CN107405343A - 可用于治疗疾病的盐和组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了硫辛酸和式(I)的化合物的组合或盐：所述组合和盐可用于治疗糖尿病。

Description

可用于治疗疾病的盐和组合物
相关申请
本申请要求2014年11月07日提交的美国临时申请号62/076,884的优先权，该美国临时申请的全部内容以引用的方式并入本文。
背景技术
内源性阿片样肽参与多种哺乳动物生理过程的介导或调节，这些生理过程中有许多是由阿片剂或其它非内源性阿片样配体模拟的。已经提出的某些作用包括痛觉缺失、耐受性和依赖性、食欲、肾功能、胃肠蠕动、胃液分泌、学习和记忆、精神疾病、癫痫发作和其它神经病症、心血管反应、以及呼吸抑制(参见G.T.Shearman等,J.Pharmacol.Exp.Ther.,243,591-597,1987)。
内源性和外源性阿片样物质的作用是由至少三种不同类型的阿片样受体介导的事实提高了高选择性外源性阿片样激动剂或拮抗剂配体可能具有治疗应用的可能性。因此，如果配体作用于单一阿片样受体类型或亚型，那么由其它阿片样受体类型介导的潜在副作用可以被减到最低限度或被消除。
原型δ(纳曲吲哚(naltrindole)，美国专利号4,816,586)和κ(Norbinaltorphimine，nor-BNI，美国专利4,649,200)阿片样拮抗剂的选择性已经归因于非肽“位点模拟物”的存在，这些位点模拟物分别与内源性阿片样肽，即强啡肽-A和脑啡肽的推定δ和κ位点中的关键基序具有功能关系。P.S.Portoghese等,J.Med.Chem.1993,36,179-180和美国专利号5,457,208报道了一系列NTI类似物，其中吲哚苯环的C5'位置被烷基脒侧基取代。
美国专利6,500,824论述了一系列化合物，所述化合物被报道具有κ拮抗剂的活性并且可用于治疗其中指示κ受体拮抗的病况。其中所制备的一种具体化合物是化合物5'-胍基-17-环丙基甲基-6,7-二脱氢-4,5-α-环氧-3,14-二羟基吲哚并[2',3':6,7]-吗啡烷双三氟乙酸盐脱水物(其中的实施例1)：
目前，相应的双盐酸盐(GNTI双盐酸盐)正在开发以用于治疗2型糖尿病。尽管这样，目前仍需要比GNTI双盐酸盐更有效和/或具有更大的稳定性的化合物和组合物。
已经报道硫辛酸(LA)降低实验动物的葡萄糖。此外，有有限的临床数据显示LA可以改善患有2型糖尿病的个体的葡萄糖利用。在患有2型糖尿病的13名患者中进行的临床试验发现与安慰剂输注相比，单次静脉内输注LA使胰岛素刺激的葡萄糖利用改善了50％(Jacob S,Henriksen等,Arzneimittelforschung,1995,45(8),872-874)。在对患有2型糖尿病的20名患者进行的非对照初步研究中，静脉内输注LA十天在最后一次输注之后24小时测量时也改善了胰岛素敏感性(Jacob S,Henriksen等,Exp Clin Endocrinol Diabetes,1996,104(3),284-288)。对患有2型糖尿病的72名患者进行的安慰剂对照研究发现口服施用LA在治疗四周之后使胰岛素敏感性改善了25％(Jacob S,Rett等,Biofactors,1999,10(2-3),169-174；以及Ziegler D.Treat Endocrinol,2004,3(3),173-189)。
发明内容
已经鉴定出一种组合物，所述组合物包含化合物GNTI和硫辛酸；这种组合物有效治疗糖尿病。
因此，在一个实施方案中，本发明提供了一种组合物，所述组合物包含式(I)的化合物：
和硫辛酸。
本发明还提供了一种组合物，所述组合物是通过将硫辛酸和式(I)的化合物组合来制备的：
本发明还提供了式(I)的化合物的硫辛酸盐：
本发明还提供了一种式(II)的盐：
本发明还提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含药学上可接受的稀释剂或载体和式(II)的盐：
此外，本发明提供了一种治疗方法用于预防或治疗哺乳动物，如人类的病理病况或症状，其中牵涉到κ受体活性并且期望κ受体的拮抗，所述方法包括向所述哺乳动物施用有效量的本发明的盐或本发明的组合物。
本发明提供了本发明的盐或本发明的组合物用于药物治疗中(优选地用于作为抗精神病药治疗其中指示κ受体拮抗的病况，例如用于抑制食欲，或用于治疗由于缺血性脊髓损伤所引起的麻痹)；以及本发明的盐或本发明的组合物用于制造用于治疗哺乳动物，如人类的、其中指示κ受体拮抗的病理病况或症状的药物中的用途。
此外，本发明提供了一种用于预防或治疗哺乳动物，如人类的疾病的治疗方法，所述疾病包括但不限于糖尿病(例如2型糖尿病)，所述方法包括向所述哺乳动物施用有效量的本发明的盐或本发明的组合物。
本发明提供了本发明的盐或本发明的组合物用于治疗性或预防性治疗疾病(例如2型糖尿病)；以及本发明的盐或本发明的组合物用于制造用于治疗哺乳动物，如人类的疾病(例如2型糖尿病)的药物中的用途。
本发明还提供了本文所述的可用于制备本发明的组合物或盐的新型方法和中间体。
本发明的盐和组合物相对于GNTI双盐酸盐对治疗2型糖尿病来说具有优势，包括硫辛酸的存在，所述硫辛酸具有作为患有2型糖尿病的患者中胰岛素敏感性调节剂的活性。
附图说明
图1示出了当鞘内(I.T.)施用时在甩尾测定中GNTI·2HCl和GNTI·2LA的数据的比较。
图2示出了当脑室内(I.C.V.)施用时在甩尾测定中GNTI·2HCl和GNTI·2LA的数据的比较。
具体实施方式
所有对元素周期表的提及均指的是由CRC出版公司在1990年出版和受版权保护的元素周期表。此外，对一个或多个族的任何提及应当是提及使用用于对族进行编号的IUPAC系统在这一元素周期表中所反映的一个或多个族。除非有相反的说明，否则隐含于上下文中或本领域惯常的是，所有份数和百分比均是以重量计的并且所有测试方法均是到本公开的申请日为止现行的。为了美国专利实施的目的，任何所引用的专利、专利申请或出版物的内容以引用的方式整体并入本文(或其等同的美国版本以引用的方式如此地并入本文)，特别是关于合成技术、产品和加工设计、聚合物、催化剂、定义(在不与本公开中具体提供的任何定义不一致的程度上)、以及本领域的公知常识的公开内容。
本公开中的数值范围是近似的，并且因此除非另外指明，否则可以包括该范围以外的值。数值范围包括从下限值和上限值起并且包括下限值和上限值的以一个单位为增量的所有值，前提条件是任何下限值与任何上限值之间存在至少两个单位的间隔。举例来说，如果组成特性、物理特性或其它特性，例如像分子量、粘度、熔体指数等是100至1,000，那么意图是所有单个值，如100、101、102等，以及子范围，如100至144、155至170、197至200等均被明确地列举。对于含有小于1的值或含有大于1的分数(例如1.1、1.5等)的范围，一个单位酌情被认为是0.0001、0.001、0.01或0.1。对于含有小于10的单位数的范围(例如1至5)，一个单位通常被认为是0.1。这些只是具体意图的实例，并且所列举的最低值与最高值之间数值的所有可能的组合均被认为在本公开中被明确地陈述。数值范围在本公开内特别被提供用于本文所公开的组合物内组分的重量百分比。
如本文结合数值范围所用的术语“约”通过使边界延伸到高于和低于所述的数值来修饰该范围。在一个实施方案中，术语“约”在本文用于以高于和低于指定值的10％变化来修饰数值。因此，约50％包括45％-55％的范围。
术语“施用”指的是使受试者与本发明的组合物和盐接触。施用可以在体外，即在试管中，或在体内，即在活生物体，例如人类的细胞或组织中实现。在一个实施方案中，本发明涵盖了向受试者施用本发明的组合物和盐。
如关于化合物所用，除非另外明确说明，否则单数形式包括所有异构形式，反之亦然(例如“己烷”包括己烷的所有异构体，单个或全体)。术语“化合物”和“复合物”可互换用于指有机化合物、无机化合物以及有机金属化合物。术语“原子”指的是元素的最小组分，不论离子状态如何，也就是说，无论它是否带有电荷或部分电荷或与另一个原子键合。
“包含”、“包括”、“具有”以及类似术语不意图排除任何另外的组分、步骤或程序的存在，无论它是否被明确地公开。为了避免任何疑问，除非有相反的说明，否则经由使用术语“包含”要求保护的所有方法可以包括一个或多个另外的步骤、一件或多件另外的设备或部件零件、和/或一种或多种另外的材料。相反，术语“基本上由……组成”将任何其它组分、步骤或程序排除在任何后续表述的范围之外，除了对可操作性不必要的那些之外。术语“由……组成”排除了没有明确叙述或列出的任何组分、步骤或程序。除非另外说明，否则术语“或”指的是单独以及以任何组合形式列出的成员。
术语“组合物”指的是两种或更多种组分的混合物或共混物。
术语“糖尿病”指的是高血糖或酮症酸中毒、以及由长期高血糖状态或葡萄糖耐量降低所引起的慢性、一般代谢异常。“糖尿病”涵盖了所述疾病的I型和II型(非胰岛素依赖型糖尿病或NIDDM)形式这两者。糖尿病的风险因素包括以下因素：男性的腰围大于40英寸或女性的腰围大于35英寸；血压是130/85mmHg或更高；甘油三酯高于150mg/dl；空腹血糖大于100mg/dl；或男性的高密度脂蛋白低于40mg/dl或女性的高密度脂蛋白低于50mg/dl。
术语“晚期2型糖尿病”包括伴有继发性药物失效、胰岛素治疗的适应症以及向微血管和大血管并发症，例如糖尿病肾病、冠心病(CHD)进展的患者。
术语组合物的“有效”量或“治疗有效量”指的是组合物或盐的无毒、但是足以提供所期望的作用的量。
术语“高胰岛素血症”指的是个体的状态，其中血液中胰岛素的水平高于正常。
术语“胰岛素抵抗”指的是其中相对于在没有胰岛素抵抗的受试者中的生物响应，正常量的胰岛素产生亚正常生物响应的状态。
“胰岛素抵抗病症”指的是由胰岛素抵抗所引起或所促成的任何疾病或病况。实例包括：糖尿病、肥胖症、代谢综合征、胰岛素抵抗综合征、综合征X、胰岛素抵抗、高血压、血压过高、高血胆固醇、血脂异常、高脂血症、血脂异常、动脉粥样硬化疾病，包括中风、冠状动脉疾病或心肌梗塞；高血糖症、高胰岛素血症和/或高胰岛素原血症、葡萄糖耐量受损、胰岛素释放延迟、糖尿病并发症，包括冠心病、心绞痛、充血性心力衰竭、中风、痴呆的认知功能、视网膜病变、外周神经病变、肾病、肾小球肾炎、肾小球硬化症、肾病综合征、高血压性肾硬化、一些类型的癌症(如子宫内膜癌、乳腺癌、前列腺癌、以及结肠癌)、妊娠并发症、女性生殖健康不良(如月经不调、不孕症、排卵不规律、多囊卵巢综合征(PCOS))、脂肪代谢障碍、胆固醇相关病症，如胆结石、胆囊炎以及胆石病；痛风、阻塞性睡眠呼吸暂停和呼吸问题、骨关节炎、以及骨质流失，例如骨质疏松症的预防和治疗。
术语“代谢综合征”可以包括但不限于致动脉粥样硬化性血脂异常、糖尿病前期、超重/肥胖症、2型糖尿病以及原发性高血压。肥胖症的发病机制与代谢综合征的其它组成部分有关，例如致动脉粥样硬化性血脂异常和葡萄糖不耐受，所述葡萄糖不耐受的幅度可能进展，从特征在于空腹葡萄糖受损的初期，继而是葡萄糖耐量受损，并且最终达到2型糖尿病。
术语“患者”、“个体”、“受试者”或“宿主”指的是人类或非人类动物。
术语“糖尿病前期”是其中个体易发展2型糖尿病的病况。糖尿病前期延伸了葡萄糖耐量受损的定义以包括具有高正常范围100mg/dL内的空腹血糖(J.B.Meigs等,Diabetes2003；52:1475-1484)和空腹高胰岛素血症(血浆胰岛素浓度升高)的个体。将糖尿病前期鉴定为严重的健康威胁的科学和医学基础阐述于由美国糖尿病协会(American DiabetesAssociation)和国家糖尿病与消化病和肾病研究所(National Institute of Diabetesand Digestive and Kidney Diseases)联合发布的名称为“The Prevention or Delay ofType 2 Diabetes(2型糖尿病的预防或延迟)”的立场声明(Diabetes Care 2002；25:742-749)中。
术语“药学上可接受的载体”包括标准药物载体中的任一种，如磷酸盐缓冲盐水溶液、水、乳液，如油/水或水/油乳液、以及各种类型的润湿剂。所述术语还涵盖了由美国联邦政府的监管机构批准或列于美国药典中用于包括人类的动物的试剂中的任一种。
在一个实施方案中，术语“易患”被认为尤其指的是与所示的疾病的发病率、严重程度等的趋势或统计增加有关的遗传谱或家族关系。在一个实施方案中，术语“易患”尤其指的是与所示的疾病的风险增加有关的生活方式。在一些实施方案中，术语“易患”被认为尤其指的是与所示疾病有关的生物标志物的存在，例如在癌症中，术语“易患”癌症可以包括所示癌症的癌前前体的存在。
术语“进展”指的是范围或严重程度的增加、推进、增长或变得更差。
术语“复发”指的是疾病在缓解之后的重现。
在一些实施方案中，术语“减少发病机制”应当被理解成涵盖减轻与特定的疾病、病症或病况相关的组织损伤、或器官损伤。在另一个实施方案中，术语“减少发病机制”应当被理解成涵盖降低所考虑的相关的疾病、病症或病况的发病率或严重程度。在另一个实施方案中，术语“减少发病”应当被理解成涵盖减少与所示的相关的疾病、病症或病况或与其相关的症状的数量。
术语“治疗”指的是与疾病、病症或病况相关的症状的进展延迟、缓解延长、发病率降低、或改善。
术语“治疗”和它包括的方面指的是向患有所示疾病、病症或病况的受试者施用，或在一些实施方案中，向易患所示疾病、病症或病况的受试者施用。
术语“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”包括预防性治疗以及病症缓解性治疗。
术语“减少”、“遏制”以及“抑制”具有它们通常理解的含义，即减轻、减少、或延迟疾病、病症或病况的发病率、严重程度或发病机制。在另一个实施方案中，术语“治疗”、“减轻”、“遏制”或“抑制”指的是与所示的疾病、病症或病况相关的发病率、死亡率、或其组合的降低。
术语“体重管理”意指控制体重，并且在本公开的背景下，涉及体重减轻和维持体重减轻(在本文也被称作体重维持)。除了控制体重之外，体重管理还包括控制与体重相关的参数，例如BMI、体脂肪百分比以及腰围。举例来说，超重或肥胖的个体的体重管理可以意指以将体重保持在更健康的范围内为目标减轻体重。此外，举例来说，超重或肥胖的个体的体重管理可以包括在存在或不存在体重减轻的情况下减少体脂肪或腰围。维持体重减轻(体重维持)包括在体重减轻之后防止、减少或控制体重增加。公知的是，在体重减轻之后常常发生体重增加。体重减轻可以例如因节食、锻炼、疾病、药物治疗、手术或这些方法的任何组合而发生，但是往往，已经减轻体重的个体将重新增加所减轻的体重的一些或全部。因此，已经减轻体重的个体的体重维持可以包括在体重减轻之后防止体重增加、体重减轻之后减少增加的体重的量、在体重减轻之后控制体重增加、或在体重减轻之后减慢体重增加的速率。
术语“有需要的个体的体重管理”指的是由医疗保健专业人员作出的、个体需要或将受益于体重管理治疗的判断。这一判断是基于医疗保健专业人员的专业知识领域的多种因素作出的，但是这包括所述个体患有可由本文所公开的方法治疗的病况的认知。
美国专利6,500,824论述了一系列化合物，所述化合物被报道具有作为κ拮抗剂的活性并且可用于治疗其中指示κ受体拮抗的病况。其中所制备的一种具体化合物是化合物5'-胍基-17-环丙基甲基-6,7-二脱氢-4,5-α-环氧-3,14-二羟基吲哚并[2',3':6,7]-吗啡烷双三氟乙酸盐脱水物(其中的实施例1)：
α-硫辛酸通常被称为硫辛酸，具有多种名称，包括硫锌酸(thioctic acid)、1,2-二硫戊环-3-戊酸、1,2-二硫戊环-3-缬草酸、6,8-硫辛酸5-[3Cl,2-二硫戊环基)]-戊酸、δ-[3-(1,2-二硫杂环戊基)]戊酸以及丙酮酸氧化因子。α-硫辛酸具有不对称中心并且通常以它的R型对映体和S型对映体的外消旋混合物的形式使用，特别是在营养补充剂中。
α-硫辛酸(在本文被称为硫辛酸)是一种抗氧化剂并且是一种活性氧簇(ROS)清除剂。它螯合金属并且再循环内源性抗氧化剂。硫辛酸可以清除单态氧、H2O2、羟基自由基、NO、以及ONOO-。硫辛酸的还原形式，即二氢硫辛酸可以进一步清除O2.-和过氧自由基。硫辛酸还可以螯合几种二价阳离子，例如Mn2+、Cu2+、Zn2+、Cd2+以及Pb2+。
因此，硫辛酸可以通过Cu2+抑制抗坏血酸盐诱导的H2O2产生。硫辛酸可以再循环内源性抗氧化剂，如谷胱甘肽(GSH)和维生素C。GSH保护组织免受氧化应激损伤。硫辛酸还可以使糖尿病患者的血浆水平的乳酸盐和丙酮酸盐循环。Estrada等(Diabetes.1996,45,1798-1804)报道了硫辛酸诱导GLUT(葡萄糖转运蛋白)和葡萄糖吸收并且这表明硫辛酸还可以刺激胰岛素信号转导通路。
硫辛酸施用已经被证实在氧化应激模型中，包括在缺血-再灌注损伤模型中具有活性。此外，硫辛酸可以作为硫氧还蛋白和NF-κB转录因子的氧化还原调节剂起作用。
本发明的盐可以被配制成药物组合物并且以适用于所选择的施用途径的多种形式向哺乳动物宿主，如人类患者施用，所述施用途径，即口服或肠胃外、通过静脉内、肌内、局部、或皮下途径。
本发明的组合物和盐可以与药学上可接受的媒介物，如惰性稀释剂或可同化的可食用的载体组合全身施用，例如口服施用。它们可以被装入硬壳明胶胶囊或软壳明胶胶囊中、可以被压制成片剂、或可以直接与患者膳食的食物结合。对于口服治疗施用，可以将活性化合物与一种或多种赋形剂组合并且以可摄取的片剂、口含片剂、锭剂、胶囊、酏剂、悬浮液、糖浆、薄片剂(wafer)等形式使用。这样的组合物和制剂应当含有至少0.1％的活性化合物。当然，占组合物和制剂的百分比可以变化，并且可以方便地是给定单位剂型的重量的约2％至约60％。这样的在治疗上有用的组合物中活性化合物的量使得将获得有效剂量水平。
片剂、锭剂、丸剂、胶囊等还可以含有以下各项：粘合剂，如黄蓍胶、阿拉伯树胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂，如磷酸二钙；崩解剂，如玉米淀粉、马铃薯淀粉、藻酸等；润滑剂，如硬脂酸镁；以及甜味剂，如蔗糖、果糖、乳糖或阿斯巴甜糖，或可以添加调味剂，如薄荷、冬青油、或樱桃调味剂。当单位剂型是胶囊时，除了上述类型的材料之外，它还可以含有液体载体，如植物油或聚乙二醇。各种其它材料可以存在作为包衣或以其它方式改变固体单位剂型的物理形式。举例来说，片剂、丸剂、或胶囊可以被明胶、蜡、虫胶或糖等包被。糖浆或酏剂可以含有活性化合物、作为甜味剂的蔗糖或果糖、作为防腐剂的对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、染料以及调味剂，如樱桃调味剂或橙调味剂。当然，用于制备任何单位剂型的任何材料应当是药学上可接受的并且以所使用的量是基本上无毒的。此外，活性化合物可以被并入到持续释放制剂和装置中。
所述组合物和盐还可以通过输注或注射而被静脉内或腹膜内施用。可以在水中制备活性化合物或它的盐的溶液，任选地与无毒的表面活性剂混合。也可以在甘油、液体聚乙二醇、三乙酸甘油酯、和其混合物中以及在油中制备分散液。在普通的储存和使用条件下，这些制剂含有防腐剂以防止微生物生长。
适用于注射或输注的药物剂型可以包括包含活性成分的无菌水性溶液或分散液或无菌粉末，它们适用于临时制备无菌的可注射或可输注的溶液或分散液，任选地被封装在脂质体中。在所有情况下，最终的剂型必须在制造和储存条件下是无菌的、流体和稳定的。液体载体或媒介物可以是溶剂或液体分散介质，包括例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、液体聚乙二醇等)、植物油、无毒甘油酯、以及其合适的混合物。可以例如通过形成脂质体、在分散液的情况下通过维持所需的粒度或通过使用表面活性剂来维持适当的流动性。可以通过各种抗细菌剂和抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等来防止微生物的作用。在许多情况下，将优选的是，包括等渗剂，例如糖、缓冲剂或氯化钠。可以通过在组合物中使用延迟吸收剂，例如单硬脂酸铝和明胶来使可注射组合物的吸收延长。
通过将所需量的活性化合物，根据需要连同上文所列举的各种其它成分一起并入到适当的溶剂中，继而过滤灭菌来制备无菌可注射溶液。在用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末的情况下，优选的制备方法是真空干燥和冷冻干燥技术，所述技术产生活性成分加上先前无菌过滤的溶液中存在的任何另外的所期望的成分的粉末。
对于局部施用，本发明的组合物和盐可以纯的形式被施用，即当它们是液体时。然而，一般将期望将它们与皮肤学上可接受的载体组合，作为组合物或制剂施用到皮肤上，所述载体可以是固体或液体。
有用的固体载体包括细碎的固体，如滑石粉、粘土、微晶纤维素、二氧化硅、氧化铝等。有用的液体载体包括水、醇或二醇或水-醇/二醇共混物，其中可以使本发明的化合物以有效水平溶解或分散，任选地借助于无毒的表面活性剂。可以添加佐剂，如芳香剂和另外的抗微生物剂，以针对给定的用途优化特性。所得的液体组合物可以用吸收垫来施用、用于浸渍绷带和其它敷料、或使用泵型喷雾器或气溶胶喷雾器喷到受影响的部位上。
还可以将增稠剂，如合成聚合物、脂肪酸、脂肪酸盐和脂肪酸酯、脂肪醇、改性的纤维素或改性的矿物材料与液体载体一起使用以形成可涂抹的糊剂、凝胶剂、软膏剂、皂剂等以直接施用到使用者的皮肤上。
所述组合物和盐的有用剂量可以通过比较它们的体外活性和在动物模型中的体内活性来确定。用于将在小鼠和其它动物中的有效剂量外推到人类的方法是本领域已知的；例如，参见美国专利号4,938,949。
用于治疗所需的组合物或盐的量不仅将随所选择的具体盐而变化，而且还随施用途径、所治疗的病况的性质、以及患者的年龄和情况而变化并且最终将由主治医师或临床医生酌情决定。
所期望的剂量可以方便地按单次剂量或分次剂量呈现，所述分次剂量以适当的时间间隔施用，例如以每天两次、三次、四次或更多次的亚剂量。所述亚剂量本身可以被进一步分成例如多次不连续的松散间隔的施用；如来自吹入器的多次吸入或通过将多个液滴施用到眼睛中。
本发明的组合物或盐治疗2型糖尿病的能力可以使用本领域公知的药理模型来确定。举例来说，本发明的组合物或盐治疗2型糖尿病的能力可以使用由D.Feliers等,KidneyInternational(2001)60,495-504所述的2型糖尿病的动物模型来确定，其中使用db/db小鼠品系作为2型糖尿病模型，并且使用它的瘦同窝作为对照(美国缅因州巴尔港的杰克逊实验室公司(Jackson Labs,Bar Harbor ME,USA))。它们的表型由肥胖症、胰岛素抵抗以及糖尿病组成，这类似于人类的2型糖尿病。在db/db小鼠中已经描述了肾功能和组织学异常。db/db小鼠产生进行性肾脏组织学变化和功能紊乱，包括肾功能的丧失，这类似于患有2型糖尿病的人类。
在一个实施方案中，本发明的治疗方法降低所述疾病的严重程度，或在另一个实施方案中，降低与所述疾病相关的症状的严重程度。
在一个实施方案中，本发明提供了一种治疗、遏制、抑制胰岛素抵抗病症、降低胰岛素抵抗病症的严重程度、降低胰岛素抵抗病症的发病率、减少胰岛素抵抗病症的发病机制或延迟胰岛素抵抗病症发作的方法。
在一个实施方案中，本发明提供了一种治疗、遏制、抑制疾病、降低疾病的严重程度、降低疾病的发病率、减少疾病的发病机制或延迟疾病发作的方法，所述疾病包括但不限于(a)糖尿病；(b)葡萄糖不耐受；(c)高胰岛素血症；(d)胰岛素抵抗；(e)糖尿病肾病；(f)糖尿病性神经病变；(g)脂肪肝病况；(h)心血管疾病；(i)人类受试者的恶病质；(j)致动脉粥样硬化性血脂异常；(k)体重管理；以及(l)葡萄糖耐量受损，所述方法包括向所述受试者施用本发明的组合物和盐的步骤。
在又另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗、遏制、抑制糖尿病、降低糖尿病的严重程度、降低糖尿病的发病率、减少糖尿病的发病机制或延迟糖尿病发作的方法，所述糖尿病包括但不限于糖尿病前期、初期糖尿病、1型糖尿病、以及2型糖尿病。
向有需要的受试者施用本发明的组合物或盐可以治疗代谢综合征。施用本发明的组合物或盐可以通过恢复肠促胰岛素效应、通过恢复对胰高血糖素水平的生理控制、通过恢复生理葡萄糖依赖性胰岛素分泌、和/或通过恢复第一时相胰岛素分泌来治疗代谢综合征。
在另一个实施方案中，施用本发明的组合物或盐也可以通过恢复肠促胰岛素效应、通过恢复对胰高血糖素水平的生理控制、通过恢复生理葡萄糖依赖性胰岛素分泌、和/或通过恢复第一时相胰岛素分泌来治疗超重、致动脉粥样硬化性血脂异常、肥胖症或2型糖尿病。
在又另一个实施方案中，向有需要的受试者施用本发明的组合物或盐恢复了肠促胰岛素效应。在对口服营养物质施用具有正常响应的受试者中，促胰岛素激素、GIP以及GLP-1的释放会引起胰岛素分泌的增加。这被称作“肠促胰岛素效应”。
如本文所用的“恢复”，例如对于肠促胰岛素效应来说，适当地包括提高、增强、增加、重建、重新激活或改善生理状态。举例来说，患有2型糖尿病的受试者可能表现出降低或甚至为零的肠促胰岛素效应，即在施用营养物质后，GIP或GLP-1的活性降低或没有活性、或胰岛素分泌减少或没有增加。因此，“恢复”肠促胰岛素效应在受试者中在施用营养物质后适当地增加了GIP或GLP-1活性或胰岛素的分泌，尽管不一定使其正常。
在另一个实施方案中，施用本发明的组合物或盐可以恢复有需要的受试者的对胰高血糖素水平的生理控制。如本文所用的“恢复”，例如对于对胰高血糖素水平的生理控制来说，适当地包括减少、降低、调节、重建、或改善生理状态。
在对营养物质施用具有‘正常’生理响应的受试者中，对胰高血糖素的生理控制主要对血糖水平作出响应，即，随着血糖水平下降，胰高血糖素由胰腺中郎格罕氏岛的α-细胞释放，并且作用于肝脏以诱导糖异生，即内源性葡萄糖产生、和/或糖原分解。相反，响应于血糖水平升高，胰高血糖素释放减少。此外，胰高血糖素水平响应于胰腺β-细胞释放胰岛素而降低。因此，在响应于血糖水平升高有异常的胰岛素产生或释放的受试者中，胰高血糖素释放可能保持异常高并且引起高胰高血糖素血症，这会进一步加重诸如2型糖尿病和葡萄糖耐量受损的病况。
在一个实施方案中，施用本发明的组合物或盐恢复了有需要的受试者的第一时相胰岛素分泌。施用本发明的组合物或盐可以恢复有需要的受试者的生理葡萄糖依赖性胰岛素分泌，并且本发明的组合物或盐可以恢复对胰高血糖素释放的生理控制。
胰腺β细胞的正常胰岛素分泌是双相的。作用于胰腺α-细胞以降低胰高血糖素的胰岛素的初始释放被称为胰岛素分泌的第一时相。第一时相胰岛素分泌的特征在于胰岛素的快速和相当大的增加，在摄入营养物质的两分钟内开始，并且持续10分钟-15分钟。随后是胰岛素分泌的第二时相并且胰岛素分泌在摄入营养物质后约1小时-2小时达到峰值。胰岛素分泌持续直到恢复正常的血糖水平为止。常常，在患有葡萄糖耐量受损的受试者中，第一时相胰岛素分泌减少并且认为第一时相胰岛素分泌减少可能是2型糖尿病进展的初步体征。
本文所公开的组合物的剂量将广泛变化，这取决于施用频率、施用方式、以及受试者对组合物的清除率。应当了解的是，在任何给定情况下施用的具体剂量将根据受试者的病况以及可能改变所施用的组合物的活性的其它相关医学因素来调整。
举例来说，用于特定患者的具体剂量取决于年龄、体重、一般健康状况、饮食、施用时间和方式、排泄率以及组合使用的药物。举例来说，本文所公开的组合物的合适的每周剂量可以低于每公斤体重约300ng。或者，本文所公开的组合物的每周剂量可以低于每公斤体重约200ng、低于每公斤体重约150ng、或低于每公斤体重约100ng。初始剂量可以较大，继而是较小的维持剂量。所述剂量可以像每周一次或每两周一次那样不频繁地施用，或被分成更小的剂量并且每天一次、每周两次等施用以维持有效剂量水平。本文所公开的组合物的合适的日剂量低于每公斤体重约80ng。或者，本文所公开的组合物的日剂量可以低于每公斤体重约50ng、低于每公斤体重约25ng、或低于每公斤体重约20ng。
在一些实施方案中，本文所公开的一种或多种组合物的施用提供了一种或多种心血管适应症的改善。在一些实施方案中，一种或多种心血管适应症的改善包括收缩压和舒张压(分别是SBP和DBP)降低、心率降低、总胆固醇降低、LDL胆固醇降低、HDL胆固醇降低、和/或甘油三酯水平降低中的一种或多种。
在一些实施方案中，一种或多种另外的有益作用包括SBP降低。
在一些实施方案中，个体的SBP降低为至少约2mmHg。在一些实施方案中，个体的SBP降低为2mmHg至5mmHg。在一些实施方案中，个体的SBP降低为约3mmHg。在一些实施方案中，个体的SBP降低为约3.5mmHg。
在一些实施方案中，一种或多种另外的有益作用包括DBP降低。
在一些实施方案中，个体的DBP降低为至少约1mmHg。在一些实施方案中，个体的DBP降低为至少约1mmHg至5mmHg。在一些实施方案中，个体的DBP降低为约2mmHg。在一些实施方案中，个体的DBP降低为约2.5mmHg。在一些实施方案中，个体的DBP降低为约3mmHg。
在一些实施方案中，一种或多种另外的有益作用包括心率降低。
在一些实施方案中，个体的心率降低为至少约2次/分钟(BPM)。在一些实施方案中，个体的心率降低为约2至5BPM。在一些实施方案中，个体的心率降低为约2BPM。在一些实施方案中，个体的心率降低为约2.5BPM。在一些实施方案中，个体的心率降低为约3BPM。在一些实施方案中，个体的心率降低为约3.5BPM。在一些实施方案中，个体的心率降低为约4BPM。
在一些实施方案中，血糖的改善包括总胆固醇水平的降低。
在一些实施方案中，总胆固醇水平的降低为至少约0.5mg/dL。在一些实施方案中，总胆固醇水平的降低为约0.5至1mg/dL。在一些实施方案中，总胆固醇水平的降低为约0.7mg/dL。
在其它实施方案中，总胆固醇水平的降低为至少约1mg/dL。在一些实施方案中，总胆固醇水平的降低为至少约1.5mg/dL。在一些实施方案中，总胆固醇水平的降低为约1.5至2mg/dL。在一些实施方案中，总胆固醇水平的降低为约1.7mg/dL。
在其它实施方案中，总胆固醇水平的降低为至少约2mg/dL。在一些实施方案中，总胆固醇水平的降低为约2至3mg/dL。在一些实施方案中，总胆固醇水平的降低为约2.3mg/dL。
在一些实施方案中，血糖的改善包括LDL胆固醇水平的降低。
在一些实施方案中，LDL胆固醇水平的降低为至少约1mg/dL。在一些实施方案中，LDL胆固醇水平的降低为约1至1.5mg/dL。在一些实施方案中，LDL胆固醇水平的降低为约1至2mg/dL。在一些实施方案中，LDL胆固醇水平的降低为至少约2mg/dL。在一些实施方案中，LDL胆固醇水平的降低为约2至3mg/dL。在一些实施方案中，LDL胆固醇水平的降低为约2.5mg/dL。
在一些实施方案中，血糖的改善包括HDL胆固醇水平的降低。
在一些实施方案中，HDL胆固醇水平的降低为至少约2mg/dL。在一些实施方案中，HDL胆固醇水平的降低为约2至3mg/dL。在一些实施方案中，HDL胆固醇水平的降低为至少约4mg/dL。在一些实施方案中，HDL胆固醇水平的降低为约3至6mg/dL。
在一些实施方案中，HDL胆固醇水平的降低为至少约5mg/dL。在一些实施方案中，HDL胆固醇水平的降低为至少约7mg/dL。在一些实施方案中，HDL胆固醇水平的降低为约7至10mg/dL。
在一些实施方案中，一种或多种另外的有益作用包括血糖的改善。在一些实施方案中，血糖的改善包括空腹血浆葡萄糖的降低和/或糖化血红蛋白(A1C)水平的降低。
在一些实施方案中，血糖的改善包括空腹血浆葡萄糖的降低。
在一些实施方案中，空腹血浆葡萄糖的降低为至少约1mg/dL。在一些实施方案中，空腹血浆葡萄糖的降低为至少约1.5mg/dL。在一些实施方案中，空腹血浆葡萄糖的降低为约1至4mg/dL。在一些实施方案中，空腹血浆葡萄糖的降低为至少约5mg/dL。在一些实施方案中，空腹血浆葡萄糖的降低为约5至10mg/dL。在一些实施方案中，空腹血浆葡萄糖的降低至少约10mg/dL。在一些实施方案中，空腹血浆葡萄糖的降低为约10至40mg/dL。在一些实施方案中，空腹血浆葡萄糖的降低为约25mg/dL。在一些实施方案中，空腹血浆葡萄糖的降低为约30mg/dL。
在一些实施方案中，血糖的改善包括糖化血红蛋白(A1C)水平的降低。
在一些实施方案中，糖化血红蛋白(A1C)水平的降低为约0.05％至0.2％。在一些实施方案中，糖化血红蛋白(A1C)水平的降低为至少约0.1％。在一些实施方案中，糖化血红蛋白(A1C)水平的降低为约0.1％至0.2％。在一些实施方案中，糖化血红蛋白(A1C)水平的降低为约0.15％。在一些实施方案中，糖化血红蛋白(A1C)水平的降低为约0.18％。在一些实施方案中，糖化血红蛋白(A1C)水平的降低为至少约0.5％。在一些实施方案中，糖化血红蛋白(A1C)水平的降低为约1％至2％。在一些实施方案中，糖化血红蛋白(A1C)水平的降低为至少约0.05％。
在一些实施方案中，血糖的改善包括甘油三酯水平的降低。
在一些实施方案中，甘油三酯水平的降低为至少约5mg/dL。在一些实施方案中，甘油三酯水平的降低为约5至20mg/dL。在一些实施方案中，甘油三酯水平的降低为约14mg/dL。在一些实施方案中，甘油三酯水平的降低为至少约10mg/dL。在一些实施方案中，甘油三酯水平的降低为约10至20mg/dL。
在一些实施方案中，本文提供的方法可以进一步包括除了本文所公开的组合物之外，进一步施用至少一种其它药剂。
所考虑的其它药剂包括被施用以治疗2型糖尿病的那些药剂，例如磺酰脲(例如氯磺丙脲(chlorpropamide)、格列吡嗪(glipizide)、格列本脲(glyburide)、格列美脲(glimepiride))；美格列奈(meglitinide)(例如瑞格列奈(repaglinide)和那格列奈(nateglinide))；双胍类(例如二甲双胍(metformin))；噻唑烷二酮类(罗格列酮(rosiglitazone)、曲列格酮(troglitazone)、以及吡格列酮(pioglitazone))；胰高血糖素样1肽模拟物(例如艾塞那肽(exenatide)和利拉鲁肽(liraglutide))；钠-葡萄糖协同转运蛋白抑制剂(例如达格列净(dapagliflozin))、肾素抑制剂、以及α-葡萄糖苷酶抑制剂(例如阿卡波糖(acarbose)和米格列醇(meglitol))、和/或被施用以治疗心脏病症和病况，例如高血压、血脂异常、缺血性心脏病、心肌病、心肌梗塞、中风、静脉血栓栓塞性疾病以及肺动脉高压的那些药剂，这些病症和病况已经与超重或肥胖症有关，例如氯噻酮(chlorthalidone)；氢氯噻嗪(hydrochlorothiazide)；吲达帕胺(indapamide)、美托拉宗(metolazone)；袢利尿剂(例如布美他尼(bumetanide)、依他尼酸(ethacrynic acid)、呋塞米(furosemide)、速尿(lasix)、托拉塞米(torsemide))；保钾剂(例如盐酸阿米洛利(amiloride hydrochloride)、螺内酯(spironolactone)、以及氨苯蝶啶(triamterene))；外周剂(例如利血平(reserpine))；中枢α-激动剂(例如盐酸可乐定(clonidinehydrochloride)、乙酸胍那苄(guanabenz acetate)、盐酸胍法新(guanfacinehydrochloride)、以及甲基多巴(methyldopa))；α-阻断剂(例如甲磺酸多沙唑嗪(doxazosin mesylate)、盐酸哌唑嗪(prazosin hydrochloride)、以及盐酸特拉唑嗪(terazosin hydrochloride))；β-阻断剂(例如醋丁洛尔(acebutolol)、阿替洛尔(atenolol)、倍他索洛尔(betaxolol)、反丁烯二酸比索洛尔(nisoprolol fumarate)、盐酸卡替洛尔(carteolol hydrochloride)、酒石酸美托洛尔(metoprolol tartrate)、丁二酸美托洛尔、纳多洛尔(Nadolol)、硫酸喷布洛尔(penbutolol sulfate)、吲哚洛尔(pindolol)、盐酸普萘洛尔(propranolol hydrochloride)、以及顺丁烯二酸噻吗洛尔(timolol maleate))；组合的α-阻断剂和β-阻断剂(例如卡维地洛(carvedilol)和盐酸拉贝洛尔(labetalol hydrochloride))；直接血管扩张剂(例如盐酸肼苯哒嗪(hydralazinehydrochloride)和米诺地尔(minoxidil))；钙拮抗剂(例如盐酸地尔硫卓(diltiazemhydrochloride)和盐酸维拉帕米(verapamil hydrochloride))；二氢吡啶(例如苯磺酸氨氯地平(amlodipine besylate)、非洛地平(felodipine)、伊拉地平(isradipine)、尼卡地平(nicardipine)、硝苯地平(nifedipine)、以及尼索地平(nisoldipine))；ACE抑制剂(盐酸贝那普利(benazepril hydrochloride)、卡托普利(captopril)、顺丁烯二酸依拉普利(enalapril maleate)、福辛普利钠(fosinopril sodium)、赖诺普利(lisinopril)、莫西普利(moexipril)、盐酸喹那普利(quinapril hydrochloride)、雷米普利(ramipril)、群多普利(trandolapril))；血管紧张素II受体阻断剂(例如洛沙坦钾(losartan potassium)、缬沙坦(valsartan)、以及厄贝沙坦(Irbesartan))；以及其组合、以及通常用于治疗血脂异常的他汀类，如美伐他汀(mevastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、普伐他汀(pravastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、Velostatin(维洛他汀)、二氢康帕丁(dihydrocompactin)、氟伐他汀(fluvastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)、达伐他汀(dalvastatin)、Carvastatin(卡伐他汀)、克伐他汀(crilvastatin)、Bevastatin(贝伐他汀)、西伐他汀(cefvastatin)、瑞舒伐他汀(rosuvastatin)、匹伐他汀(pitavastatin)、以及格仑伐他汀(glenvastatin)。
现在将通过以下非限制性实施例来说明本发明。
实施例
实施例1：将GNTI游离碱转化成GNTI二硫辛酸盐(GNTI.2LA)
向GNTI游离碱(100mg，0.21mmol)于MeOH(50mL)中的悬浮液中添加α-硫辛酸(87.5mg，0.42mmol，2.0当量)并且在暗处在室温搅拌混合物。添加α-硫辛酸后即刻，悬浮液变成澄清溶液。在真空中去除溶剂，得到呈棕褐色固体状的150mg(80％)的GNTI.2LA，它具有与含有2当量硫辛酸比1当量GNTI的盐相一致的NMR谱。
中间体GNTI游离碱如下制备：
a.由GNTI.2HCl制备GNTI碱
向GNTI.2HCl(1.0g，1.84mmol)于CH2Cl2/MeOH(250mL/70mL)中的溶液中添加28％NH4OH水溶液(150mL)并且在室温搅拌混合物。通过过滤收集从有机相中沉淀的白色固体GNTI游离碱。然后用CH2Cl2将水相再萃取四次，并且将萃取物经过Na2SO4干燥。在将固体GNTI碱添加至二氯甲烷萃取物之后，在真空中蒸发溶液，得到呈白色固体状的GNTI碱(779.8mg，90％)。
起始GNTI.2HCl可以使用与美国专利6,500,824中所述的那些程序类似的程序来制备。
本发明的组合物或盐作为选择性κ阿片样受体拮抗剂起作用的能力可以使用本领域公知的药理模型或使用实施例2中所述的测定来确定。
实施例2
进行以下研究以确认GNTI·2HCl和GNTI·2LA的κ拮抗剂选择性没有显著差异。
测试方案涉及甩尾测定。为了测量ICR-CD1小鼠的甩尾潜伏期，将小鼠轻轻握在一只手中，将尾部定位在设备(甩尾痛觉缺失计(Tail Flick Analgesia Meter)，俄亥俄州哥伦布的哥伦布仪器公司(Columbus Instruments,Columbus,Ohio))中以用于辐射热刺激。通过对尾部的背侧施加辐射热来引出甩尾响应。设定热的强度以使小鼠在2秒至3秒内甩动它的尾部。在处理激动剂对照之前测量测试潜伏期，并且在拮抗剂处理之后，在峰值激动剂活性时再次测量测试潜伏期。
每一个剂量响应曲线使用至少三组的四只至十只小鼠。用GraphPad Prism 4，使用非线性回归方法计算具有95％置信区间(C.I.)的ED50值。如果C.I.不重叠，那么比率被认为是显著的。抗伤害效应被定量为百分比最大可能作用(％MPE)，它被计算为：％MPE＝(测试-对照/10-对照)×100。GNTI·2HCl或GNTI·2LA。
二盐酸盐(Sigma GNTI·2HCl)和二硫辛酸盐GNTI·2LA(被标示为WY-120)的数据示于图1和图2中。数据被表示为条形图，所述条形图指示了GNTI·2HCl或GNTI·2LA通过向小鼠脑室内(i.c.v.)途径施用在拮抗由选择性κ阿片样激动剂(U50488H、布马佐辛(Bremazocine)、U69593)或δ阿片样激动剂(DPDPE、DEL II)产生的痛觉缺失方面的％最大可能作用(％MPE)。
脑室内数据揭示了GNTI·2LA和GNTI·2HCl二者均选择性地拮抗不同的κ激动剂，而δ激动剂没有受到显著影响。这与GNTI·2LA的κ阿片样拮抗剂选择性相一致，并且因此似乎它的选择性与GNTI·2HCl的选择性没有显著差异。这两种盐的GNTI组分因此以相同的程度靶向κ阿片样受体。
所有的出版物、专利、以及专利文件均以引用的方式并入本文，就如同单独地以引用的方式并入一般。已经参考各种具体和优选实施方案和技术描述了本发明。然而，应当了解的是，可以作出许多变化和改动，同时仍落入本发明的精神和范围内。

Claims (13)

1.一种式(I)化合物的硫辛酸盐：
2.一种式(II)盐或其水合物：
3.一种组合物，所述组合物包含式(I)化合物：
和硫辛酸。
4.一种组合物，所述组合物是通过将硫辛酸和式(I)化合物组合来制备的：
5.一种药物组合物，所述药物组合物包含药学上可接受的稀释剂或载体以及如权利要求1或2中所述的盐。
6.一种用于预防或治疗哺乳动物的其中牵涉到κ受体活性并且期望κ受体拮抗的病理病况或症状的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用有效量的如权利要求1或2中所述的盐、或如权利要求3至5任一项中所述的组合物。
7.如权利要求1或2中所述的盐、或如权利要求3至5任一项中所述的组合物，所述盐或组合物用于药物治疗中。
8.一种用于预防或治疗哺乳动物，例如人类的疾病的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用有效量的如权利要求1或2中所述的盐、或如权利要求3至5任一项中所述的组合物。
9.如权利要求1或2中所述的盐、或如权利要求3至5任一项中所述的组合物，所述盐或组合物用于治疗性治疗或预防性治疗糖尿病。
10.如权利要求1或2中所述的盐、或如权利要求3至5任一项中所述的组合物用于制造用于治疗哺乳动物的糖尿病的药物的用途。
11.一种用于预防或治疗哺乳动物，例如人类的胰岛素抵抗病症的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用有效量的如权利要求1或2中所述的盐、或如权利要求3至5任一项中所述的组合物。
12.一种用于预防或治疗哺乳动物，例如人类的疾病的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用有效量的如权利要求1或2中所述的盐、或如权利要求3至5任一项中所述的组合物，其中所述疾病选自由以下各项组成的组：(a)糖尿病；(b)葡萄糖不耐受；(c)高胰岛素血症；(d)胰岛素抵抗；(e)糖尿病肾病；(f)糖尿病性神经病变；(g)脂肪肝病况；(h)心血管疾病；(i)人类受试者的恶病质；(j)致动脉粥样硬化性血脂异常；(k)体重管理；以及(l)葡萄糖耐量受损。
13.一种用于预防或治疗哺乳动物，例如人类的代谢综合征的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用有效量的如权利要求1或2中所述的盐、或如权利要求3至5任一项中所述的组合物。
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