(2,5)‐ジヒドロ‐3(5)‐イミノ‐2‐(2,2,2‐トリクロロエチル)‐1,2,4‐トリアジン[CEN‐216]
5(3)‐アミノ‐6‐(2,3‐ジクロロフェニル)‐2,3(2,5)‐ジヒドロ‐3(5)‐イミノ‐2‐(2‐イソプロピル)エチル‐1,2,4‐トリアジン[CEN‐091]
5(3)‐アミノ‐6‐(2,3,5‐トリクロロフェニル)‐2,3(2,5)‐ジヒドロ‐3(5)‐イミノ‐2‐(2‐フルオロエチル)‐1,2,4‐トリアジン
5(3)‐アミノ‐6‐(2,3,5‐トリクロロフェニル)‐2,3(2,5)‐ジヒドロ‐3(5)‐イミノ‐2‐(2,2‐ジフルオロエチル)‐1,2,4‐トリアジン[CEN‐085]
5(3)‐アミノ‐6‐(2,3,5‐トリクロロフェニル)‐2,3(2,5)‐ジヒドロ‐3(5)‐イミノ‐2‐(3,3,3‐トリフルオロプロピル)‐1,2,4‐トリアジン
5(3)‐アミノ‐6‐(2,3,5‐トリクロロフェニル)‐2,3(2,5)‐ジヒドロ‐3(5)‐イミノ‐2‐(2,2,2‐トリクロロエチル)‐1,2,4‐トリアジン[CEN‐248]
5(3)‐アミノ‐6‐(3‐クロロ‐2‐フルオロ‐5‐トリフルオロメチルフェニル)‐2,3(2,5)‐ジヒドロ‐3(5)‐イミノ‐2‐(2,2,3,3‐テトラフルオロプロピル)‐1,2,4‐トリアジン[CEN‐210]
5(3)‐アミノ‐6‐(3‐クロロ‐2‐フルオロ‐5‐トリフルオロメチルフェニル)‐2,3(2,5)‐ジヒドロ‐3(5)‐イミノ‐2‐(2,2,3,3,3‐ペンタフルオロプロピル)‐1,2,4‐トリアジン[CEN‐211]、並びに
その溶媒和物、互変異性体、及び薬学的に許容可能な塩
から選択される、請求項14に記載の、使用のための化合物、方法、又は使用。 - 前記化合物が、
3,5‐ジアミノ‐6‐[2‐(5‐クロロチエニル)]‐1,2,4‐トリアジン[CEN‐138]
3,5‐ジアミノ‐6‐[3‐(2,5‐ジクロロチエニル)]‐1,2,4‐トリアジン[CEN‐071]
3,5‐ジアミノ‐6‐[2‐(3,4,5‐トリクロロチエニル)]‐1,2,4‐トリアジン[CEN‐079]
3,5‐ジアミノ‐6‐[2‐(5‐ブロモチエニル)]‐1,2,4‐トリアジン[CEN‐124]
3,5‐ジアミノ‐6‐[2‐(3‐ブロモチエニル)]‐1,2,4‐トリアジン[CEN‐125]
3,5‐ジアミノ‐6‐[2‐(4,5‐ジブロモチエニル)]‐1,2,4‐トリアジン[CEN‐122]、並びに
その溶媒和物、互変異性体、及び薬学的に許容可能な塩
から選択される、請求項20に記載の、使用のための化合物、方法、又は使用。 - 前記化合物が、
3,5‐ジアミノ‐6‐[2‐(3,4,5‐トリクロロチエニル)]‐1,2,4‐トリアジン[CEN‐079]
3,5‐ジアミノ‐6‐(3,5‐ビストリフルオロメチルフェニル)‐1,2,4‐トリアジン[CEN‐092]
5(3)‐アミノ‐6‐(2,3‐ジクロロフェニル)‐2,3(2,5)‐ジヒドロ‐3(5)‐イミノ‐2‐(2,2,2‐トリクロロエチル)‐1,2,4‐トリアジン[CEN‐216]、並びに
その溶媒和物、互変異性体、及び薬学的に許容可能な塩
から選択される、請求項30~32のいずれか一項に記載の、使用のための化合物、方法、又は使用。 - 前記化合物が、式13、式14、若しくは式15の化合物であるか、又はその溶媒和物、互変異性体、若しくは塩である、請求項1~4のいずれか一項に記載の、使用のための化合物、方法、又は使用。
〔式中、
Rbは請求項1に定義される通りであり、
Rdは、各々独立に、水素、1~4個の炭素原子を有するアルキル基、1~4個の炭素原子を有するハロアルキル基、1~4個の炭素原子を有するアルコキシ基、1~4個の炭素原子を有するハロアルコキシ基、3~8個の炭素原子を有するシクロアルキル基、3~8個の炭素原子を有するハロシクロアルキル基、及び5個以下のRc置換基で置換されていてもよいフェニル環から選択され、
nは0~5であり、且つ
Rc基は、各々独立に、ハロゲン原子、1~4個の炭素原子を有するアルキル基、1~4個の炭素原子を有するハロアルキル基、1~4個の炭素原子を有するアルコキシ基、及び1~4個の炭素原子を有するハロアルコキシ基から選択される。〕 - 前記化合物が、
3,5‐ジアミノ‐6‐(ジフェニルメチル)‐1,2,4‐トリアジン[CEN‐130];
3,5‐ジアミノ‐6‐(1,1‐ジフェニルエチル)‐1,2,4‐トリアジン[CEN‐147];
5(3)‐アミノ‐6‐(1,1‐ジフェニルエチル)‐2,3(2,5)‐ジヒドロ‐3(5)‐イミノ‐2‐メチル‐1,2,4‐トリアジン[CEN‐149];
3,5‐ジアミノ‐6‐(トリフェニルメチル)‐1,2,4‐トリアジン[R3=R4=R5=Ph][CEN‐153];
3,5‐ジアミノ‐6‐(1‐シクロペンチル‐1‐フェニルメチル)‐1,2,4‐トリアジン[CEN‐163];
3,5‐ジアミノ‐6‐(1‐イソプロピル‐1‐フェニルメチル)‐1,2,4‐トリアジン[CEN‐201];及び
3,5‐ジアミノ‐6‐[1,1‐ビス‐(4‐クロロフェニル)メチル]‐1,2,4‐トリアジン[CEN‐213]
から選択される、請求項34に記載の、使用のための化合物、方法、又は使用。 - 前記疾患又は病状が、アルツハイマー病、プリオン病、多発性硬化症、癲癇、関節リウマチ、炎症性腸疾患、ぶどう膜炎、自己免疫性皮膚疾患、乾癬、シェーグレン症候群、クローン病、及びI型糖尿病から選択される、請求項1~35のいずれか一項に記載の、使用のための化合物、方法、又は使用。
- 前記化合物がIFN‐γの産生を阻害する、請求項36に記載の、使用のための化合物、方法、又は使用。
- 前記治療される対象が哺乳類である、請求項1~37のいずれか一項に記載の、使用のための化合物、方法、又は使用。
- 前記治療される対象がヒトである、請求項38に記載の、使用のための化合物、方法、又は使用。
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Citations (5)
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JP2006515326A (ja) * | 2003-01-30 | 2006-05-25 | ダイノジェン ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | 胃腸管障害を処置するためのナトリウムチャネルモジュレーターの使用 |
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---|---|---|---|---|
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GB9203483D0 (en) * | 1992-02-19 | 1992-04-08 | Wellcome Found | Anti-inflammatory compounds |
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AU2007257959A1 (en) | 2006-06-09 | 2007-12-21 | Kemia, Inc. | Therapy using cytokine inhibitors |
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Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2006515326A (ja) * | 2003-01-30 | 2006-05-25 | ダイノジェン ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | 胃腸管障害を処置するためのナトリウムチャネルモジュレーターの使用 |
JP2009542792A (ja) * | 2006-07-13 | 2009-12-03 | ユニバーシティ オブ グリニッジ | トリアジン誘導体の新規な医学的使用 |
JP2011509992A (ja) * | 2008-01-16 | 2011-03-31 | ユニバーシティ オブ グリニッジ | 環式トリアゾおよびジアゾナトリウムチャネル遮断薬 |
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