CN115297737A - 胶原酶活性抑制剂 - Google Patents

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CN115297737A CN202180022960.6A CN202180022960A CN115297737A CN 115297737 A CN115297737 A CN 115297737A CN 202180022960 A CN202180022960 A CN 202180022960A CN 115297737 A CN115297737 A CN 115297737A
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Abstract

本发明提供具有优异的胶原酶活性抑制作用的胶原酶活性抑制剂。胶原酶活性抑制剂包含选自α‑葡糖基芸香苷、α‑葡糖基橙皮苷和α‑葡糖基柚皮苷中的至少一种成分(A)。

Description

胶原酶活性抑制剂
技术领域
本发明涉及胶原酶活性抑制剂。
背景技术
基质金属蛋白酶(MMPs)不仅分解细胞外基质，还参与细胞因子等生理活性肽的活化等多种生理现象，并被发现与各种病理状况有关。据报道，在MMP中胶原酶与类风湿性关节炎、退化性关节炎、骨质疏松症、癌细胞转移和溃疡形成、牙周炎、龋齿形成等多种疾病有关。
皮肤中的胶原蛋白对于保持皮肤弹性和紧致度很重要。认为由于紫外线的影响等，当胶原酶的表达被促进，皮肤中的胶原蛋白量减少时，会导致皮肤的皱纹和下垂。因此，抑制胶原酶活性对于预防皱纹和下垂，即防止皮肤老化很重要，因此迄今为止已经报道了各种活性成分。
例如，已知含有选自木莓、丁香、枇杷、桑椹、紫云英中的一种以上的植物提取物的胶原酶活性抑制剂(专利文献1)、含有葡萄叶、花椒等植物提取物的胶原酶活性抑制剂(专利文献2)、掺合了石榴花提取物的胶原酶活性抑制剂(专利文献3)、含有八宝树提取物的胶原酶活性抑制剂(专利文献4)、含有茶花提取物的胶原酶活性抑制剂(专利文献5)、含有木瓜提取物的胶原酶活性抑制剂活性成分(专利文献6)。然而，所有胶原酶活性抑制剂的抗衰老作用都较弱，不一定令人满意。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本专利特开2003-183122号公报
专利文献2：日本专利特开2003-342123号公报
专利文献3：日本专利特开2006-225286号公报
专利文献4：日本专利特开2008-74728号公报
专利文献5：日本专利特开2011-11991号公报
专利文献6：日本专利特开2016-104707号公报
发明内容
发明所要解决的技术问题
本发明的技术问题是提供具有优异的胶原酶活性抑制作用的胶原酶活性抑制剂。
解决技术问题所采用的技术方案
本发明人为解决上述技术问题而进行了深入研究。结果发现了具有以下构成的胶原酶活性抑制剂能够解决上述技术问题，从而完成了本发明。本发明例如为以下的[1]～[5]。
[1]胶原酶活性抑制剂，其包含选自α-葡糖基芸香苷、α-葡糖基橙皮苷和α-葡糖基柚皮苷中的至少一种成分(A)。
[2]如[1]所述的胶原酶活性抑制剂，其中，上述成分(A)包含选自α-单葡糖基芸香苷、α-单葡糖基橙皮苷和α-单葡糖基柚皮苷中的至少一种。
[3]如[1]所述的胶原酶活性抑制剂，其中，上述成分(A)的含量为70质量％以上。
[4]如[2]所述的胶原酶活性抑制剂，其中，上述成分(A)的含量为70质量％以上。
[5]如[1]所述的胶原酶活性抑制剂，其中，上述胶原酶活性抑制剂抑制分解I型胶原的活性。
发明效果
根据本发明，可以提供显示出优异的胶原酶活性抑制作用的胶原酶活性抑制剂。
附图说明
图1是显示α-葡糖基芸香苷(αG芸香苷)、α-葡糖基橙皮苷(αG橙皮苷)和α-葡糖基柚皮苷(αG柚皮苷)的胶原酶活性抑制率的图。
图2是显示抗坏血酸、α-葡糖基芸香苷(αG芸香苷)、α-葡糖基橙皮苷(αG橙皮苷)和α-葡糖基柚皮苷(αG柚皮苷)的胶原酶活性抑制率的图。
图3是显示抗坏血酸钠、α-葡糖基芸香苷(αG芸香苷)、α-葡糖基橙皮苷(αG橙皮苷)和α-葡糖基柚皮苷(αG柚皮苷)的胶原酶活性抑制率的图。
具体实施方式
接下来，具体说明本发明的胶原酶活性抑制剂。
<成分(A)>
本发明的胶原酶活性抑制剂包含选自α-葡糖基芸香苷、α-葡糖基橙皮苷和α-葡糖基柚皮苷中的至少一种成分(A)。成分(A)可以包含α-葡糖基芸香苷、α-葡糖基橙皮苷和α-葡糖基柚皮苷中的任意一种或任意选择的两种，也可以包含α-葡糖基芸香苷、α-葡糖基橙皮苷和α-葡糖基柚皮苷中的全部三种。其中，从即使在较低浓度下也具有高胶原酶活性抑制效果的角度考虑，优选包含α-葡糖基橙皮苷或α-葡糖基柚皮苷作为成分(A)。
从胶原酶活性抑制效果的观点考虑，成分(A)优选包含选自α-单葡糖基芸香苷、α-单葡糖基橙皮苷和α-单葡糖基柚皮苷中的至少一种。
胶原酶活性抑制剂中含有的成分(A)的含量没有特别限制。例如，作为本发明的胶原酶活性抑制剂中含有的成分(A)的含量的下限，可例举例如30质量％、40质量％、45质量％、50质量％、60质量％、70质量％、80质量％。此外，作为本发明的胶原酶活性抑制剂中含有的成分(A)的含量的上限，可例举例如100质量％、99质量％、98质量％、95质量％、90质量％、85质量％。作为本发明的胶原酶活性抑制剂中含有的成分(A)的含量范围，可以任意设定为将上述下限和上限任意组合的范围，例如可设定为30～100质量％、60～100质量％、60～90质量％等范围。从胶原酶活性抑制效果的观点考虑，本发明的胶原酶活性抑制剂中含有的上述成分(A)的含量优选在70质量％以上。
<α-葡糖基芸香苷>
α-葡糖基芸香苷(也称为α葡糖基芸香苷)是在芸香苷所具有的芸香糖残基中的葡萄糖残基上通过α1→4键加成1分子以上的葡萄糖而得的化合物的统称。本发明中的α-葡糖基芸香苷可以由具有这种结构的化合物中的一种单独构成，也可以为两种以上的混合物。
α-葡糖基芸香苷可由下式(1)表示。式(1)中，n为0或1以上的整数，例如1～19的整数。
[化1]
Figure BDA0003853942350000041
α-葡糖基芸香苷是作为主要成分包含在被称为“酶处理芸香苷”(有时也称为“糖转移芸香苷”)的制品中的化合物。α-葡糖基芸香苷中，将仅结合1个葡萄糖者称为“α-单葡糖基芸香苷”、将结合2个以上的葡萄糖者称为“α-聚葡糖基芸香苷”。即，式(1)中，α-单葡糖基芸香苷是n为0的化合物，α-聚葡糖基芸香苷通常是n为1～19的化合物。
酶处理芸香苷是通过与芸香苷的糖相关的酶处理而生成的化合物的聚集体，通常包含芸香苷所结合的葡萄糖个数不同的化合物的混合物，例如由α-单葡糖基芸香苷和α-聚葡糖基芸香苷构成的混合物。此外，由于酶处理芸香苷一般是通过酶处理制造的，因此它可能含有未反应的芸香苷及其他的衍生物，例如异槲皮苷。另外，异槲皮苷(有时也称为异槲皮素)是槲皮素骨架的3位的羟基上结合β-D-葡萄糖而成的化合物，换言之，是芸香苷的芸香糖残基中的鼠李糖残基被切断后的化合物。
酶处理芸香苷是例如通过在α-葡糖基糖化合物(环糊精、淀粉部分水解物等)的共存下，使糖基转移酶(环糊精葡聚糖转移酶(CGTase、EC2.4.1.19)等具有将葡萄糖加成至芸香苷的功能的酶)与芸香苷作用而得的生成物(本说明书中称为“第一酶处理芸香苷”)。
第一酶处理芸香苷是含有结合的葡萄糖个数不同的各种α-葡糖基芸香苷、即由α-单葡糖基芸香苷和α-聚葡糖基芸香苷构成的聚集体、及作为未反应物的芸香苷的组合物。根据需要，通过使用例如多孔性合成吸附材料和合适的洗脱液纯化第一酶处理芸香苷，以去除糖供体和其他杂质并进一步降低芸香苷的含量，可以获得提高了α-葡糖基芸香苷的纯度的第一酶处理芸香苷(α-葡糖基芸香苷纯化物)。
此外，在用具有在葡萄糖单元处切断α-1,4-糖苷键的葡糖淀粉酶活性的酶、例如葡糖淀粉酶(EC3.2.1.3)处理第一酶处理芸香苷，附着有多个葡萄糖的α-葡糖基芸香苷中，通过仅残留1个葡萄糖残基直接附着于芸香苷本身的(芸香糖残基中的)葡萄糖残基而将除此以外的葡萄糖残基切断，可得到含有大量α-单葡糖基芸香苷的酶处理芸香苷(本说明书中称为“第二酶处理芸香苷”)。通过该酶处理，直接结合在槲皮素骨架上的芸香糖残基中的葡萄糖残基不会从槲皮素骨架切断。
本发明的胶原酶活性抑制剂中，若考虑本发明的效果等，优选使用含有α-葡糖基芸香苷的组合物、即酶处理芸香苷，可以使用含有第一酶处理芸香苷和第二酶处理芸香苷中的任一种α-葡糖基芸香苷的组合物。
若考虑本发明的效果等，酶处理芸香苷优选为至少包含α-葡糖基芸香苷、进一步包含异槲皮苷的混合物。
这样的混合物可通过以下步骤制造：(i)制备上述的第一酶处理芸香苷，(ii)用具有葡糖淀粉酶活性的酶处理第一酶处理芸香苷，并将几乎所有的α-葡糖基芸香苷转化为α-单葡糖基芸香苷，(iii)同时用具有鼠李糖苷酶活性的酶处理，将几乎所有的未反应的芸香苷转化为异槲皮苷。
作为酶处理芸香苷的市售品，可例举例如东洋精糖株式会社的产品“αG芸香苷PS”、“αG芸香苷P”、“αG芸香苷H”等。“αG芸香苷PS”是含有75质量％的α-单葡糖基芸香苷、15质量％的异槲皮苷的组合物。此外，“αG芸香苷P”是含有60质量％的α-葡糖基芸香苷、10质量％的芸香苷、1％的异槲皮苷的组合物。
作为α-葡糖基芸香苷，优选α-单葡糖基芸香苷。这是因为α-单葡糖基芸香苷的分子量比α-聚葡糖基芸香苷的分子量小，因此α-单葡糖基芸香苷的每单位质量的分子数较多，在作用效果上是有利的。
酶处理芸香苷中所含的各种α-葡糖基芸香苷和其他成分的存在可通过HPLC色谱确认，各成分的含量或所需特定成分的纯度可根据色谱的峰面积算出。
α-葡糖基芸香苷的制造方法没有特别限定，可以使用公知的方法。由于收率好且制造容易，因此优选通过上述的芸香苷的酶处理来制造。芸香苷的获得和制备方法没有特别限制，可以使用作为试剂或纯化物而通常制造销售的化合物，或者也可以使用从柑橘类(柑橘、橙子等)的外皮及荞麦籽等原料中提取而制备的化合物。
<α-葡糖基橙皮苷>
α-葡糖基橙皮苷(也称为α葡糖基橙皮苷)是1分子以上的葡萄糖通过α-1,4键加成到橙皮苷的芸香糖单元中的羟基上的化合物的统称。本发明中的α-葡糖基橙皮苷可以由具有这种结构的化合物中的一种单独构成，也可以为两种以上的混合物。另外，橙皮苷是一种在橙皮素的7位的羟基上结合有β-芸香糖(6-O-α-L-鼠李糖基-β-D-葡萄糖)的化合物，即橙皮素配糖体。
α-葡糖基橙皮苷可由下式(2)表示。式(2)中，n为0或1以上的整数，例如1～19的整数。
[化2]
Figure BDA0003853942350000061
α-葡糖基橙皮苷是作为主要成分包含在被称为“酶处理橙皮苷”(有时也称为“糖转移橙皮苷”)的原材料中的化合物。α-葡糖基橙皮苷中，将仅结合1个葡萄糖者称为“α-单葡糖基橙皮苷”、将结合2个以上的葡萄糖者称为“α-聚葡糖基橙皮苷”。即，式(2)中，α-单葡糖基橙皮苷是n为0的化合物，α-聚葡糖基橙皮苷通常是n为1～19的化合物。
酶处理橙皮苷是通过与橙皮苷的糖相关的酶处理而生成的化合物的聚集体，通常包含橙皮苷所结合的葡萄糖个数不同的化合物的混合物，例如由α-单葡糖基橙皮苷和α-聚葡糖基橙皮苷构成的混合物。此外，酶处理橙皮苷不仅包含α-葡糖基橙皮苷，还可包含未反应的橙皮苷及7-葡萄糖基橙皮素等α-葡糖基橙皮苷以外的橙皮苷衍生物(也称为其他橙皮苷衍生物)。但是，酶处理橙皮苷优选不包含橙皮素。
作为上述与橙皮苷的糖相关的酶处理的例子，如下所述。(1)在糖供体的共存下使橙皮苷与糖基转移酶作用，通过α-1,4结合将葡萄糖加成到橙皮苷的葡萄糖单元上，生成α-葡糖基橙皮苷，得到含有未反应的橙皮苷和α-葡糖基橙皮苷的组合物(第一酶处理橙皮苷)。(2)使葡糖淀粉酶等与上述(1)中生成的α-葡糖基橙皮苷作用，通过从与橙皮苷的葡萄糖单元结合的葡萄糖链上切断其他葡萄糖，而仅留下一个分子，从而生成α-单葡糖基橙皮苷，得到包含未反应状态的橙皮苷和α-单葡糖基橙皮苷的组合物(第二酶处理橙皮苷)。(3)使α-L-鼠李糖苷酶与上述(2)的未反应状态的橙皮苷作用，通过切断芸香苷的芸香糖单元中所含的鼠李糖，生成7-葡糖基橙皮素，得到包含7-葡糖基橙皮苷和α-单葡糖基橙皮苷的组合物(第三酶处理橙皮苷)。
作为第一酶处理的例子，可以例举在α-葡糖基糖化合物(如环糊精、淀粉部分降解产物)的共存下，使糖基转移酶(例如：环糊精葡聚糖转移酶(CGTase、EC2.4.1.19)等具有将葡萄糖加成至橙皮苷的功能的酶)与橙皮苷作用。
本发明的胶原酶活性抑制剂中，若考虑本发明的效果等，优选使用含有α-葡糖基橙皮苷的组合物、即酶处理橙皮苷，可以使用第一酶处理橙皮苷、第二酶处理橙皮苷和第三酶处理橙皮苷中的任一种组合物。
考虑到本发明的效果等，酶处理橙皮苷优选为至少包含α-葡糖基橙皮苷，并且进一步包含橙皮苷和7-葡糖基橙皮素中的一者或两者的混合物。
作为酶处理橙皮苷的市售品，可例举东洋精糖株式会社的产品“αG橙皮苷PS-CC(αGヘスペリジンPS－CC)”。“αG橙皮苷PS-CC”包含80质量％以上的α-单葡糖基橙皮苷，并包含橙皮苷和7-葡糖基橙皮素。
作为α-葡糖基橙皮苷，优选α-单葡糖基橙皮苷。这是因为α-单葡糖基橙皮苷的分子量比α-聚葡糖基橙皮苷的分子量小，因此α-单葡糖基橙皮苷的每单位质量的分子数较多，在作用效果上是有利的。
α-单葡糖基橙皮苷可以通过使糖水解酶作用于α-聚葡糖基橙皮苷，将结合于橙皮苷的葡萄糖切断并仅保留1个来产生(第二酶处理橙皮苷)。作为糖水解酶，可例举具有将α-1,4-葡萄糖苷键在葡萄糖单元切断的葡糖淀粉酶活性的酶，例如，葡糖淀粉酶(EC3.2.1.3)。α-葡糖基橙皮苷中α-单葡糖基橙皮苷的比例可以基于葡糖淀粉酶的酶处理的温度或时间条件等来调节，此外，从酶处理橙皮苷的混合物中纯化和分离α-单葡糖基橙皮苷的方法也是公知的。
酶处理橙皮苷中所含的各种α-葡糖基橙皮苷、橙皮苷和其他成分的存在可以通过HPLC色谱确认，各成分的含量或所需特定成分的纯度可通过色谱的峰面积算出。
α-葡糖基橙皮苷的制造方法没有特别限定，可以使用公知的方法。由于收率好且制造容易，因此优选通过上述橙皮苷的酶处理来制造。橙皮苷的获得和制备方法没有特别限制，可以使用作为试剂或纯化物而通常制造销售的化合物，或者也可以使用从柑橘类(柑橘、橙子等)的外皮等原料中提取而制备的化合物。
<α-葡糖苷柚皮苷>
α-葡糖基柚皮苷(也称为α葡糖基柚皮苷)是1分子以上的葡萄糖加成到柚皮苷具有的羟基上的化合物的统称。柚皮苷是黄酮类化合物的一种，具有新橙皮苷(L-鼠李糖基-(α1→2)-D-葡萄糖)与柚皮素(5,7,4’-三羟基黄烷酮)骨架的7位的羟基β键合的结构。α-葡糖基柚皮苷具有如下结构：1分子以上的α-葡萄糖连接至其柚皮苷具有的新橙皮苷残基中的葡萄糖残基的3位(3”位)的羟基和柚皮素骨架中的苯基的4位(4’位)的羟基中的至少一个。本发明中的α-葡糖基柚皮苷可以由具有这种结构的化合物中的一种单独构成，也可以为两种以上的混合物。
α-葡糖基柚皮苷可由下式(3)表示。式(3)中，R1的m和R2的n分别表示与3”位和4’位结合的α-葡萄糖残基的数量，它们彼此独立地表示0以上、通常为25以下的整数。其中，为了使式(3)表示“α-葡糖基柚皮苷”，需要满足m+n≥1，即必须要至少1分子的α-葡萄糖连结至柚皮苷(m＝n＝0的情况下，即R1和R2均为-H的情况下，式(3)表示“柚皮苷”)。
[化3]
Figure BDA0003853942350000091
α-葡糖基柚皮苷是作为主要成分包含在被称为“酶处理柚皮苷”(有时也称为“糖转移柚皮苷”)的原材料中的化合物。α-葡糖基柚皮苷中，将仅结合1个葡萄糖者称为“α-单葡糖基柚皮苷”、将结合2个以上的葡萄糖者称为“α-聚葡糖基柚皮苷”。
酶处理柚皮苷是例如通过使糖基转移酶(例如环糊精葡糖基转移酶)与柚皮苷和糖供体(例如糊精)的混合物反应而得的生成物(本说明书中称为“第一酶处理柚皮苷”)，它是1分子以上的葡萄糖加成在柚皮苷具有的羟基上而得的各种化合物的聚集体。因此，酶处理柚皮苷通常包括与橙皮苷结合的葡萄糖个数不同的化合物的混合物，例如由α-单葡糖基柚皮苷和α-聚葡糖基柚皮苷构成的混合物。此外，除α-葡糖基柚皮苷外，还可包含未反应的柚皮苷及7-葡萄糖基柚皮素等α-葡糖基柚皮苷以外的柚皮苷衍生物(也称为其他柚皮苷衍生物)。
第一酶处理柚皮苷的基本的制造方法例如可以参照日本专利特开平4-13691号公报。根据需要，通过使用例如多孔性合成吸附材料和合适的洗脱液纯化第一酶处理柚皮苷，以去除糖供体和其他杂质并进一步降低柚皮苷的含量，可以获得提高了α-葡糖基柚皮苷的纯度的第一酶处理柚皮苷(α-葡糖基柚皮苷纯化物)。
作为α-葡糖基柚皮苷，优选1分子α-葡萄糖连结到柚皮苷的3”位和/或1分子α-葡萄糖连结到柚皮苷的4’位的α-葡糖基柚皮苷，即、选自3”-α-单葡糖基柚皮苷(式(3)中，m＝1，n＝0)、4’-α-单葡糖基柚皮苷(同样m＝0，n＝1)、及3”-4’-α-二葡糖基柚皮苷(同样m＝1，n＝1)的至少一种的α-葡糖基柚皮苷，其中更优选3”-α-单葡糖基柚皮苷。这是因为α-单葡糖基柚皮苷的分子量比α-聚葡糖基柚皮苷的分子量小，因此α-单葡糖基柚皮苷的每单位质量的分子数较多，在作用效果上是有利的。
含有大量上述三种α-单/二葡糖基柚皮苷的酶处理柚皮苷(本说明书中称为“第二酶处理柚皮苷”)例如可以通过用具有葡糖淀粉酶活性的酶处理上述的第一酶处理柚皮苷，将由上述糖基转移酶转移到柚皮苷的3”位和/或4’位的、2分子以上的α-葡萄糖通过α-1,4键结合的糖链切断，仅残留根部的相当于1分子的α-葡萄糖残基而得到。此外，通过用具有α-葡糖苷酶活性的酶处理第二酶处理柚皮苷，将直接结合于4’位的羟基的相当于1分子的α-葡萄糖残基切断，使3”-α-单葡糖基柚皮苷残留，可得到几乎不含或根本不含4’-α-单葡萄糖柚皮苷和3”-4’-α-二葡萄糖基柚皮苷的酶处理柚皮苷(本说明书中称为“第三酶处理柚皮苷”)。第二和第三酶处理柚皮苷的基本制造方法例如可以参考日本专利特开2002-199896号公报。
此外，如果使转葡糖苷酶作用于第一酶处理柚皮苷，由于转葡糖苷酶是同时具有葡糖淀粉酶活性和α-葡糖苷酶活性的酶，因此在如上所述的一阶段处理而不是两阶段处理，就可获得富含3”-α-单葡糖苷酶柚皮苷的第三酶处理柚皮苷。此外，如果需要，也可以使具有β-葡糖苷酶活性的酶作用于第三酶处理柚皮苷(可以与转葡糖苷酶同时作用于第一酶处理柚皮苷)，进行将少量溶解于水溶液中的未反应的柚皮苷具有的(糖链未经糖基转移酶修饰的)新橙皮苷残基从其作为苷元的柚皮苷上切断的处理。通过这样的处理生成的柚皮素的溶解度低于柚皮苷，因此很容易变为沉淀物而从水溶液中除去，从而能够从水溶液中以更高纯度回收3”-α-单葡糖基柚皮苷。
本发明的胶原酶活性抑制剂中，若考虑本发明的效果等，优选使用含有α-葡糖基柚皮苷的组合物、即酶处理柚皮苷，可以使用第一酶处理柚皮苷、第二酶处理柚皮苷和第三酶处理柚皮苷中的任一种组合物。
考虑到本发明的效果等，酶处理柚皮苷优选为至少包含α-葡糖基柚皮苷，并且进一步包含柚皮苷和7-葡糖基柚皮素中的一者或两者的混合物。
酶处理柚皮苷中所含的各种α-葡糖基柚皮苷、柚皮苷和其他成分的存在可以通过HPLC色谱确认，各成分的含量或所需特定成分的纯度可通过色谱的峰面积算出。
α-葡糖基柚皮苷的制造方法没有特别限定，可以使用公知的方法。由于收率好且制造容易，因此优选通过上述柚皮苷的酶处理来制造。柚皮苷的获得和制备方法没有特别限定，可以使用作为试剂或纯化物而通常制造销售的化合物，或者也可以使用从柑橘类(夏橙、葡萄柚等)的外皮等原料中提取而制备的化合物。
<胶原酶活性>
胶原酶是特异地切断胶原的蛋白酶。据报道，胶原具有I型、II型、III型、IV型、V型、VI型、VII型、VIII型、IX型、X型、XI型、XII型和XIII型等多种分子类型，在本说明书中胶原是指包含所有这些分子类型。此外，对作为胶原的来源的动物种类也没有特别限定。
本说明书中，胶原酶活性是指分解所有这些分子种类的胶原中的至少一种的活性，可以是仅分解1种胶原分子的活性，也可以是分解任意选择的2种以上的胶原分子的活性。胶原酶活性优选为分解选自I型胶原、II型胶原、III型胶原和IV型胶原的至少一种胶原的活性，更优选为分解选自I型胶原和II型胶原的至少一种胶原的活性，进一步优选为至少分解I型胶原的活性。
对测定胶原酶活性的方法没有特别限定，可使用公知的方法。例如，可例举使用在被胶原酶切断时发出荧光的荧光胶原并测定分解产物的荧光强度的方法，使用用放射性同位素标记的胶原并测定分解产物的辐射剂量的方法，使用类似胶原的合成基质(FALGPA等)对分解产物进行比色定量的方法等。因为操作简便，优选使用在被胶原酶切断时发出荧光的荧光胶原并测定分解产物的荧光强度的方法。
<胶原酶活性抑制剂>
胶原酶活性抑制剂只要具有抑制胶原酶活性的作用即可，对抑制率没有特别限制。胶原酶活性抑制率例如为10％以上、20％以上、30％以上、40％以上、50％以上、60％以上、70％以上、80％以上、90％以上。
胶原酶活性抑制剂优选为抑制分解I型胶原的活性的胶原酶活性抑制剂。另外，胶原酶活性抑制剂是抑制分解I型胶原的活性的胶原酶活性抑制剂的情况下，也可以同时抑制分解其他胶原的活性。
胶原酶活性抑制剂只要包含选自α-葡糖基芸香苷、α-葡糖基橙皮苷和α-葡糖基柚皮苷的至少一种成分(A)即可，可以仅由上述成分(A)构成，只要不妨碍上述成分(A)的胶原酶活性抑制效果，则也可以进一步含有赋形剂、稳定化剂、润湿剂、及乳化剂等公知的任意成分。此外，上述胶原酶活性抑制剂可以是包含上述成分(A)的组合物、即选自酶处理芸香苷、酶处理橙皮苷、酶处理柚皮苷的至少一种，也可以包含选自酶处理芸香苷、酶处理橙皮苷、酶处理柚皮苷的至少一种。
作为包含上述成分(A)的胶原酶活性抑制剂，可例举例如东洋精糖株式会社的产品“αG芸香苷PS”、“αG芸香苷P”、“αG芸香苷H”、“αG橙皮苷PS-CC”等市售品。这些商品本身可作为胶原酶活性抑制剂使用，也可以将掺合了这些商品的组合物作为胶原酶活性抑制剂使用。
本发明的一种形态是胶原酶活性抑制剂，其包含选自α-葡糖基芸香苷、α-葡糖基橙皮苷和α-葡糖基柚皮苷的至少一种的成分(A)，其中上述成分(A)包含选自α-单葡糖基芸香苷、α-单葡糖基橙皮苷和α-单葡糖基柚皮苷的至少一种，上述胶原酶活性抑制剂是抑制分解I型胶原的活性的胶原酶活性抑制剂。
本发明的一种形态是胶原酶活性抑制剂，其包含选自α-葡糖基芸香苷、α-葡糖基橙皮苷和α-葡糖基柚皮苷的至少一种的成分(A)，其中上述成分(A)的含量为70质量％以上，上述胶原酶活性抑制剂是抑制分解I型胶原的活性的胶原酶活性抑制剂。
本发明的一种形态是胶原酶活性抑制剂，其包含选自α-葡糖基芸香苷、α-葡糖基橙皮苷和α-葡糖基柚皮苷的至少一种的成分(A)，其中上述成分(A)包含选自α-单葡糖基芸香苷、α-单葡糖基橙皮苷和α-单葡糖基柚皮苷的至少一种，上述成分(A)的含量为70质量％以上，上述胶原酶活性抑制剂是抑制分解I型胶原的活性的胶原酶活性抑制剂。
<胶原酶活性抑制剂的用途>
胶原酶活性抑制剂的用途没有特别限定，本发明的胶原酶活性抑制剂具有较高的抑制切断胶原的胶原酶的活性的作用，因此，例如以抑制生物体内亢进的胶原酶活性为目的、或以抑制生物体内胶原量降低为目的，可以向生物体单次或多次给药。
胶原酶活性抑制剂可用于预防或改善与胶原酶活性相关的疾病和症状，例如有助于预防或改善类风湿性关节炎、退化性关节炎、骨质疏松症、癌症转移、溃疡形成、牙周炎或龋齿形成等的发病和进展。此外，上述胶原酶活性抑制剂有助于预防或改善皮肤的弹性、张力、皱纹或下垂，即、有助于防止皮肤的老化。
胶原酶活性抑制剂的给药量只要根据与胶原酶活性相关的疾病或症状的种类及症状的程度进行适当选择即可。例如，在将上述胶原酶活性抑制剂口服给药的情况下，从胶原酶活性抑制效果的观点考虑，作为成分(A)，优选每天10mg～700mg，更优选100mg～500mg。此外，在外用上述胶原酶活性抑制剂的情况下，从胶原酶活性抑制效果的观点考虑，作为成分(A)，优选每天1mg～100mg，更优选40mg～80mg。此外，上述每天的给药量可以例如每天分1～3次进行给药，优选分2或3次给药。
胶原酶活性抑制剂的给药时间只要根据与胶原酶活性相关的疾病的种类及症状的程度进行适当选择即可。从胶原酶活性抑制效果的观点考虑，优选7～80天、更优选14天～60天。
<包含胶原酶活性抑制剂的制剂>
胶原酶活性抑制剂可以直接向生物体给药，也可以将有效量的上述胶原酶活性抑制剂与药学上允许的载体掺合制成制剂进行给药。作为制剂，可例举例如食品和饮料、药品、准药品、化妆品、饲料和宠物食品，优选食品和饮料、药品、准药品或化妆品。给药方法没有特别限定，可以采用口服或非口服。上述制剂优选非口服给药，因为给药容易。
在口服给药的情况下，上述制剂可以是食品和饮料(包括特定保健用食品、营养功能食品、声称具有功能性的食品等保健功能食品、及其他的所谓的健康食品和补充剂)、药品、准药品、饲料、宠物食品等。
口服用的制剂可以制成固体或液态(包括糊状)。剂型没有限制，具体而言，作为固体制剂，可例举散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、锭剂等。此外，作为液体制剂，可例举内用液剂、混悬剂、乳剂、糖浆剂、健康饮料等，并且这些剂型和其他剂型可根据目的适当地选择。优选片剂或胶囊剂，因为给药容易并且容易发挥出胶原酶活性抑制效果。在固体制剂中，可以使用赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、矫味剂、稳定剂等辅助剂。
在非口服给药的情况下，上述剂型可以是注射剂、皮肤外用剂、栓剂等，为了有效地发挥胶原酶活性抑制效果，优选制成药品、准药品、和包括化妆品在内的皮肤外用剂。
皮肤外用剂的形态和剂型没有特别限定，通常为液体(包括糊剂状、凝胶状)。具体而言，可例举外用液剂、悬浮剂、乳剂、乳膏、软膏等。可根据目的适当选择这些剂型或其他剂型。其中，优选外用液剂、乳剂、乳膏、软膏，因为给药容易且容易发挥胶原酶活性抑制效果。
包含上述胶原酶活性抑制剂的制剂可以通过按照对于这些制剂通常使用的方法添加上述胶原酶活性抑制剂来制造。上述胶原酶活性抑制剂可以在制剂的制造工序的初期添加，也可以在制造工序的中期或末期添加，而且添加方法可以根据制剂的形态从混合、混炼、溶解、浸渍、散布、喷雾、涂布等中选择适当的一种即可。
上述胶原酶活性抑制剂的有效成分即上述成分(A)因为水溶性良好，因此即使在添加到水或水分多的制剂中时，也能使其均匀地溶解或分散。
上述胶原酶活性抑制剂在制剂中的掺合量只要根据涉及胶原酶活性的疾病的种类或症状的程度进行适当选择即可，从给药的容易性及在制剂中的稳定性的观点考虑，作为上述成分(A)，优选0.05～2.0质量％，更优选0.25～1.0质量％。
实施例
以下，示出实施例对本发明进一步详细说明，但本发明并不受限于此。
[实施例1]
使用I型胶原酶测定试剂盒(Cosmo生物有限公司(コスモバイオ社)制，产品编号AK37，荧光标记的胶原、缓冲溶液A和缓冲溶液B组成)测定了胶原酶活性。具体步骤如下所述。
(试剂的制备)
将所需量的荧光标记的胶原和缓冲溶液A等量混合，制备底物溶液，用铝箔覆盖并用冰冷却直至使用。新鲜制备以防止荧光猝灭。
将所需量的缓冲溶液A和离子交换水等量混合以制备缓冲溶液，将其用冰冷却直至使用。
通过将4mg胶原酶(MP生物医药公司(MPバイオメディカル社)制造，产品编号195109)溶解在0.5mL缓冲溶液(1000U/mL)中制备胶原酶原液，并将其用缓冲溶液稀释以制备胶原酶溶液。
作为样品，使用下述αG芸香苷作为α-葡糖基芸香苷，使用下述αG橙皮苷作为α-葡糖基橙皮苷，使用下述αG柚皮苷作为α-葡糖基柚皮苷。各样品的组成如下所述。
αG芸香苷：α-单葡糖基芸香苷71质量％、异槲皮苷14质量％
αG橙皮苷：α-单葡糖基橙皮苷85质量％、7-葡糖基橙皮素10质量％
αG柚皮苷：α-单葡糖基柚皮苷81质量％、7-葡糖基柚皮素12质量％
将600mg各样品用离子交换水定容至5mL，制备了样品原液。将该样品原液用去离子水逐步稀释至各最终浓度，以制备各样品溶液(表1)。
[表1]
表1样品溶液的制备和胶原酶浓度
Figure BDA0003853942350000151
(反应和活性测定)
1.在各个1.5mL试管中加入50μL底物溶液。除了每个样品的试管外，还准备了用于对照、对照空白和每个样品的空白试管。样品本身有颜色的情况下，当样品按原样测定时，与对照(未添加样品)相比，测定值可能高出样品颜色部分的荧光强度。为了校正该测定值偏差，制备一个空白，用于减去由于样品颜色引起的荧光强度值。即，制作添加样品、不添加下述的胶原酶溶液的试样，将其作为样品的空白。在每个实验条件下以N＝3进行实验。
2.向1.中加入各样品溶液25μL并搅拌。在对照和对照空白中加入去离子水代替样品溶液。
3.向2.中添加25μL胶原酶溶液并搅拌，在35℃下反应30分钟。在不添加胶原酶溶液的情况下，将缓冲溶液添加到样品空白和对照空白中。
4.向所有试管中加入300μL缓冲溶液B，剧烈搅拌，并在冰浴中静置15分钟。
5.进行离心分离(4℃，4000rpm，10分钟)，将100μL上清液加入荧光用黑色96孔板。
6.使用酶标仪测定495nm的激发波长和520nm的荧光波长下的荧光强度。
7.按照式I算出胶原酶活性抑制率(％)。
【数学式1】
胶原酶活性抑制率(％)＝{(C-C')-(s-S’)}/(C-C’)×100 (式1)
式I中，
C：对照的荧光强度值、
C’：对照空白的荧光强度值、
S：样品的荧光强度值、
S’：样品空白的荧光强度值。
(结果)
结果示于图1。αG芸香苷、αG橙皮苷、和αG柚皮苷的胶原酶活性抑制率呈浓度依赖性增加。揭示了α-葡糖基芸香苷、α-葡糖基橙皮苷和α-葡糖基柚皮苷具有胶原酶活性抑制作用。对于αG芸香苷、αG橙皮苷和αG柚皮苷，在0.05％以上的浓度下观察到胶原酶活性的抑制，在0.1％以上的浓度下观察到胶原酶活性的高度抑制，在0.25％以上的浓度下观察到对胶原酶活性的更高抑制。另外，α-葡糖基橙皮苷和α-葡糖基柚皮苷即使在相对低的浓度，特别是0.05％、0.1％的浓度下，也具有高胶原酶活性抑制效果的倾向。
[实施例2]
除了使用2M Tris-盐酸缓冲液(pH 8.0)代替离子交换水来制备和稀释样品溶液之外，以与实施例1相同的方式操作，测定了胶原酶活性。
与实施例1同样，使用αG芸香苷、αG橙皮苷和αG柚皮苷作为样品。
[比较例1]
将维生素C(抗坏血酸，Nacalai Tesque公司(ナカライテスク社)制造，No.03420-65)用作比较样品。制备的样品溶液如表2所示。
[表2]
表2样品溶液的制备和胶原酶浓度
Figure BDA0003853942350000171
(结果)
结果示于图2。相同浓度下，αG芸香苷、αG橙皮苷、αG柚皮苷对胶原酶活性的抑制率高于维生素C。结果表明，作为芸香苷、橙皮苷和柚皮苷的衍生物(也称为维生素P)的α-葡萄糖基芸香苷、α-葡萄糖基橙皮苷和α-葡萄糖基柚皮苷对胶原酶活性的抑制效果高于维生素C。
[实施例3]
除以下两点以外，与实施例1同样地操作，并测定了胶原酶活性。
1.使用含有20mM氯化钙的1M Tris-盐酸缓冲液(pH 6.5)代替离子交换水来制备和稀释样品溶液。
2.通过将3mg的I型胶原酶(沃辛顿生化公司(ワージントンバイオケミカル社)制造，NO.LS004194，175U/mg)溶解在0.5mL缓冲溶液中(1050U/m)，制备胶原酶原液。
与实施例1同样，使用αG芸香苷、αG橙皮苷和αG柚皮苷作为样品。
[比较例2]
将维生素C(抗坏血酸，Nacalai Tesque公司制造，NO.03422-45)用作比较样品。制备的样品溶液如表3所示。
[表3]
表3样品溶液的制备和胶原酶浓度
Figure BDA0003853942350000181
*表3中记载的抗坏血酸钠样品的分析时的样品最终浓度是作为抗坏血酸当量浓度算出的。在实际试验中，使用表3的浓度的1.125倍浓度的抗坏血酸钠。
(结果)
结果示于图3。即使在pH 6.5下，αG芸香苷、αG橙皮苷和αG柚皮苷的胶原酶活性抑制率也高于相同浓度的维生素C。结果表明，即使在pH 6.5下，作为芸香苷、橙皮苷和柚皮苷的衍生物(也称为维生素P)的α-葡萄糖基芸香苷、α-葡萄糖基橙皮苷和α-葡萄糖基柚皮苷对胶原酶活性的抑制效果也高于维生素C。
工业上的利用可能性
根据本发明，可以提供显示出优异的胶原酶活性抑制作用的胶原酶活性抑制剂。

Claims (5)

1.胶原酶活性抑制剂，其包含选自α-葡糖基芸香苷、α-葡糖基橙皮苷和α-葡糖基柚皮苷中的至少一种成分(A)。
2.如权利要求1所述的胶原酶活性抑制剂，其中，所述成分(A)包含选自α-单葡糖基芸香苷、α-单葡糖基橙皮苷和α-单葡糖基柚皮苷中的至少一种。
3.如权利要求1所述的胶原酶活性抑制剂，其中，所述成分(A)的含量为70质量％以上。
4.如权利要求2所述的胶原酶活性抑制剂，其中，所述成分(A)的含量为70质量％以上。
5.如权利要求1所述的胶原酶活性抑制剂，其中，所述胶原酶活性抑制剂抑制分解I型胶原的活性。
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