CN115403574A - 一种萝芙素盐酸盐的制备方法 - Google Patents

一种萝芙素盐酸盐的制备方法 Download PDF

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CN115403574A CN202210953786.3A CN202210953786A CN115403574A CN 115403574 A CN115403574 A CN 115403574A CN 202210953786 A CN202210953786 A CN 202210953786A CN 115403574 A CN115403574 A CN 115403574A
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Abstract

本发明公开了一种萝芙素盐酸盐的制备方法，包括如下步骤：(1)蒸汽爆破处理；(2)加碱内部沸腾提取萝芙素；(3)双水相分离；(4)pH区带逆流色谱分离纯化制备萝芙素；(5)成盐反应。对坚硬的育亨宾树皮，利用蒸汽爆破处理，树皮受机械力作用纤维素大分子会断裂部分连接键转化成小分子，有利于有效成分的提取。经蒸汽爆破后的育亨宾树皮粉末采用加碱内部沸腾提取萝芙素，强化提取过程。pH区带精制逆流色谱具有馏分纯度高、进样量高、分离效率高、分离效果好、杂质易收集、可实现pH监控、待分离组分被高度浓缩等优点，已被广泛应用于研究与实践领域中。本发明的方法制备成本低于现有技术，操作简便，效率高。

Description

一种萝芙素盐酸盐的制备方法
技术领域
本发明涉及一种萝芙素盐酸盐的制备方法。
背景技术
萝芙素盐酸盐；分子式C21H26N2O3·HCl；分子量390.90分子式为：C12H26N2O3，萝芙素碱纯品为白色粉末，微溶于水，溶于乙醇，氯仿，热苯，微溶于乙醚。可从茜草科植物育亨宾树CorynantheyohimbeK.Schum.的树皮和夹竹桃科萝芙木属Rauvolfia植物的根中提取。育亨宾树是一种常绿树木，原产于非洲尼日利亚西南部，喀麦隆，加蓬和刚果。萝芙素盐酸盐结构式如下：
Figure BSA0000280790290000011
加拿大安大略省昆士大学的泌尿科、精神病科、心理学科以人类作实验，23名性功能低下患者，服用此药10 周，有6名患者痊愈。鞘内注射α2受体拮抗剂育亨宾显著抑制低剂量右美托咪定的镇痛作用，却不影响高剂量右美托咪定引起的镇静作用(安徽医科大学学报， 2020，55，831-836)。右美托咪定具有一定加重抑郁的作用，而育亨宾具有一定减轻抑郁的作用(徐州医科大学学报，2019，39，115-118)。育亨宾可抑制右美托咪定对兴奋性突触后电流的抑制效应(中华麻醉学杂志，2016，36，1232-1235)。胍丁胺与α2- 肾上腺素受体拮抗剂育亨宾联合应用具有抗吗啡行为敏化的作用，为吗啡精神依赖的治疗提供可能的新策略(国际药学研究杂志，2015，42，494-500)。育亨宾主要通过抑制Fas的表达、进而阻断内、外源性凋亡途径减少脓毒症诱导的脾细胞凋亡(中国病理生理杂志，2014，30，2206-2212)。育亨宾能显著下调内毒素血症小鼠脾脏IL-1α、 IL-1β和IFN-βmRNA的表达，能抑制脂多糖诱导的髓样分化因子依赖和非依赖信号通路下游部分基因的表达(中国病理生理杂志，2012，28，655-663)。育亨宾阻断交感节后神经末梢上的α2肾上腺素能受体，引起去甲肾上腺素的释放，释放的去甲肾上腺素作用于损伤离体灌流背根节神经元上的α1肾上腺素能受体，而对受损神经元自发放电呈现兴奋作用(中国神经科学杂志，2001，04，285-289)。同时育亨宾还具有清风热、降肝火、消肿毒的功效。云南傣族很早也有应用，在贵州常作退热、镇痛和治蛇咬伤，广西用于消炎、退热和治伤寒等。
干燥的PaChemicalbooknsinystaliaYohimba树皮中，混合育亨宾生物总碱的含量高达6.1％以上，其主要部分是育亨宾碱，提取开发前景广阔。已上市的育亨宾碱药品的剂型中，只有片剂和胶囊两种剂型。育亨宾碱的药理作用强、用药剂量小、分子量小，与盐酸成盐后成为育亨宾盐酸盐，其水溶性大大提高，易透过皮肤角质层等特点，符合制成透皮治疗体系。
目前，文献报道的提取分离方法主要有：
732型阳离子交换树脂对盐酸育亨宾最佳吸附条件为：乙醇浓度40％，温度40℃，pH7，最佳解吸条件为：解吸温度30℃，乙醇浓度70％，pH＝1，解吸量718.2398μg/g，解吸率为89.49％(应用化工，2020，49，2824-2827+2832)。以强酸性阳离子交换纤维为吸附材料，开展萝芙木中的育亨宾和利血平在离子交换纤维上的吸附性能研究，最优提取工艺条件为：粒度为120目，液料比为18∶1，提取时间为47min，pH为1，在ZB-1纤维上的静态吸附优化条件为：吸附剂用量为0.1g，pH＝5，乙醇浓度为60％，静态解吸条件为：育亨宾解吸剂为40％乙醇溶液，pH＝2；动态吸附条件为：上样液质量浓度为80mg/L，上样流速为5mL/min，动态解吸条件确定为：解吸流速5mL/min的条件下，使用pH＝2，40％的乙醇解吸育亨宾；使用ZB-1纤维柱分离条件是：提取原液(pH＝1)经0.1mol/L的NaOH溶液调节pH＝5后，以5mL/min的恒定流速通入离子交换柱进行上柱吸附至饱和，动态解吸可以先后使用40％乙醇(pH＝2)洗脱育亨宾和80％乙醇(pH＝1.3)洗脱利血平，洗脱液中育亨宾最大浓度可以达到23.04mg/L利血平最大浓度可以达到19.97mg/L(郭占京，广西大学，2016 年学位论文)。采用SEM和IR方法确认了盐酸育亨宾在强酸性阳离子交换纤维上的吸附行为(精细化工，2015，32，1126-1131)。盐酸育亨宾最佳提取工艺为0.5％盐酸水溶液作为提取溶剂，料液体积比1∶20，提取时间3h，提取率达到90％以上(武警后勤学院学报(医学版)，2015，24，540-542)。以广西产萝芙木为原料，超声波辅助提取萝芙木中育亨宾的最优工艺条件为：粒度120目，液料比(溶液体积与干药材质量比)18∶1(mL/g)，提取液pH值1，提取时间59.75min，平均提取量为3.841mg/g (食品科学，2015，36，66-71)。D101树脂对盐酸育亨宾的最佳纯化条件为上样浓度： 1.0mg/mL，样液p H2～3，上样流速为4.0mL/min，树脂对样品的吸附量38.2mg/g，洗脱剂为50％乙醇，洗脱体积6BV(食品工业科技，2015，36，237-240)。采用1×2型阳离子交换树脂，以乙醇-水-氨水(40∶55∶5)为洗脱液，洗脱的育亨宾纯度最高，然后用C18反相色谱进一步纯化，流动相为甲醇-水(含0.01％三氟乙酸)，甲醇浓度按3％、30％、40％、95％分阶段增加，洗脱液中的育亨宾纯度提高至71.2％(中国生化药物杂志，2011，32，349-351+355)。选用8.00％育亨宾盐的粗品，先用酸溶碱沉和有机物萃取的提取方法得到较高含量的育亨宾生物碱，即纯化的育亨宾生物碱，其分离可通过配置合适的洗脱液，过碱性氧化铝的柱子实现(北京农业，2011，27，7-10)。将云南萝芙木根粉浸提液蒸去乙醇，并用2mol/L HCl调pH3后进行吸附，所选用的 H-20型大孔吸附树脂对育亨宾的吸附率可达到98％，然后用pH1的98％甲醇进行解吸，解吸率达85％，通过H-20型树脂的吸附和解吸，育亨宾的纯度可提高近20倍 (湘潭师范学院学报(自然科学版)，2009，31，44-47)。取40目大小的萝芙木根粉，用pH 2，70％的乙醇提取，蒸去乙醇，并用2mol/L HCL调pH3，选用H-20型大孔吸附树脂对育亨宾的吸附，用pH1的98％甲醇解吸，以氯仿和甲醇的混合溶液(氯仿V/甲醇V＝97∶3)为氧化铝柱流动相，可以有效的去除部分强极性杂质，产品的纯度可达到12.11％，回收率为 48.12％；以氯仿乙腈混合溶液(氯仿V/乙腈V＝97∶3)为硅胶柱流动相，可去除部分弱极性杂质，产品的纯度可以达到28.20％，回收率为30.38％，使用制备型高效液相色谱除杂，育亨宾纯度提高到68.13％(刘璇，中南林业科技大学，2009年学位论文)。建立阳离子交换树脂纯化育亨宾总生物碱的工艺，选择D001树脂，以80％乙醇冲杂后，采用2N氨水 80％乙醇作为洗脱液洗脱，总生物碱的含量最高(中国医院药学杂志，2009，29，129-132)。催吐萝芙木根粉用酸性乙醇水溶液浸提，浸提液经HZ-818大孔吸附树脂吸附，用40％乙醇溶液(含1％HCl)解吸育亨宾，用80％乙醇溶液(含1％HCl)解吸利血平，育亨宾和利血平得到完全分离，育亨宾纯度为4.9％，总收率为9.8％(药物生物技术，2008， 05，393-397)。采用纤维素酶酶解反应，提取液添加吸附料脱色，真空浓缩，浓缩液冷却静置，过滤，得到粗品育亨宾碱和母液，母液经喷雾干燥，得到全水溶性的粗品育亨宾碱，粗品育亨宾碱用酸液在常温条件下搅拌溶解，过滤，去除不溶物，得育亨宾酸水液，用碱水调节育亨宾酸水液至pH为9.5～10，静置1.8～2.2h，出现大量沉淀，过滤得到纯度较高的育亨宾碱，纯化水洗至中性，干燥得到高纯度的育亨宾碱(CN111777606B)。将有机溶剂加入碱调成碱性(pH9～9.5)作为提取溶剂，然后提取液加入酸溶液使提取液呈酸性(pH3.5±0.5)，反复多次，将α育亨宾(萝芙素)提取到酸化的水层中，将含有α育亨宾(萝芙素)的酸水调成碱性(pH9.0-9.5)，使用氯仿将α育亨宾(萝芙素)提取到有机层中，将杂质留在碱性水层中；蒸发溶剂有机溶剂，得到干燥残留物的α-育亨宾(萝芙素)；将干燥的残留物溶解在乙酸乙酯中，加入酸将pH值调至酸性(3～3.5)，沉淀出盐形式的α育亨宾(萝芙素)，过滤回收，干燥，水洗涤杂质；将干燥的α育亨宾(萝芙素)提取物溶解在水中，加入碱调pH值至9-9.5，沉淀，过滤，干燥，将干燥的α育亨宾(萝芙素)化合物溶于极性有机溶剂，如乙醇、甲醇、丙酮、乙酸乙酯等中，脱色，过滤，滤液酸化至pH2.0～2.5，冷却，得到沉淀，过滤，干燥，得到为白色/灰白色细粉末形式的盐酸α育亨宾(CN110087663A)。育亨宾粉末用含0.05mol/L硫酸的50％乙醇提取液，超声波常温提取，得到提取液，减压浓缩，回收乙醇至浓缩液体积为原料的9～10倍体积，浓缩液采用有机超滤膜过滤，得超滤透析液，超滤透析液采用大孔树脂吸附后，用去离子水清洗杂质，然后再用含1％盐酸的50％L醇洗脱液洗脱，得含有育亨宾的洗脱液，减压浓缩，得含有育亨宾的浓缩液，将浓缩液采用含15％氨水调节pH至10.8～11.3，搅拌，静置，过滤，得沉淀物，沉淀物用热无水乙醇溶解，过滤，冷却，结晶，得育亨宾成品(CN102002039B)。
发明内容
对坚硬的育亨宾树皮，利用蒸汽将原料加热到180～235℃，维持压力数秒到数分钟后将蒸汽瞬间释放出来，在压力瞬间降低时，产生二次蒸汽，气体迅速膨胀，粗榧树皮受机械力作用结构受到破坏的一种处理方法，纤维素大分子会断裂部分连接键转化成小分子，有利于有效成分的提取。经蒸汽爆破后的育亨宾树皮粉末用少量碱性乙醇溶液润湿，使其中的育亨宾碱充分解吸，然后加入一定温度的热水并迅速减压，使渗透到育亨宾树皮组织内部的乙醇溶液首先沸腾，强化提取过程。pH区带精制逆流色谱是由普通逆流色谱发展而来的，它适用于离子型化合物的分离纯化，其进样量可达常规逆流色谱分离模式的数十倍，该方法分离所得馏分纯度高、进样量高、分离效率高、分离效果好、杂质易收集、可实现pH监控、待分离组分被高度浓缩等优点，已被广泛应用于研究与实践领域中。
一种萝芙素盐酸盐的制备方法，其包括如下步骤：(1)蒸汽爆破处理；(2)加碱内部沸腾提取萝芙素；(3)双水相分离；(4)pH区带逆流色谱分离纯化制备萝芙素；(5)成盐反应。
一种萝芙素盐酸盐的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述的蒸汽爆破处理，将育亨宾树皮切断至20～40mm为爆破基质，按照干育亨宾树皮与水的质量比1∶0～1∶4加入水，用氨水调节pH值9～11，然后常温下浸泡复水处理2～8h，将复水后物料加入夹带剂，用混合机混合均匀并维持30min，置于新型弹射式汽爆设备中，以空气和水蒸气作为汽爆介质；
所述的夹带剂为细目金刚砂与NH4Cl、Na2CO3或Ca(OH)2粉的复合物，金刚砂与NH4Cl、Na2CO3或Ca(OH)2粉的质量比值为4∶1～1∶1，以质量百分比计，夹带剂总添加量占爆破基质的1.5～3％，且分批添加，用混合机混合均匀并维持30min，蒸汽爆破处理I添加总量的1/3～2/5，蒸汽爆破处理II添加余量的夹带剂；
所述的蒸汽爆破通过蒸汽爆破处理I和蒸汽爆破处理II，双段蒸汽爆破处理相隔时间为 3～6min；
所述的蒸汽爆破处理I的条件为：爆破腔装料系数为0.8～0.9，先通入空气至汽爆罐内压力为5～10kg/cm2，然后迅速通入蒸汽至汽爆罐内压力为10～18kg/cm2，使罐内温度达到1 30～250℃，蒸汽爆破保压处理5～15min，爆破时间不高于0.00875s；
所述的蒸汽爆破处理II的条件为：同台爆破设备的同腔体爆破处理，通入空气至汽爆罐内压力为5～10kg/cm2，然后迅速通入蒸汽至汽爆罐内压力为10～18kg/cm2，使罐内温度达到130～250℃，蒸汽爆破保压处理15～45s，爆破时间不高于0.00875s，然后快速泄压，将汽爆罐中处理的物料释放到常压容器中，即得到汽爆预处理后的物料。
一种萝芙素盐酸盐的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述的所述的加碱减压内部沸腾提取萝芙素，解吸剂为原料质量1.5～2.5倍的氨水乙醇溶液，室温解析10～15min；
所述的解吸剂中氨水和乙醇的质量浓度分别为1.30～1.50％和80～90％；
所述的提取剂，第一次提取为原料质量8～10倍(v/w)、质量浓度为30～50％的乙醇水溶液，第二次提取为原料质量6～8倍(v/w)质量浓度为20～40％的乙醇溶液pH值9～10的水；
所述的第一次提取温度50～60℃，负压-(0.02～0.03)MPa，提取2～5min，第二次提取温度为60～70℃、负压-(0.03～0.05)MPa，提取5～10min。
如权利1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述的双水相分离，双水相由聚乙二醇-6000与磷酸氢二钠-磷酸二氢钠混合物构成；
所述的磷酸氢二钠-磷酸二氢钠摩尔比为2∶1；
所述的聚乙二醇-6000的质量分数50～75％，磷酸氢二钠-磷酸二氢钠混合物的质量分数为20～50％。
一种萝芙素盐酸盐的制备方法，其特征在于，步骤(4)中所述的pH区带逆流色谱分离纯化制备萝芙素，
所述的溶剂系统为：氯仿-乙酸乙酯-甲醇-水(3∶1∶3∶3，v/v)；
所述的上相加入酸性物质作为固定相，下相加入碱性物质作为流动相；
所述酸性物质为三氟乙酸、盐酸或醋酸中之一；
所述碱性物质为氨水或三乙胺中之一。
一种萝芙素盐酸盐的制备方法，其特征在于，步骤(5)中所述的成盐反应，取所制备的萝芙素，用有机溶剂溶解后，加入含盐酸的醇溶剂，调节pH值2～4，加热至40～50℃，反应20～60min；
所述有机溶剂为二氯甲烷或三氯甲烷时，反应完成后，加入等体积的水，充分摇匀，静置分层，收集水相，水相浓缩后，结晶，结晶物置于真空干燥箱干燥，控制温度在50～70℃，干燥4～6h，得萝芙素盐酸盐。
所述有机溶剂为甲醇或乙醇时，反应完成后降温，10℃以下放置，得萝芙素盐酸盐结晶液，过滤后置于真空干燥箱干燥，控制温度在45～60℃，干燥2～4h，得萝芙素盐酸盐。
具体实施方式
将8kg育亨宾树皮切断至20～40mm为爆破基质，加入12kg水在常温下浸泡处理2～8h，将复水后物料加入夹带剂，用混合机混合均匀并维持30min，置于新型弹射式汽爆设备中，以空气和水蒸气作为汽爆介质；依次通过蒸汽爆破处理I和蒸汽爆破处理II，双段蒸汽爆破处理相隔时间为3～6min。蒸汽爆破处理I的条件为：爆破腔装料系数为0.8～0.9，先通入空气至汽爆罐内压力为5～10kg/cm2，然后迅速通入蒸汽至汽爆罐内压力为10～18kg/cm2，使罐内温度达到130～250℃，蒸汽爆破保压处理5～15min，爆破时间不高于0.00875s；蒸汽爆破处理II的条件为：同台爆破设备的同腔体爆破处理，通入空气至汽爆罐内压力为 5～10kg/cm2，然后迅速通入蒸汽至汽爆罐内压力为10～18kg/cm2，使罐内温度达到130～2 50℃，蒸汽爆破保压处理15～45s，爆破时间不高于0.00875s，然后快速泄压，将汽爆罐中处理的物料释放到常压容器中，即得到汽爆预处理后的物料。双段蒸汽爆破处理过程中均加入夹带剂，为细目金刚砂与NH4Cl、Na2CO3或Ca(OH)2粉的复合物，金刚砂与NH4Cl、Na2CO3或Ca(OH)2粉的质量比值为4∶1～1∶1，以质量百分比计，夹带剂总添加量占爆破基质的1.5～3％，且分批添加，用混合机混合均匀并维持30min，蒸汽爆破处理I添加总量的1/3～2/5，蒸汽爆破处理II添加余量的夹带剂。
蒸汽爆破处理后的物料收集后投料至提取罐内，采用加碱减压内部沸腾提取萝芙素，加入质量浓度80～90％的乙醇，乙醇液中加入0.1kg氨水，室温解析10～15min；加入72L质量浓度为30～50％的乙醇水溶液，提取温度50～60℃，负压-(0.02～0.03)MPa，提取 2～5min，过滤，滤液收集；滤渣加入原料质量55L质量浓度为20～40％的乙醇水溶液，提取温度为50～70℃、负压-(0.02～0.03)MPa，提取5～10min，收集提取液，将两次提取液合并，减压浓缩，在温度65±5℃，压力为-0.05Mpa的条件下回收乙醇，浓缩成相对密度为 1.20～1.25kg/m3(60℃)的浸膏，得到萝芙素浸膏。将10.0～20.0kg聚乙二醇-6000加入到 5.0～10.0L丙酮中，超声5～10min，得溶液1，将摩尔比2∶1的磷酸氢二钠-磷酸二氢钠混合物10.5～17.2kg用30～50L去离子水溶解，得溶液II，将10L溶液1加热至30～50℃，搅拌下缓慢加入8～15L溶液II，静置，形成的双水相溶液，向双水相中加入萝芙素浸膏，振摇3～7min，放入30～50℃水浴锅中静置，待分层稳定后，分离上下相，收集含有萝芙素的上相。上相加入大量水沉淀，离心，收集沉淀，真空干燥，得到萝芙素粗品。将萝芙素粗品利用pH区带逆流色谱纯化，使用GS-10A型半制备逆流色谱两相溶剂系统为氯仿-乙酸乙酯 -甲醇-水(3∶1∶3∶3，v/v)，上相加入10mL三氟乙酸作为固定相，下相加入10mL氨水作为流动相，取萝芙素粗品用固定相溶解，制成样品溶液，取固定相注满逆流色谱仪的分离柱，随后注入样品溶液，待进样完成后，开启速度控制器，使分离柱正转，在750～850r/min转速下，以1.5～2.5mL/min的流速持续注入流动相，以波长190～400nm的紫外检测器检测，用自动部分收集器收集洗脱液，薄层层析跟踪检测至洗脱液中无萝芙素组分，停止收集；将收集得到的洗脱液通过薄层层检测，合并与萝芙素标准品Rf值及保留时间相同的洗脱液，用旋转蒸发仪回收溶剂，结晶，得到含量98.6％的萝芙素。
取所制备的萝芙素，用三氯甲烷溶解，加入含盐酸的甲醇溶剂调节pH值2～4，加热至 40～50℃，反应20～60min；反应完成后，加入等体积的水，充分摇匀，静置分层，收集水相，水相浓缩后，结晶，结晶物置于真空干燥箱干燥，控制温度在50～70℃，干燥4～6h，得萝芙素盐酸盐。

Claims (6)

1.一种萝芙素盐酸盐的制备方法，其包括如下步骤：(1)蒸汽爆破处理；(2)加碱内部沸腾提取萝芙素；(3)双水相分离；(4)pH区带逆流色谱分离纯化制备萝芙素；(5)成盐反应。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述的蒸汽爆破处理，将育亨宾树皮切断至20～40mm为爆破基质，按照干育亨宾树皮与水的质量比1∶0～1∶4加入水，用氨水调节pH值9～11，然后常温下浸泡复水处理2～8h，将复水后物料加入夹带剂，用混合机混合均匀并维持30min，置于新型弹射式汽爆设备中，以空气和水蒸气作为汽爆介质；
所述的夹带剂为细目金刚砂与NH4Cl、Na2CO3或Ca(OH)2粉的复合物，金刚砂与NH4Cl、Na2CO3或Ca(OH)2粉的质量比值为4∶1～1∶1，以质量百分比计，夹带剂总添加量占爆破基质的1.5～3％，且分批添加，用混合机混合均匀并维持30min，蒸汽爆破处理I添加总量的1/3～2/5，蒸汽爆破处理II添加余量的夹带剂；
所述的蒸汽爆破通过蒸汽爆破处理I和蒸汽爆破处理II，双段蒸汽爆破处理相隔时间为3～6min；
所述的蒸汽爆破处理I的条件为：爆破腔装料系数为0.8～0.9，先通入空气至汽爆罐内压力为5～10kg/cm2，然后迅速通入蒸汽至汽爆罐内压力为10～18kg/cm2，使罐内温度达到130～250℃，蒸汽爆破保压处理5～15min，爆破时间不高于0.00875s；
所述的蒸汽爆破处理II的条件为：同台爆破设备的同腔体爆破处理，通入空气至汽爆罐内压力为5～10kg/cm2，然后迅速通入蒸汽至汽爆罐内压力为10～18kg/cm2，使罐内温度达到130～250℃，蒸汽爆破保压处理15～45s，爆破时间不高于0.00875s，然后快速泄压，将汽爆罐中处理的物料释放到常压容器中，即得到汽爆预处理后的物料。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述的所述的加碱减压内部沸腾提取萝芙素，解吸剂为原料质量1.5～2.5倍的氨水乙醇溶液，室温解析10～15min；
所述的解吸剂中氨水和乙醇的质量浓度分别为1.30～1.50％和80～90％；
所述的提取剂，第一次提取为原料质量8～10倍(v/w)、质量浓度为30～50％的乙醇水溶液，第二次提取为原料质量6～8倍(v/w)质量浓度为20～40％的乙醇溶液pH值9～10的水；
所述的第一次提取温度50～60℃，负压-(0.02～0.03)MPa，提取2～5min，第二次提取温度为60～70℃、负压-(0.03～0.05)MPa，提取5～10min。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述的双水相分离，双水相由聚乙二醇-6000与磷酸氢二钠-磷酸二氢钠混合物构成；
所述的磷酸氢二钠-磷酸二氢钠摩尔比为2∶1；
所述的聚乙二醇-6000的质量分数50～75％，磷酸氢二钠-磷酸二氢钠混合物的质量分数为20～50％。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)中所述的pH区带逆流色谱分离纯化制备萝芙素，
所述的溶剂系统为：氯仿-乙酸乙酯-甲醇-水(3∶1∶3∶3，v/v)；
所述的上相加入酸性物质作为固定相，下相加入碱性物质作为流动相；
所述酸性物质为三氟乙酸、盐酸或醋酸中之一；
所述碱性物质为氨水或三乙胺中之一。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(5)中所述的成盐反应，取所制备的萝芙素，用有机溶剂溶解后，加入含盐酸的醇溶剂，调节pH值2～4，加热至40～50℃，反应20～60min；
所述有机溶剂为二氯甲烷或三氯甲烷时，反应完成后，加入等体积的水，充分摇匀，静置分层，收集水相，水相浓缩后，结晶，结晶物置于真空干燥箱干燥，控制温度在50～70℃，干燥4～6h，得萝芙素盐酸盐；
所述有机溶剂为甲醇或乙醇时，反应完成后降温，10℃以下放置，得萝芙素盐酸盐结晶液，过滤后置于真空干燥箱干燥，控制温度在45～60℃，干燥2～4h，得萝芙素盐酸盐。
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