CN1152314A - 新的兴奋剂化合物 - Google Patents

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CN1152314A
CN1152314A CN95194032A CN95194032A CN1152314A CN 1152314 A CN1152314 A CN 1152314A CN 95194032 A CN95194032 A CN 95194032A CN 95194032 A CN95194032 A CN 95194032A CN 1152314 A CN1152314 A CN 1152314A
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Abstract

式(I)的新的吗啡喃衍生物，它们的可药用盐，制备方法及在治疗中的应用。

Description

新的兴奋剂化合物
发明领域
本发明涉及新的δ型类鸦片物质受体兴奋剂及其可药用的盐，它们的制备方法及其在制备药物制剂中的应用。
发明背景
已知并鉴定了三大类类鸦片物质受体：μ、X和δ。不同类鸦片物质受体的确定导致了研制这些受体的特异配体的努力。已知这些配体至少有两方面的用途：
a)能对这些不同的受体作更全面的鉴定，
b)使新的止痛药物的鉴定变得容易。
已经证实，对个别类型类鸦片物质受体有特异性的止痛药物其副作用(例如呼吸阻抑、便秘、药瘾)较少，而且假如对一种药物产生了耐受性，具有不同的类鸦片物质受体特异性的第二种药物可能有效。例如，对于产生吗啡耐受性的癌症病人已经成功地用一种部分δ-选择性的止痛肽DADLE(鞘内用药)取代了吗啡(E.S.Krames等，Pain，24卷：205-209，1986)。Frederickson等提出了δ-选择性兴奋剂可以是耐受性和成瘾倾向较小的有效止痛药的证据(Science，211卷：603-605，1981)。一种肽，[D-Ala2，N-MeMet5]脑啡肽酰胺或“美克法胺”，在脑室内用药后的止痛热板试验中比吗啡的效力强白倍。对于长期服用美克法胺和吗啡的鼠，停止服药后的纳洛酮沉淀试验表明，用美克法胺治疗的动物的戒断症状比服用吗啡者轻，其评分仅比服用盐水的对照组略高。美克法胺产生的呼吸阻抑也远小于吗啡。
另一种δ-选择性肽[D-pen2，D-pen5]脑啡肽(DPDPE)具有有效的止痛作用，而其产生的呼吸阻抑即使有也很小(C.N.May，Br.J.Pharmacol，98卷：903-913，1989)。已发现DPDPE不产生胃肠道副作用(例如便秘)(T.F.Burks，Life Sci.，43卷：2177-2181，1988)因为希望止痛药物对于肽酶是稳定的并且容易进入中枢神经系统，所以非肽止痛药物要有价值得多。现有技术
近来公开了一种非肽的δ-选择性类鸦片物质兴奋剂BW 373 U86，它是-种哌嗪衍生物。据报道，BW 373 U86是一种有效的止痛药，它不产生身体依赖性(P.H.K.Lee等，J.Pharmaco1.Exp.Ther.267卷：983-987，1993)。
这种化合物的一个不良的副作用是它在动物中造成惊厥。惊厥是用δ-选择性类鸦片物质拮抗剂naltrindole抑制的。
发明概述
本发明提供了式I的新的止痛化合物及其可药用的盐其中R1代表C1-C6烷基或氢；
R2代表氢，羟基，C1-C6烷氧基，C1-C6烯氧基；C7-C16芳基烷氧基，其中的芳基是C6-C10芳基，烷氧基是C1-C6烷氧基；C7-C16芳基烯氧基，其中的芳基是C6-C10芳基，烯氧基是C1-C6烯氧基；C1-C6烷酰氧基；C1-C6烯酰氧基；C7-C16芳基烷酰氧基，其中的芳基是C6-C10芳基，烷酰氧基是C1-C6烷酰氧基；
R3代表氢，C1-C6烷基，C1-C6烯基；C7-C16芳基烷基，其中芳基是C6-C10芳基，烷基是C1-C6烷基；C7-C16芳基烯基，其中芳基是C6-C10芳基，烯基是C1-C6烯基；羟基(C1-C6)烷基；烷氧基烷基，其中的烷氧基是C1-C6烷氧基，烷基是C1-C6烷基；CO2H；CO2(C1-C6烷基)；
R4是氢，羟基，C1-C6烷氧基；C7-C16芳基烷氧基，其中芳基是C6-C10芳基，烷氧基是C1-C6烷氧基；C1-C6烯氧基；C1-C6烷酰氧基；C7-C16芳基烷酰氧基，其中芳基是C6-C10芳基，烷酰氧基是C1-C6烷酰氧基；烷基氧基烷氧基，其中烷基氧基是C1-C4烷基氧基，烷氧基是C1-C6烷氧基；
R5和R6各自独立地代表氢，OH，C1-C6烷氧基，C1-C6烷基；羟烷基，其中的烷基是C1-C6烷基；卤素，硝基，氰基，氰硫基，三氟甲基，CO2H，CO2(C1-C6烷基)，CONH2，CONH(C1-C6烷基)，CON(C1-C6烷基)2，氨基，C1-C6单烷基氨基，C1-C6二烷基氨基，C5-C6环烷基氨基，SH，SO3H，SO3(C1-C6烷基)，SO2(C1-C6烷基)，SO2NH2，SO2NH(C1-C6烷基)，SO2NH(C7-C16芳烷基)，SO(C1-C6烷基)；或者R5和R6一起形成一个苯环，该苯环可以是未取代的或者被以下基团取代：卤素，硝基，氰基，氢硫基，C1-C6烷基，三氟甲基，C1-C6烷氧基，CO2H，CO(C1-C6烷基)，氨基，C1-C6单烷基氨基，C1-C6二烷基氨基，SH，SO3H，SO3(C1-C6烷基)，SO2(C1-C6烷基)，SO(C1-C6烷基)；
X代表氧，硫，CH＝CH；或代表NR9，其中R9是H、C1-C6烷基、C1-C6烯基；C7-C16芳烷基，其中芳基是C6-C10芳基，烷基是C1-C6烷基；C7-C16芳基烯基，其中芳基是C6-C10芳基，烯基是C1-C6烯基；C1-C6烷烯基；而且
其中的芳基是未取代的，或者被以下基团独立地单取代、二取代或三取代：羟基，卤素，硝基，氰基，氰硫基，三氟甲基，C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，CO2H，CONH2CO2(C1-C3烷基)，CONH(C1-C3烷基)，CON(C1-C3烷基)2，CO(C1-C3烷基)，氨基，(C1-C3单烷基)氨基，(C1-C3二烷基)氨基，C5-C6环烷基氨基，(C1-C3烷酰基)酰氨基，SH，SO3H，SO3(C1-C3烷基)，SO2(C1-C3烷基)，SO(C1-C3烷基)，C1-C3烷硫基或C1-C3烷酰硫基；
条件是，当R2是羟基时，R3不能是氢；同时要排除以下化合物：
6，7-脱氢-4，5α-环氧-3，14-二甲氧基-17-甲基-6，7-2′，3′-苯并[b]呋喃并吗啡喃；
6，7-脱氢-4，5α-环氧-3-羟基-17-甲基-6，7-2′，3′-苯并[b]呋喃并吗啡喃；
6，7-脱氢-4，5α-环氧-3-羟基-17-甲基-6，7-2′，3′-吲哚并吗啡喃；
6，7-脱氢-4，5α-环氧-3-羟基-17-甲基-7′-溴-6，7-2′，3′-吲哚并吗啡喃；
3，14-二乙酰-6，7-脱氢-4，5α-环氧-17-甲基-6，7-2′，3′-吲哚并吗啡喃；
14-乙酰氧基-6，7-脱氢-4，5α-环氧-3-羟基-17-甲基-6，7-2′，3′-吲哚并吗啡喃；
6，7-脱氢-4，5α-环氧-3-羟基-14-甲氧基-17-甲基-6，7-2′，3′-苯并[b]呋喃并吗啡喃；
14-苄氧基-6，7-脱氢-4，5α-环氧-3-羟基-17-甲基-6，7-2′，3′-苯并[b]呋喃并吗啡喃。
芳基可以是未取代的或者被以下基团独立地单取代、二取代或三取代：羟基，卤素，硝基，氰基，氢硫基，三氟甲基，C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，CO2H，CONH2，CO2(C1-C3烷基)，CONH(C1-C3烷基)，CON(C1-C3烷基)2，CO(C1-C3烷基)，氨基，(C1-C3单烷基)氨基，(C1-C3二烷基)氨基，C5-C6环烷基氨基，(C1-C3烷酰)酰氨基，SH，SO3H，SO3(C1-C3烷基)，SO2(C1-C3烷基)，SO(C1-C3烷基)，C1-C3烷硫基或C1-C3烷酰硫基。
以上给出的关于芳基的定义适用于本申请中存在芳基的所有取代基。
式I化合物的药学和药理上可接受的盐包括可以根据本发明使用的合适的无机盐和有机盐。可以使用的无机盐的实例是盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐和磷酸盐。可以根据本发明使用的有机盐的实例是甲磺酸盐、水杨酸盐、富马酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、天冬氨酸盐、柠檬酸盐、草酸盐和乳清酸盐。但是这些实例绝非是对于可以用于本发明的盐的限制。
式I的新的δ-选择性吗啡喃衍生物可作为止痛药使用而没有成瘾倾向。它们可以不经肠用药或者经肠道用药。具体的用药途径包括口服、直肠、局部、鼻、眼、皮下、肌内、静脉内、鞘内、经皮、动脉内、支气管、淋巴和子宫内用药。优选适合非肠道用药和口服用药的制剂。
在一项优选的实施方案中
R1选自氢，甲基，乙基，正丙基或异丙基；
R2选自甲氧基，乙氧基，正丙氧基，苄氧基，芳香环中有F、Cl、NO2、CN、CF3、CH3、OCH3、烯丙氧基、苯烯丙氧基或3-苯基丙氧基等取代基的苄氧基；
R3选自氢、甲基、乙基、苄基或烯丙基；
R4选自羟基、甲氧基、甲氧甲氧基或乙酰氧基；
R5和R6各自独立地选自氢、硝基、氰基、氯、氟、溴、三氟甲基、CO2H、CO2CH3、CONH2、CONHCH3、SH、SO2NH2、N(CH3)2、SO2CH3；
X选自O、NH、NCH3、N-苄基、N-烯丙基。
在一项特别优选的实施方案中
R1是CH3，
R2选自甲氧基，乙氧基，正丙氧基，苄氧基或在芳香环上用氯取代的苄氧基；
R3选自氢或CH3；
R4是羟基；
R5和R6各自独立地选自氢、CO2H、CONH2、SO2NH2或SO2CH3；
X选自O或NH。
目前已知的最佳模式是使用根据实施例1的化合物。化合物的制备
用以下方法可以得到式(I)表示的化合物，其中R3是C1-C6烷基；C7-C16芳烷基，其中芳基是C6-C10芳基，烷基是C1-C6烷基；烷氧基烷基，其中烷氧基是C1-C6烷氧基，烷基是C1-C6烷基；CO2(C1-C6烷基)；C1-C6烷酰基：
将化学式如下的蒂巴因
Figure A9519403200161
与二烷基硫酸酯、氟磺酸烷基酯、烷基磺酸烷基酯、芳基磺酸烷基酯、烷基卤化物、烯基卤化物、芳烷基卤化物、烷基磺酸芳烷基酯、芳基磺酸芳烷基酯、芳基烯基卤化物或氯甲酸酯一起在诸如四氢呋喃或乙醚等溶剂中用强碱(如正丁基锂、二乙基氨化锂或二异丙基氨基化锂)在低温(-20至-80℃)处理(S.Boden等，J.Org.Chem.47卷：1347-1349，1982；Schmidhammer等，Helv、Chim.Acta.71卷，642-647，1988；Gates等，J.Org.Chem.54卷，972-974，1984)，得到式(II)化合物
Figure A9519403200171
其中R是C1-C6烷基；C1-C6烯基；C7-C16芳烷基，其中芳基是C6-C10芳基，烷基是C1-C6烷基；C7-C16芳基烯基，其中芳基是C6-C10芳基，烯基是C1-C6烯基；烷氧烷基，其中烷氧基是C1-C6烷氧基，烷基是C1-C6烷基；CO2(C1-C6烷基)；
将式II的5-取代的蒂巴因衍生物或蒂巴因通过在0至60℃的温度与过甲酸反应(H.Schmidhammer等，Helv.Chim.Acta，71卷，1081-1084，1988)或与间氯过苯甲酸反应，转化成相应的14-羟基可待因酮(式III化合物)其中R的定义如上，或者是氢。优选的步骤是与过甲酸在0-10℃反应(H.Schmidhammer等，Helv.Chim.Acta.71卷，1801-1804，1988)。将这些14-羟基可待因酮与二烷基硫酸酯、烷基卤化物、烯基卤化物、芳烷基卤化物、芳基烯基卤化物或氯甲酸酯一起，在诸如N，N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃等溶剂中用强碱(如氢化钠、氢化钾或氨基化钠)处理，得到式(IV)化合物
Figure A9519403200181
其中R1是C1-C6烷基；C1-C6烯基；C7-C16芳烷基，其中的芳基是C6-C10芳基，烷基是C1-C6烷基；C7-C16芳基烯基，其中的芳基是C6-C10芳基，烯基是C1-C6烯基；C1-C6烷酰基；C7-C16芳基烷酰基，其中的芳基是C6-C10芳基，烷酰基是C1-C6烷酰基；C7-C16芳基烯酰基，其中的芳基是C6-C10芳基，烯酰基是C1-C6烯酰基；
R2是氢；C1-C6烷基；C1-C6烯基；C7-C16芳烷基，其中的芳基是C6-C10芳基，烷基是C1-C6烷基；C7-C16芳基烯基，其中的芳基是C6-C10芳基，烯基是C1-C6烯基；烷氧基烷基，其中的烷氧基是C1-C6烷氧基；烷基是C1-C6烷基；CO2(C1-C6烷基)；
将该化合物随后用催化剂(如钯/碳)和溶剂(如甲醇、乙醇或冰乙酸)进行催化加氢，得到式(V)化合物
Figure A9519403200182
其中R1是C1-C6烷基；C7-C16芳烷基，其中的芳基是C6-C10芳基，烷基是C1-C6烷基；C1-C6烷酰基；C7-C16芳基烷酰基，其中的芳基是C6-C10芳基，烷酰基是C1-C6烷酰基；
R2是氢；C1-C6烷基；C7-C16芳烷基，其中的芳基是C6-C10芳基，烷基是C1-C6烷基；烷氧基烷基，其中的烷氧基是C1-C6烷氧基；烷基是C1-C6烷基；CO2(C1-C6烷基)；
在约0℃用三溴化硼(在例如二氯甲烷或氯仿等溶剂中)，用48％的氢溴酸(回流)或其它熟知的试剂，进行这些化合物的醚裂解，得到式(VI)的酚类化合物
Figure A9519403200191
其中R1和R2的定义与式(V)相同。
用烷基卤化物、烷基硫酸酯、磺酸酯、芳烷基卤化物、芳基烯基卤化物进行烷基化，或者用碳酸氯化物、碳酸酐或者碳酸酯进行酰化，得到式(VII)化合物其中R1和R2的定义与式(V)相同，另外，
R3是C1-C6烷基；C7-C16芳烷基，其中芳基是C6-C10芳基，烷基是C1-C6烷基；C1-C6烯基；C7-C16芳基烷酰基，其中的芳基是C6-C10芳基，烷酰基是C1-C6烷酰基；烷氧基烷基，其中的烷氧基是C1-C4烷氧基，烷基是C1-C6烷基；
随后使用例如氯甲酸酯或溴化氰进行N-去甲基化，接着用合适的试剂如含水酸、碱、肼、锌、醇等对相应的氨基甲酸酯或N-氰基化合物(式VIII化合物)进行裂解处理，得到式(IX)的N-去甲衍生物其中R1、R2和R3的定义与式(V)及(VII)中相同，Z是例如CO2CH＝CH2，CO2CHClCH3、CO2CH2CH3、CO2ph、CO2CH2CCl3或CN，
Figure A9519403200202
其中R1、R2和R3的定义与式(V)和(VII)相同。
N-烷基化可以用烷基卤化物或二烷基硫酸酯在溶剂(如二氯甲烷、氯仿或N，N-二甲基甲酰胺)中于碱(如碳酸氢钠或碳酸钾)存在下完成，得到式(X)衍生物
Figure A9519403200203
其中R1、R2和R3与上面式(V)和(VII)中的定义相同，Y是甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、异丙基、异丁基、叔丁基、2-戊基、3-戊基、2-己基或3-己基。
醚裂解可以按对式(V)化合物所述进行，得到式(XI)衍生物
Figure A9519403200211
其中R1和R2与上面式(V)中的定义相同，Y与上面式(X)中的定义相同。
其中的R2是羟基的式(I)化合物可以由其中的R定义如上的式(III)化合物得到。这些化合物可以用催化剂(如钯/碳)和溶剂(如甲醇、乙醇或冰乙酸)催化加氢还原，得到其中的R1为氢、R2定义如上的式(V)化合物。
随后的反应顺序和步骤与前面提到的反应顺序和步骤相似，最终生成其中的R1是氢、R2和R3定义与式(V)和(VII)中相同的式(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)及(XI)化合物。下面叙述进一步转化成其中的R2是羟基的式(I)化合物。
其中的R2是氢的式(I)化合物可以由其中的R定义如上的式(II)化合物得到。催化加氢后进行酸解)S.Boden等，J.Org.Chem.47卷，1347-1349，1982)得到式(XII)化合物(XIIa)：R＝H(二氢可待因酮)其中R的定义与式(II)中相同。
式(XII)和(XIIa)化合物(Mannich和Lwenheim，Arch.Pharm.258卷，295，1920)可以与上述类似地转化成式(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)和(XI)化合物，其中第14位的取代基是氢，R2和R3的定义与式(V)和(VII)中相同。下面叙述进一步转化成其中的R2是氢的式(I)化合物。
制备其中的R4是氢的式(I)化合物，可以用5-氯-1-苯基-1H-四唑将式(VI)或(XI)化合物烷基化，得到相应的式(XIV)苯基四唑基醚其中R1和R2的定义同上，n是0-5，T为苯基四唑基。催化加氢后可以得到式(XV)化合物(H.Schmidhammer等，J.Med.Chem.27卷，1575-1579，1984)
Figure A9519403200222
其中R1和R2的定义同上，n为0-5。
其中的R2定义如上、X代表NH的式(I)化合物是通过式(VI)、(VII)、(IX)、(X)、(XI)或(XV)化合物与苯肼或取代的苯肼在溶剂(如甲醇、乙醇或冰乙酸)中于甲磺酸、HCl或HBr存在下反应得到的。可以使用在芳香环中有卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、硝基、氰基、氰硫基、三氟甲基、CO2H、CO2(C1-C6烷基)、CONH2、CONH(C1-C6烷基)、CON(C1-C6烷基)2、SO2NH2、SO2(C1-C6烷基)等取代基的苯肼。反应可以在20-160℃的温度进行，优选20-80℃。
其中的R3定义如上，X代表氧的式(I)化合物通过式(VI)、(VII)、(IX)、(X)、(XI)或(XV)化合物与0-苯胲或取代的(在芳香环上)0-苯胲在溶剂(如甲醇、乙醇或冰乙酸)中于甲磺酸、HCl或HBr存在下反应得到。可以使用在芳香环上有卤素、C1-C6烷基、氨基、硝基、氰基、氰硫基、三氟甲基、CO2H、CO2(C1-C6烷基)、CONH2、CONH(C1-C6烷基)、CON(C1-C6烷基)2、SO2NH2、SO2(C1-C6烷基)等取代基的0-苯胲。
以下实施例详细叙述了本发明化合物的制备。实施例16，7-脱氢-4，5α-环氧-14-乙氧基-3-羟基-5，17-二甲基-6，7-2′，3′-吲哚并吗啡喃(化合物1)的合成
将14-乙氧基甲基二氢吗啡酮(H.Schmidhammer等，Helv.Chim.Acta.73卷，1784-1787，1990)(500mg，1.45mmol)、苯肼盐酸盐(340mg，2.35mmol)和10ml冰乙酸的混合物回流48小时。冷却之后将反应混合物倒在冰上，用浓氨水碱化，用CH2Cl2(3×10ml)萃取。合并的有机层用水洗(3×15ml)，用Na2SO4干燥并蒸发之。所得的残余物(546mg橙褐色泡沫体)用甲醇结晶，得到322mg标题化合物，将其用柱色谱法进一步纯化(氧化铝，标准IV级，用a)CH2Cl2和b)CH2Cl2/MeOH99∶1洗脱)。在将相应的级分蒸发之后，得到237mg浅黄色晶体。自甲醇中重结晶，得到116mg(24％)纯的标题化合物1。M.p.165-167C.IR(KBr)：3285(NH，OH)cm-1.CI-MS：m/z 417(M-＋1).1H-NMR(CDCl3)：δ8.15(s，NH，OH)，7.35(d，J＝8Hz，1芳族H)，7.26(d，J＝8Hz，1arom.H)，7.13(t，J＝8Hz，1芳族.H)，7.01(t，J＝8Hz，1芳族H)，6.64(d，J＝8Hz，1芳族H)，6.55(d.J＝8Hz，1芳族H)，2.40(s，CH3N)，1.94(s，CH3-C(5))，
1.02(t.J＝7Hz，3H，CH3CH2O).C26H28N2O3.(480.60)的分析计算值：
69.98，H 7.55，N 5.83；实验值C 70.23，H 7.40，N 5.87.实施例26，7-脱氢-4，5α-环氧-3，14-二甲氧基-5，17-二甲基-6，7-2′，3′-吲哚并吗啡喃(化合物2)的合成
将5，14-O-二甲基羟考酮(H.Schmidhammer等，Helv.Chim.Acta，，73卷，1784-1787，1990)(300mg，0.87mmol)、苯肼盐酸盐(189mg，1.31mmol)、甲磺酸(84mg，0.87mmol)和12ml冰乙酸的混合物回流17小时。冷却后将反应混合物倒在冰上，用浓氨水碱化，用CH2Cl2(3×10ml)萃取。合并的有机层用水(3×10ml)洗，用Na2SO4干燥并蒸发之。所形成的残余物(380mg浅黄色晶体)自甲醇中结晶，得到336mg(93％)纯的标题化合物2，为淡黄色晶体。
                              M.p.218-221℃.(KBr)：3800(NH)cm-1.CI-MS：m/z 417(M-＋1).1H-NMR(CDCl3)：δ8.30(s，NH)，7.48(d，J＝8Hz，1芳族H)，7.39(d，J＝8Hz，1芳族H)，7.12(t，J＝8Hz，1芳族H)，7.03(t，J＝8Hz，1芳族H)，6.58(s，2芳族H)，3.73(s，OCH3-C(3))，3.28(s，OCH3-C(14))，2.45(s，NCH3)，1.87(s，CH3-C(5)).C26H28N2O3.2MeOH(480.60)分析计算值：C 69.98，H7.55，N 5.83；实验值C 70.19，H 7.41，N 5.95.实施例36，7-脱氢-4，5α-环氧-3-羟基-14-甲氧基-5，17-二甲基-6，7-2′，3′-吲哚并吗啡喃(化合物3)的合成
将14-甲氧基甲基二氢吗啡酮氢溴酸盐(H.Schmidhammer等，Helv.Chim.Acta.73卷，1784-1787，1900)(500mg，1.22mmol)、苯肼盐酸盐(211mg，1.46mmol)和10ml冰乙酸的混合物回流24小时。冷却后，将反应混合物倒在冰上，用浓氨水碱化，用CH2Cl2(3×10ml)萃取。合并的有机层用水(3×15ml)洗，用Na2SO4干燥并蒸发之。所得的残余物(455mg淡灰色泡沫体)自甲醇中结晶，得到330mg(67％)纯的标题化合物3。
                             M.p.273-276℃(分解)IR(KBr)：3300(NH，OH)cm-1.CI-MS：M/Z 403(M-＋1).1H-NMR(DMSO-d6)：δ11.10和8.78(2s，NH，OH)，7.32(d×d，J＝8HZ，2芳族H.)7.07(t，J＝8HZ，1芳族H)，6.91(t，J＝8HZ，1芳族.H)，6.44(s，2芳族H)，3.32(s.OCHH3，2.33(s，NCH3)，1.81(s，CH3-  C(5)).C25H26N2O3.2MeOH(466.56)分析计算值：C 69.50，H 7.35，N6.01；实验值C 69.78，H 7.38，N 6.09.实施例46，7-脱氢-4，5α-环氧-3，14-二羟基-5，17-二甲基-6，7-2′，3′-吲哚并吗啡喃氢溴酸盐(化合物4)的合成
将14-羟基甲基二氢吗啡酮氢溴酸盐(H.Schmidhammer等，Helv.Chim.Acta.71卷，1801-1804，1988)(450mg，0.95mmol)、苯肼盐酸盐(280mg，1.93mmol)和15ml冰乙酸的混合物回流20小时。冷却后，将反应混合物倒在冰上，用浓氨水碱化，用CH2Cl2(3×60ml)萃取。合并的有机层用水(3×60ml)和盐水洗，用Na2SO4干燥并蒸发之。将所形成的残余物(392mg浅褐色泡沫体)溶于冰乙酸中，用48％的HBr处理。收集晶体，自冰乙酸中重结晶，得到132mg(25％)标题化合物4，为无色晶体。
M.p.＞250℃(分解)IR(KBr)3300(-NH，OH)cm-1.CI-MS：m/z 389(M-＋1).1H-NMR(DMSO-d6)：δ11.28(s，NH)，9.19(s，OH-C(3))，9.09(broad s，-NH)，7.10(m，4芳族H)，6.56(s，2芳族H)6.12(s，OH-C(14))，2.88(s，NCH3)，1.88(s，CH3-  C(5)).C24H24N2O3×HBr×0.1H2O(489.20)分析计算值：C 58.93，H5.60，N 5.73，Br 16.33；实验值：C 59.01，H 5.55，N 5.56，Br 16.17.实施例57，8-脱氢-4，5α-环氧-14-羟基-3-甲氧基-5，17-二甲基-6，7-2′，3′-吲哚并吗啡喃氢溴酸盐(化合物5)的合成
将5-甲基羟考酮(H.Schmidhammer等，Helv.Chim.Acta.71卷，1801-1804，1988)(350mg，0.72mmol)、苯肼盐酸盐(260mg，1.79mmol)和15ml冰乙酸的混合物回流18小时。冷却后将反应混合物倒在冰上，用浓氨水碱化，用CH2Cl2(3×50ml)萃取。合并的有机层用水(3×60ml)和盐水洗，用Na2SO4干燥并蒸发之。将形成的残余物(365mg浅褐色泡沫体)溶在冰乙酸中用48％的HBr处理。收集晶体，自冰乙酸中重结晶得到130mg(25％)纯的标题化合物5氢溴酸盐。
                                                M.p.＞260℃(分解)IR(KBr)：3406，3396，3242(NH，-NH，OH)cm-1.CI-MS：m/z 403(M-＋1)1H-NMR(DMSO-d6)：δ11.34(s，NH)，9.20(broad s-NH)，7.05(m，4芳族H)，6.76(d，J＝8，3Hz，1芳族H).6.69(d，J＝8.3HZ，1芳族H)，6.17(s，OH-C(14))，3.65(s，OCH3)，  2.90(s，NCH3)1.89(s，CH3-C(5)).C25H26N2O3×HBr×0.9H2O(499.63)分析计算值：C 60.10，H 5.81，N 5.61，Br 15.99；实验值：C 60.11，H 5.97，N 5.55，Br 16.02.实施例66，7-脱氢-4，5α-环氧-3-羟基-14-甲氧基-5-甲基-6，7-2′，3′-吲哚并吗啡喃(化合物7)的合成
将4，5α-环氧-3，14-二甲氧基-5-甲基吗啡喃-6-酮盐酸盐(H.Schmidhammer等，Helv.Chim.Acta.77卷，1585-1589，1994)(1.0g，2.73mmol)在3.5ml 48％的HBr中的溶液回流15分钟。冷却后将现在呈褐色的溶液蒸发。残余物用甲醇处理，再蒸发(重复此操作一次)。油状残余物自甲醇中重结晶，得到713mg(66％)无色的4，5α-环氧-3-羟基-14-甲氧基-5-甲基吗啡喃-6-酮氢溴酸盐(化合物6)。M.p.＞230℃(分解)IR(KBr)：3545和3495(-NH，OH)，1720(CO)cm-1.CI-MS：m/z 316(M-＋1).1H-NMR(DMSO-d6)：δ9.37(s，OH)，8.65(broad s，-NH2)，6.64(dd，J＝8.2，8.2Hz，2芳族H)，3.36(s，OCH3-C(14))，1.48(s，CH3-C(5)).C18H21NO4.HBr.MeOH(428.33)分析计算值：C 53.28，H 6.12，N 3.27；实验值：C 53.12，H 5.97，N 3.32.
将4，5α-环氧-3-羟基-14-甲氧基-5-甲基吗啡喃-6-酮氢溴酸盐(化合物6，1.2g，3.03mmol)、苯肼盐酸盐(548mg，3.79mmol)和15ml冰乙酸的混合物回流4小时。冷却后将反应混合物蒸发，得到浅褐色固体(2.14g)，将其在10ml甲醇中回流5分钟后冷冻。分离出固体(母液进一步加工，见下)，溶在水中，用浓氨水碱化。将沉淀分离，得到569mg(70％)纯的标题化合物7。
                                 M.p.＞270℃(分解)IR(KBr)：3395和3380(NH，OH)cm-1.EI-MS：m/z 388(M-).C24H24N2O3×0.3H2O(393.87)×(分析计算值：C 73.19，H 6.30，N 7.11；实验值C 73.08.H 6.03，N 7.07.
将上述母液蒸发，所得残余物(566mg)用2ml热甲醇处理，冷冻后得到201mg(14％)标题化合物7的氢溴酸盐。
                                 M.p.＞230°(分解)1H-NMR of 7.HBr(DMSO-d6)：δ11.30(s，NH)，9.13 and 8.50(2s，-NH，OH)，7.33(dd，J＝7.4，7.4Hz，2芳族H)，7.08(t，J＝7.4Hz，1芳族H)6.93(t，J＝7.4Hz，1芳族H)，6.57(s，2芳族H)，3.32(s，CH3O-C(14))，1.84(s，CH3-C(5)).实施例76，7-脱氢-4，5α-环氧-3-羟基-5，17-二甲基-14-正丙氧基-6，7-2′，3′-吲哚并吗啡喃甲磺酸盐(化合物11)的合成
将14-羟基-5-甲基可待因酮(H.Schmidhammer等，Helv.Chim.Acta.71卷，1801-1804，1988)(5.0g，15.27mmol)在50ml无水N，N-二甲基甲酰胺中的溶液冷却到0-5℃。在氮气氛下加入氢化钠(1.47g，15.27mmol；由2.7g 60％的氢化钠/油分散体经石油醚洗涤得到)。将所得的混合物搅拌20分钟。然后一次加入烯丙基溴(2.64ml，30.54mmol)，在0-5℃继续搅拌30分钟。用小片的冰小心地破坏掉多余的氢化钠，然后将混合物倒在150ml冰/水上。用CH2Cl2(3×50ml)萃取后，合并的有机层用水(3×100ml)和盐水洗，用Na2SO4干燥并蒸发之，得到6.43g浅黄色晶体残余物，用沸腾的乙醇(6ml)处理，冷冻后得到3.01g(54％)14-烯丙氧基-5-甲基可待因酮(化合物8)。
                   M.p.136-137℃.IR(KBr)：1664(CO)cm-1.CI-MS：m/z 368(M-＋1).1H-NMR(DMSO-d6)：δ6.78(d，J＝10.2Hz，1 olef.H.)，6.62(d，J＝8.2Hz，1芳族H)，6.54(d，J＝8.2Hz，1芳族H)，6.09(d，J＝10.2Hz，1烯烃H)，5.87(m，1烯烃H)，5.15(m，2烯烃H)，3.79(s，CH3O)，2.44(s，CH3N)，1.71(s，CH3-C(5)).C22H25NO4(367.45)分析计算值：C 71.91，H 6.86，N 3.81；实验值C71.69，H 7.03，N 3.75.
将14-烯丙氧基-5-甲基可待因酮(化合物8：3.2g，10.64mmol)、196mg 10％的pd/c催化剂和100ml乙醇的混合物在30psi和室温下氢化3小时。滤出催化剂，蒸发掉滤液。残余物(3.79g无色油状物)自乙醇中重结晶，得到2.93g(74％)7，8-二氢-5-甲基-14-正丙氧基可待因酮(化合物9)。
                                                        M.p.102-104℃ IR(KBr)：1718(CO)cm-1.CI-MS：m/z 372(M-＋1).1H-NMR(DMSO-d6)：δ6.50(dd，J＝8，8Hz，2arom.H)，4.76(s，CH3O)，2.35(s，CH3N)，1.61(s，CH3.C(5))，1.00(t，J＝7Hz，CH3).C22H29NO4.0.2EtOH(380.68)分析计算值：C70.67，H 8.00，N 3.68；实验值C 70.64，H 7.72，N 3.69.
将1M的三溴化硼/二氯甲烷溶液(54ml)一次加入用冰冷却的7，8-二氢-5-甲基-14-正丙氧基可待因酮(化合物9，2.7g，7.27mmol)在370ml CH2Cl2中的溶液里。在0-5℃搅拌2小时后，加入90g冰和20ml浓氨水的混合物。所得的混合物在室温下搅拌30分钟，然后用CH2Cl2(3×200ml)萃取。合并的有机层用盐水(300ml)洗，用Na2SO4干燥，蒸发。残余物(2.4g浅褐色泡沫体)自甲醇中重结晶，得的1.48g(57％)4，5α-环氧-3-羟基-5，17-二甲基-14-正丙氧基吗啡喃-6-酮(化合物10)，为浅褐色晶体。取少量自甲醇中重结晶，得的分析样品。
         M.p.193-195℃.IR(KBr)：3376(OH)，1726(CO)cm-1.EI-MS：m/z 357(M-).1H-NMR(CDCl3)：δ6.67(d，J＝8.1Hz，1芳族.H)，6.52(d，J＝8.1Hz，1芳族.H)，1.57(s，CH3-C(5))，0.96(t，J＝7.2Hz，CH3)C21H27NO4(357.43)分析计算值：
C 70.56，H 7.61，N 3.92；实验值C 70.50，H 7.88，N 3.92.
将4，5α-环氧-3-羟基-5，17-二甲基-14-正丙氧基吗啡喃-6-酮(化合物10，350mg，0.97mmol)、苯肼盐酸盐(212mg，1.47mmol)和20ml冰乙酸的混合物回流24小时。冷却后将反应混合物倒在冰上，用浓氨水碱化，用CH2Cl2(3×40ml)萃取。合并的有机层用水(3×50ml)和盐水洗，用Na2SO4干燥并蒸发之。将所得残余物(276mg褐色泡沫体)溶在甲醇中用甲磺酸处理，得到180mg标题化合物。自甲醇中重结晶，得到44mg(9％)纯的化合物11。
                                   M.P.＞270℃.IR(KBr)：3203(NH)cm-1.1H-NMR(DMSO-d6)：δ11.29(s，NH)，9.13(s，OH)，8.47(broad s，-NH)，7.15(m，4芳族.H)，6.58(s，2芳族H)，2.97(s.NCH3)，1.86(s，CH3-C(5))，0.57(t，J＝7.3Hz，CH3).C27H30N2O3.CH3SO3H.0.7H2O(539.27)分析计算值：C62.36，H 6.62，N 5.19，S 5.95；实验值C 62.36，H 6.50，N 5.20，S 6.02.实施例86，7-脱氢-4，5α-环氧-14-乙氧基-3-甲氧基-17-甲基-6，7-2′，3′-吲哚并吗啡喃(化合物12)的合成
将14-O-乙基羟考酮盐酸盐(R.J.Kobylecki等，J.Med.Chem.25卷，116-120，1982)(580mg，1.53mmol)、苯肼盐酸盐(265mg，1.83mmol)和8ml冰乙酸的混合物在室温下搅拌5天。将混合物倒在冰上，用浓氨水碱化，用CH2Cl2(3×10ml)萃取。合并的有机层用水(3×15ml)洗，用Na2SO4干燥并蒸发之。所得的残余物(590mg浅橙色泡沫体)自甲醇中结晶，得到360mg(56％)化合物12。
                   M.p.143-145℃(dec.)IR(Kbr)：3260(NH)cm1.C1-MS：m/z417(M-＋1).1H-NMR(CDCl3)：δ8.22(s，NH，OH)，7.39(d，J＝8Hz，1芳族.H)，7.30(d，J＝8Hz，1芳族.H)，7.15(t，J＝8Hz，1芳族.H)，1芳族.H)，7.02(t，J＝8Hz，1芳族.H)，6.58(s，2芳族.H)，5.66(s，H-C(5))，3.74(s，CH3O)，2.39(s，CH3N)，1.01(t，J＝7Hz，3H，CH33CH2O).C26H28N2O3.1.0MeOH(448.56)
分析计算值：C 72.30，H 7.19，N 6.25；实验值C 72.50，H 6.93，N实施例96，7-脱氢-4，5α-环氧-14-乙氧基-17-异丙基-3-甲氧基-5-甲基-6，7-2′，3′-苯并[b]呋喃并吗啡喃(化合物14)的合成
将14-乙氧基-7，8-二氢去甲可待因酮盐酸盐(R.J.Kobylecki等，J.Med.Chem.25卷，116，1982)(1.5g，4.1mmol)、碳酸钾(3.2g，22.52mmol)、异丙基溴(1.2ml，13.31mmol)和无水N，N-二甲基甲酰胺(15ml)的混合物在50℃(浴温)搅拌7天。滤出无机固体，蒸发滤液，溶在40ml CH2Cl2中用水(3×30ml)洗。有机相用Na2SO4干燥，蒸发后得到1.79g无色晶体。自1.7ml甲醇中重结晶，得到1.15g(76％)化合物13(14-乙氧基-17-异丙基-7，8-二氢去甲可待因酮)。
                 M.p.188-190℃.IR(Kbr)：1718(CO)cm-1.1H NMR(CDCl3)：δ6.65(d，J＝8.3Hz，1芳族；H)，6.56(d，J＝8.3Hz，1芳族H)，4.62(s，H-  C(5))，3.87(s，CH3O)，1.23(t，J＝6.8Hz，3H，CH3CH2O).C1-MS(m7z 372(M-＋1).C22H29NO4×0.2MeOH(377.89)分析计算值：C 70.56，H 7.95，N 3.71；实验值：C 70.43，H 7.64，N 3.70.
将化合物13(250mg，0.67mmol)、O-苯基羟胺盐酸盐(196mg，1.34mmol)、甲磺酸(0.1ml)和无水甲醇(6ml)的混合物回流6天。冷却后用浓氨水将溶液碱化，用CH2Cl2(3×50ml)萃取。合并的有机层用水(3×50ml)和盐水(30ml)洗，蒸发后得到217mg褐色泡沫体，将其自甲醇中重结晶，得到102mg浅褐色晶体，自甲醇中重结晶后得到33mg(11％)纯化合物14。
                 M.p.199-201℃.1H NMR(CDCl3)：δ7.10-6.42(m，6芳族H)，4.90(s，H-C(5))，3.98(s，3H，CH3O)，1.29(t，J＝6.7Hz，3H，CH3CH2O)，1.08(dd，J＝6.1Hz，2CH3).CI-MS：m/z 446(M-＋1)C28H31NO4×1.8H2O(477.99)
分析计算值：C 70.63，H 7.30，N 2.93；
    实测值：C 70.33，H 7.00，N 2.84.药物制剂
为制备药物制剂，可以将活性组分配制成注射剂、胶囊、片剂、栓剂、溶液等。优选使用口服制剂和注射剂。药物制剂中可以只含δ-选择性兴奋剂或也可以含有合适的佐剂，例如稳定剂，缓冲剂、稀释剂、等渗剂、防腐剂等。药物制剂中上述活性组分的含量可以为1-95％重量，优选10-60％。活性组分的剂量可以根据服药的对象，用药途径和患者的状况来选择。在注射给药的情况下，活性组分的剂量为每天1mg至800mg，在口服用药的情况下为每天10mg至5g。优选的注射剂量为每天20-200mg，优选的口服剂量为每天50-800mg。生物研究
δ-选择性兴奋作用用电激发的豚鼠回肠纵向肌制剂(GPI，含m和k型类鸦片物质受体)(P.W.Schiller等，Biochem.Biophys.Res.Commun.，58卷，11-18，1978；J.Di.Maio等，J.Med.Chem.25卷，1432-1438，1982)和鼠输精管制剂(MVD，含μ、k和δ类鸦片物质受体)来鉴定。测定化合物抑制器官收缩的活性。在GPI中，化合物1和12分别在5,000和10,000nM之前无抑制收缩作用。这些发现表明在m和k型类鸦片物质受体上无兴奋作用。在MVD中，试验化合物显示出δ-选择性兴奋作用。
因此，本发明的式(I)新吗啡喃衍生物的生物研究表明，这些化合物对于δ型类鸦片物质受体有选择性并且作为类鸦片物质兴奋剂有效。用δ-选择性类鸦片物质兴奋剂所作的研究表明，此类化合物没有成瘾倾向，而且产生的呼吸阻抑作用远小于吗啡。成瘾倾向和呼吸阻抑是使用类鸦片物质兴奋剂作为止痛药(例如吗啡)的最严重的副作用。因此，本发明的化合物可作为止痛药使用而没有类鸦片物质止痛药最严重的副作用。

Claims (14)

1、一种式(I)化合物及其可药用的盐其中R1代表C1-C6烷基或氢；
R2代表氢，羟基，C1-C6烷氧基，C1-C6烯氧基；C7-C16芳基烷氧基，其中的芳基是C6-C10芳基，烷氧基是C1-C6烷氧基；C7-C16芳基烯氧基，其中的芳基是C6-C10芳基，烯氧基是C1-C6烯氧基；C1-C6烷酰氧基；C1-C6烯酰氧基；C7-C16芳基烷酰氧基，其中的芳基是C6-C10芳基，烷酰氧基是C1-C6烷酰氧基；
R3代表氢，C1-C6烷基，C1-C6烯基；C7-C16芳基烷基，其中芳基是C6-C10芳基，烷基是C1-C6烷基；C7-C16芳基烯基，其中芳基是C6-C10芳基，烯基是C1-C6烯基；羟基(C1-C6)烷基；烷氧基烷基，其中的烷氧基是C1-C6烷氧基，烷基是C1-C6烷基；CO2H；CO2(C1-C6烷基)；
R4是氢，羟基，C1-C6烷氧基；C7-C16芳基烷氧基，其中芳基是C6-C10芳基，烷氧基是C1-C6烷氧基；C1-C6烯氧基；C1-C6烷酰氧基；C7-C16芳基烷酰氧基，其中芳基是C6-C10芳基，烷酰氧基是C1-C6烷酰氧基；烷基氧基烷氧基，其中烷基氧基是C1-C4烷基氧基，烷氧基是C1-C6烷氧基；
R5和R6各自独立地代表氢，OH，C1-C6烷氧基，C1-C6烷基；羟烷基，其中的烷基是C1-C6烷基；卤素，硝基，氰基，氰硫基，三氟甲基，CO2H，CO2(C1-C6烷基)，CONH2，CONH(C1-C6烷基)，CON(C1-C6烷基)2，氨基，C1-C6单烷基氨基，C1-C6二烷基氨基，C5-C6环烷基氨基，SH，SO3H，SO3(C1-C6烷基)，SO2(C1-C6烷基)，SO2NH2，SO2NH(C1-C6烷基)，SO2NH(C7-C16芳烷基)，SO(C1-C6烷基)；或者R5和R6一起形成一个苯环，该苯环可以是未取代的或者被以下基团取代：卤素，硝基，氰基，氢硫基，C1-C6烷基，三氟甲基，C1-C6烷氧基，CO2H，CO(C1-C6烷基)，氨基，C1-C6单烷基氨基，C1-C6二烷基氨基，SH，SO3H，SO3(C1-C6烷基)，SO2(C1-C6烷基)，SO(C1-C6烷基)；
X代表氧，硫，CH＝CH；或代表NR9，其中R9是H、C1-C6烷基、C1-C6烯基；C7-C16芳烷基，其中芳基是C6-C10芳基，烷基是C1-C6烷基；C7-C16芳基烯基，其中芳基是C6-C10芳基，烯基是C1-C6烯基；C1-C6烷烯基；而且
其中的芳基是未取代的，或者被以下基团独立地单取代、二取代或三取代：羟基，卤素，硝基，氰基，氰硫基，三氟甲基，C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，CO2H，CONH2CO2(C1-C3烷基)，CONH(C1-C3烷基)，CON(C1-C3烷基)2，CO(C1-C3烷基)，氨基，(C1-C3单烷基)氨基，(C1-C3二烷基)氨基，C5-C6环烷基氨基，(C1-C3烷酰基)酰氨基，SH，SO3H，SO3(C1-C3烷基)，SO2(C1-C3烷基)，SO(C1-C3烷基)，C1-C3烷硫基或C1-C3烷酰硫基；
条件是，当R2是羟基时，R3不能是氢；同时要排除以下化合物：
6，7-脱氢-4，5α-环氧-3，14-二甲氧基-17-甲基-6，7-2′，3′-苯并[b]呋喃并吗啡喃；
6，7-脱氢-4，5α-环氧-3-羟基-17-甲基-6，7-2′，3′-苯并[b]呋喃并吗啡喃；
6，7-脱氢-4，5α-环氧-3-羟基-17-甲基-6，7-2′，3′-吲哚并吗啡喃；
6，7-脱氢-4，5α-环氧-3-羟基-17-甲基-7′-溴-6，7-2′，3′-吲哚并吗啡喃；
3，14-二乙酰-6，7-脱氢-4，5α-环氧-17-甲基-6，7-2′，3′-吲哚并吗啡喃；
14-乙酰氧基-6，7-脱氢-4，5α-环氧-3-羟基-17-甲基-6，7-2′，3′-吲哚并吗啡喃；
6，7-脱氢-4，5α-环氧-3-羟基-14-甲氧基-17-甲基-6，7-2′，3′-苯并[b]呋喃并吗啡喃；
14-苄氧基-6，7-脱氢-4，5α-环氧-3-羟基-17-甲基-6，7-2′，3′-苯并[b]呋喃并吗啡喃。
2、权利要求1的一种化合物，其中
R1选自氢，甲基，乙基，正丙基或异丙基；
R2选自甲氧基，乙氧基，正丙氧基，苄氧基，芳香环中有F、Cl、NO2、CN、CF3、CH3、OCH3、烯丙氧基、苯烯丙氧基或3-苯基丙氧基等取代基的苄氧基；
R3选自氢、甲基、乙基、苄基或烯丙基；
R4选自羟基、甲氧基、甲氧甲氧基或乙酰氧基；
R5和R6各自独立地选自氢、硝基、氰基、氯、氟、溴、三氟甲基、CO2H、CO2CH3CONH2、CONHCH3SH、SO2NH2、N(CH3)2  SO2CH3；
X选自O、NH、NCH3、N-苄基、N-烯丙基。
3、权利要求1的一种化合物，其中
R1是CH3，
R2选自甲氧基，乙氧基，正丙氧基，苄氧基或在芳香环上用氯取代的苄氧基；
R3选自氢或CH3；
R4是羟基；
R5和R6各自独立地选自氢、CO2H、CONH2、SO2NH2或SO2CH3；
X选自O或NH。
4、权利要求1的化合物，它们是：
6，7-脱氢-4，5α-环氧-14-乙氧基-3-羟基-5，17-二甲基-6，7-2′，3′-吲哚并吗啡喃；
6，7-脱氢-4，5α-环氧-3，14-二甲氧基-5，17-二甲基-6，7-2′，3′-吲哚并吗啡喃；
6，7-脱氢-4，5α-环氧-3-羟基-14-甲氧基-5，17-二甲基-6，7-2′，3′-吲哚并吗啡喃；
6，7-脱氢-4，5α-环氧-3，14-二羟基-5，17-二甲基-6，7-2′，3′-吲哚并吗啡喃·xHBr；
7，8-脱氢-4，5α-环氧-14-羟基-3-甲氧基-5，17-二甲基-6，7-2′，3′-吲哚并吗啡喃·xHBr；
6，7-脱氢-4，5α-环氧-3-羟基-14-甲氧基-5-甲基-6，7-2′，3′-吲哚并吗啡喃；
6，7-脱氢-4，5α-环氧-3-羟基-5，17-二甲基-14-正丙氧基-6，7-2′，3′-吲哚并吗啡喃甲磺酸盐；
6，7-脱氢-4，5α-环氧-14-乙氧基-3-甲氧基-17-甲基-6，7-2′，3′-引哚并吗啡喃；
6，7-脱氢-4，5α-环氧-14-乙氧基-17-异丙基-3-甲氧基-5-甲基-6，7-2′，3′-苯并[b]呋喃并吗啡喃。
5、用于治疗的权利要求1的化合物。
6、用作止痛药物的权利要求1的化合物。
7、根据权利要求1的化合物可药用盐形式。
8、权利要求7的化合物，其中的盐为无机盐。
9、权利要求6的化合物，其中的盐为有机盐。
10、用权利要求1的化合物制造治疗疼痛的药物。
11、一种药物组合物，其中含有权利要求1-9的化合物或其可药用盐作为活性组分，同时还含有可药用的载体。
12、一种治疗疼痛患者的方法，该方法是使需要这种治疗的对象施用有效数量的权利要求1-9的化合物。
13、一种制备权利要求1的式(I)化合物的方法，其中
A.i)将化学式如下的蒂巴因用二烷基硫酸酯、氟磺酸烷基酯、烷基磺酸烷基酯、芳基磺酸烷基酯、烷基卤化物、烯基卤化物、芳烷基卤化物、烷基磺酸芳烷基酯、芳基磺酸芳烷基酯、芳基烯基卤化物或氯甲酸酯处理，得到式(II)化合物其中R是C1-C6烷基；C1-C6烯基；C7-C16芳烷基，其中芳基是C6-C10芳基，烷基是C1-C6烷基；C7-C16芳基烯基，其中芳基是C6-C10芳基，烯基是C1-C6烯基；烷氧基烷基，其中烷氧基是C1-C6烷氧基，烷基是C1-C6烷基；CO2(C1-C6烷基)；
ii)化合物(II)在0-60℃的温度与过甲酸或间氯过苯甲酸反应，得到式(III)化合物
Figure A9519403200062
其中R的定义同上，或为氢；
iii)随后将式(III)化合物在强碱和溶剂存在下用二烷基硫酸酯、烷基卤化物、烯基卤化物、芳烷基卤化物、芳基烯基卤化物或氯甲酸酯处理，得到式(IV)化合物
Figure A9519403200071
其中R1是C1-C6烷基；C1-C6烯基；C7-C16芳烷基，其中的芳基是C6-C10芳基，烷基是C1-C6烷基；C7-C16芳基烯基，其中的芳基是C6-C14芳基，烯基是C1-C6烯基；C1-C6烷酰基；C7-C16芳基烷酰基，其中的芳基是C6-C10芳基，烷基是C1-C6烷基；C7-C16芳基烯酰基，其中的芳基是C6-C10芳基，烯酰基是C1-C6烯酰基；
R2是氢；C1-C6烷基；C1-C6烯基；C7-C16芳烷基，其中的芳基是C6-C10芳基，烷基是C1-C6烷基；C7-C16芳基烯基，其中的芳基是C6-C10芳基，烯基是C1-C6烯基；烷氧基烷基，其中的烷氧基是C1-C6烷氧基；烷基是C1-C6烷基；CO2(C1-C6烷基)；
iv)将化合物(IV)还原，得到式(V)化合物
Figure A9519403200072
其中R1是C1-C6烷基；C7-C16芳烷基，其中芳基是C6-C10芳基，烷基是C1-C6烷基；C1-C6烷酰基；C7-C16芳基烷酰基，其中的芳基是C6-C10芳基，烷酰基是C1-C6烷酰基；
R2是氢；C1-C6烷基；C7-C16芳烷基，其中的芳基是C6-C10芳基，烷基是C1-C6烷基；烷氧基烷基，其中的烷氧基是C1-C6烷氧基；烷基是C1-C6烷基；CO2(C1-C6烷基)；
v)随后化合物(V)与试剂反应，进行醚裂解，得到式(VI)的酚类化合物其中R1和R2的定义与上面式(V)的相同；
vi)然后将化合物(VI)烷基化或酰化，得到式(VII)化合物
Figure A9519403200082
其中R1和R2的定义与上面式(V)的相同，
R3是C1-C6烷基；C7-C16芳烷基，其中的芳基是C6-C10芳基，烷基是C1-C6烷基；C1-C6烯基；C7-C16芳基烷酰基，其中的芳基是C6-C10芳基，烷酰基是C1-C6烷酰基；烷氧基烷基，其中的烷氧基是C1-C4烷氧基，烷基是C1-C6烷基；C1-C6烷酰基；
vi)接着用氯甲酸酯或溴化氰将化合物(VII)进行N-去甲基化，得到相应的式(VIII)的氨基甲酸酯或N-氰基化合物
Figure A9519403200083
其中R1、R2和R3的定义与上面式(V)和(VII)中相同，Z是CN，CO2CH＝CH2，CO2CHClCH3、CO2CH2CH3、CO2ph或CO2CH2CCl3；
viii)将化合物(VIII)裂解，得到式(IX)化合物
Figure A9519403200091
其中R1、R2和R3的定义与上面式(V)和(VII)中的相同；
ix)将化合物(IX)N-烷基化，得到式(X)化合物
Figure A9519403200092
其中R1、R2和R3的定义与上面式(V)和(VII)中的相同，Y是甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、异丙基、异丁基、叔丁基、2-戊基、3-戊基、2-己基或3-己基。
x)醚裂解后得到式(XI)化合物
Figure A9519403200093
其中R1和R2的定义与上面式(V)中相同，Y的定义与式(X)中相同；
B)式(VI)、(VII)、(IX)、(X)、(XI)或(XV)化合物与苯肼或取代的苯肼反应，得到式(I)化合物
Figure A9519403200101
其中R3的定义同上，X代表NH；
C)式(VI)、(VII)、(IX)、(X)、(XI)或(XV)化合物与O-苯胲或取代的O-苯胲反应，得到式(I)化合物
Figure A9519403200102
其中R3的定义同上，X代表O；
D)将蒂巴因转化成式(XII)的14-羟基可待因随后将其转化成式(I)化合物其中R1和R2的定义同上，R3是氢，条件是当R3为氢时R2不能是羟基。
14、权利要求13的一种方法，在该方法中步骤ii)的式(II)化合物与过甲酸在0-10℃的温度反应。
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