SK139696A3

SK139696A3 - New agonist compounds

Info

Publication number: SK139696A3
Application number: SK1396-96A
Authority: SK
Inventors: Helmut Schmidhammer
Original assignee: Astra Ab
Priority date: 1994-05-18
Filing date: 1995-05-09
Publication date: 1997-05-07
Also published as: FI964576A0; AU2581895A; NO964871L; NO964871D0; AU690281B2; EP0759923A1; CN1152314A; PL317250A1; US5886001A; BR9507656A; IS4381A; WO1995031464A1; CA2189139A1; SE9401727D0; FI964576A; ZA953699B; HU9603171D0; IL113627A0; JPH10500132A; NZ287177A

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka nových δ opioidných receptorov agonistov ako aj ich farmaceutický prijateľných solí, spôsobu ich prípravy a ich použitia na výrobu farmaceutických prípravkov.

Doterajší stav techniky opioidných opioidných pre tieto na aspoň dva rozdielnych

Sú známe a charakterizované tri hlavné typy receptorov, μ, k a δ. Identifikácia rôznych receptorov vyžaduje vývoj špecifických ligandov receptory. Tieto ligandy sú známe ako použiteľné účely:

a) na umožnenie úplnej charakterizácie týchto receptorov a

b) na uľahčenie identifikácie nových analgetických liečiv.

Analgetické liečiva, majúce špecifikum pre jednotlivé typy opioidného receptora, boli doložené ako majúce menej vedľajších účinkov (napr. respiračnú depresiu, zápchu, závislosť) a v prípadoch, kedy sa vyvinula tolerancia voči jednému liečivu, môže byt účinné druhé liečivo s odlišným opioidným receptorovým špecifikom. Napríklad bolo demonštrované úspešné nahradenie DADLE (intratekálna aplikácia), čiastočne δ-selektívneho peptidu za morfín u ľudských pacientov s rakovinou s morfínovou toleranciou (E. S. Krames a spol., Pain, zv. 24:205-209, 1986). Zrejmost, že δ-selektívny agonista by mohol byt účinným analgetikom s menším sklonom ku tolerancii a závislosti, prezentoval Frederickson a spol. (Science, zv. 211:603-605, 1981). Peptid [D-Ala , N-MeMet³]enkefalín amid alebo metkepamid bol stonásobne účinnejší ako morfín v teste analgézy na horúcej doske po i. c. v. (intracerebrálne ventrikulárne) podanie. Naloxonová precipitácia odohrania po chronickom podávaní metkepamidu a morfínu u potkanov ukazuje, že metkepamidom ošetrované zvieratá vykazujú menej symptónov odohrania ako tie, ktorým bol podávaný morfín, iba v o niečo väčšej miere ako u zvierat v sali2 nickej kontrolnej skupine. Metkepamid produkuje podstatne menšiu respiračnú depresiu ako morfín.

Iný δ-selektívny peptid, [D-Pen², D-Pen⁵]enkefalín (DPDPE) produkuje účinné analgetické účinky a pritom vykazuje malú, pokial vôbec nejakú, respiračnú depresiu (C. N. May, Br. J. Pharmacol., zv. 98:903-913, 1989). DPDPE bol zistený ako neprodukujúci gastrointestinálne vedlajšie účinky (napr. zápchu) (T. F. Burks, Life Sci., zv. 43:2177-2181, 1988). Pretože je žiadúce, aby analgetiká boli stabilné proti peptidázam a boli schopné vstupovať lahko do CNS, sú nepeptidové analgetiká ovela cennejšie .

V poslednej dobe boli popísané nepeptidové, δ-selektívni opioidnx agonisti, piperazínové deriváty. BW 373U86 je uvádzaný ako potentné analgetikum, ktoré neprodukuje fyzickú závislosť (P. H. K. Lee a spol., J. Pharmacol. Exp. Ther. , zv. 267:983-987, 1993).

Nežiadúcim vedlajším účinkom je, že produkuje u živočíchov kŕče. Kŕče boli antagonizované δ-selektívnym opioidným antagonistom naltrindolom.

Podstata vynálezu

Predložený vynález poskytuje nové analgetické zlúčeniny vzorca I

r

R (D z kde

R^J

R^z

R⁴ predstavuje Cj-Cg-alkyl alebo vodík;

predstavuje vodík, hydroxy, Cj-Cg-alkoxy; C^-Cg-alkenyloxy; C₇-C₁₆-arylalkyloxy, kde aryl je Cg-CiQ-aryl a alkoxy je C^-Cg-alkyloxy; Cv-Cig-arylalkenyloxy, kde aryl je C₆-C₁₀-aryl a alkenyloxy je C-^-Cg-alkenyloxy; C^-Cg-alkanoyloxy, Cj-Cg-alkenoyloxy, Cy-Cjg-arylalkanoyloxy, kde aryl je Cg-CiQ-aryl a alkanoyloxy je Cj-Cg-alkanoyloxy;

predstavuje vodík, C^-Cg-alkyl; Cj-Cg-alkenyl; C₇-C₁₆-arylalkyl, C-j^-Cg-alkyl;

^C6^C10^ary¹ kde aryl je Cg-C^Q-aryl a alkyl je C₇-C₁₆-arylalkenyloxy, kde aryl je a alkenyl je C^-Cg-alkenyl; hydroxy(C^-Cg)alkyl; alkoxyalkyl, kde alkoxy je

C₁-Cg-alkoxy a alkyl je C₁-Cg-alkyl; CO₂H; CO₂ (C-^-Cg-alkyl) ;

predstavuje vodík, C-^-Cg-alkoxy; C₇-C₁g-arylalkyloxy, kde aryl je Cg-C_1Q-aryl a alkoxy je C-^-Cg-alkyloxy; C-j^-Cg-alkenyloxy; C-^-Cg-alkanoyloxy, C₇-C₁₆~arylalkanoyloxy, kde aryl je Cg-C₁₀~aryl a alkanoyloxy je C₁-Cg-alkanoyloxy; alkyloxyalkoxy, kde alkyloxy je C₁-C₄-alkyloxy a alkoxy je C-^-Cg-alkoxy;

R⁵ a R⁶ sú každý nezávisle vodík; OH; C^-Cg-alkoxy;

C^^-Cg-alkyl; hydroxya lky 1, kde alkyl je C^^-Cg-alkyl; halogén; nitro; kyano; tiokyanato; trifluórmetyl; CO₂H; CO₂(C₁-C₆)alkyl; CONH₂; CONH(C₁-C₆alkyl); CON(C^^-Cg) alkyl ₂; amino; C-^-Cg-monoalkylamino; Ci-Cgdialkylamino; C₅-Cg-cykloalkylamino; SH; SO₃H; SO₃(C₁-C₆alkyl); SO₂(C^-Cgalkyl); SO₂NH₂; SO₂NH(C₁-Cgalkyl); SO₂NH(C₇-C₁₆arylalkyl); 80((^-Cgalkyl); alebo R⁵ a R⁶ spoločne tvoria fenylový kruh, ktorý môže byť nesubstituovaný alebo substituovaný halogénom, nitro, kyano, tiokyanato; C^-Cg-alkyl;

trifluórmetyl; C-^-Cg-alkoxy, CO₂H, COCC^-Cgalkyl), amino, C^-Cg-monoalkylamino, C^^-Cg-dialkylamino, SH; SO₃H; S0₃(C₁-C₆alkyl), SO₂(C₁-C₆alkyl), SOÍC^-Cgalkyl) a

X znamená kyslík; síru; CH=CH alebo NR⁹, kde R⁹ je H,

C^-Cg-alkyl, C^-Cg-alkenyl; Cy-C^g-arylalkyl, kde aryl je Cg-C₁₀-aryl a alkyl je C-j^-Cg-alkyl, C₇-C₁₆-arylalkenyl, kde aryl je Cg-C_1Q-aryl a alkenyl je C^-Cg-alkenyl; C^-Cg-alkanoyl a kde aryl je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle hydroxy, halogénom, nitro, kyano, tiokyanato, trifluórmetylom, C^-C-j-alkylom, ^ci-^c3-alkoxy, CO2H, CONH2CO2(C1-C3alkyl) , CONH(C]L-C3alkyl), CON(C1-C3alkyl)2; CO(C1-C3alkyl); amino; (Cj-C-j-monoalkyl) amino; (C1~C3-dialkyl) amino, ^C5~^cq~ -cykloalkylamino, (C1-C₃-alkanoyl)amido, SH, SO₃H, SO₃(C₁-C₃-alkyl), S0₂(C₁-C₃-alkyl), SO(C₁-C₃-alkyl), C₁-C₃-alkyltio alebo C₁-C₃-alkanoyltio;

s podmienkou, že ak je R² hydroxy nemôže R⁵ byt vodík;

s výnimkou zlúčenín, zahŕňajúcich

6.7- dehydro-4,5a-epoxy-3,14-dimetoxy-17-metyl-6,7-2',3'-benzo[b]furanomorf ínan;

6.7- dehydro-4,5a-epoxy-3-hydroxy-17-metyl-6,7-2 ' , 3 ' -benzo[b] furanomorf ínan;

6.7- dehydro-4,5a-epoxy-3-hydroxy-17-metyl-6,7-2 ' , 3 ' -indolomorf ínan;

6.7- dehydro-4,5a-epoxy-3-hydroxy-17-metyl-7 ' -bróm-6,7-2 ' , 3 ' -indolomorfínan;

3,14-diadetoxy-6,7-dehydro-4,5a-epoxy-17-metyl-6,7-2' , 3'-indolomorf í nan;

14-acetoxy-6,7.-dehydro-4,5a-epoxy-3-hydroxy-17-metyl-6,7-2 ' , 3 ' -indolomorfínan;

6,7-dehydro-4,5a-epoxy-3-hydroxy-14-metoxy-17-metyl-6,7-2', 3 ' -benzo[b]furanomorf ínan;

14-benzyloxy-6,7-dehydro-4,5a-epoxy-3-hydroxy-17-metyl-6,7-2',3'-benzo[b]furanomorfínan a farmakologicky prijateľné soli zlúčenín vzorca I.

Aryl môže byť nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle substituentom hydroxy, halogén, nitro, kyano, tiokyanato, trifluórmetyl, C₁-C₃-alkyl, C₁-C₃-alkoxy, CO₂H, CONH₂CO₂(C₁-C₃alkyl), CONH(C₁-C₃- alkyl), CON(C-_L-C₃alkyl)₂; CO(C₁~C₃alkyl); amino; (C₁-C₃-monoalkyl)amino; (C₁-C₃-dialkyl)amino, C₅-C₆-cykloalkylamino, (C₁-C₃-alkanoyl)amido, SH, SO₃H, S0₃(C₁-C₃~alkyl), S0₂(C₁-C₃~alkyl), SO(C₁-C₃-alkyl), C₁-C₃~alkyltio alebo Cj-C^-alkanoyltio;

Vyššie uvedená definícia je platná pre všetky substituenty v predloženej prihláške, kde je prítomný aryl.

Farmaceutický a farmakologicky prijateľné soli zlúčenín všeobecného vzorca I zahŕňajú vhodné anorganické soli a organické soli, ktoré môžu byť použité podľa vynálezu. Príklady anorganických solí, ktoré môžu byt použité sú HCI sol, HBr soľ, soľ kyseliny sírovej a sol kyseliny fosforečnej. Príklady organických solí, ktoré môžu byť použité podľa vynálezu, sú soľ kyseliny metánsulfónovej, sol kyseliny salicylovej, sol kyseliny fumarovej, sol kyseliny maleínovej, sol kyseliny jantárovej, sol kyseliny aspartovej, sol kyseliny citrónovej, sol kyseliny šťavelovej a sol kyseliny orotovej. Tieto príklady však v žiadnom prípade neobmedzujú soli, ktoré by podľa vynálezu mohli byt používané.

Nové δ-selektívne morfínanové deriváty všeobecného vzorca

I sú vhodné ako analgetiká, ktoré nevyvolávajú závislosť. Môžu byt podávané parenterálne alebo neparenterálne. Špecifické spôsoby podávanie zahŕňajú orálne, rektálne, topické, nasálne, oftalmické, subkutánne, itramuskulárne, intravenózne, intratekálne, intraarteriálne, bronchiálne, lymfatické a intramaternicové podanie. Preferované sú prípravky vhodné na parenterálne a orálne podanie.

Vo výhodnom uskutočnení

R¹ je vybraný zo skupiny, zahŕňajúcej vodík, metyl, etyl, n-propyl alebo izopropyl;

R² je vybraný zo skupiny, zahŕňajúcej metoxy, etoxy, n-propyloxy, benzyloxy, benzyloxy substituovaný na aromatickom kruhu F, Cl, N0₂, CN, CF₃, CH₃, OCH₃, alyloxy, cinamyloxy alebo 3-fenylpropyloxy;

R³ je vybraný zo skupiny, zahŕňajúcej metyl, etyl, benzyl alebo alyl;

R⁴ je vybraný zo skupiny, zahŕňajúcej hydroxy, metoxy, metoxymetoxy alebo acetyloxy;

R⁵ a R⁶ sú každý nezávisle vybraný zo skupiny, zahŕňajúcej vodík, nitro, kyano chlór, fluór, bróm, trifluórmetyl, co₂h, co₂ch₃, conh₂, conhch₃, sh, so₂nh₂, n(ch₃)₂, SO₂CH₃ a

X je vybraný zo skupiny, zahŕňajúcej O, NH, NCH₃,

N-benzyl, N-alyl.

Vo zvlášť preferovanom uskutočnení

R¹ je CH₃,

R² je vybraný zo skupiny, zahŕňajúcej metoxy, etoxy, n-propyloxy, benzyloxy alebo benzyloxy substituovaný na aromatickom kruhu chlórom,

R³ je vybraný z vodíka a CH₃,

R⁴ je hydroxy,

R⁵ a R⁶ sú každý a nezávisle vybraný zo skupiny, zahŕňajúcej vodík, CO₂H, CONH₂, SO₂NH₂ alebo SO₂CH₃ a X je vybraný z 0 alebo NH.

V súčasnosti najlepší spôsob uskutočnenia je použitie zlúčeniny podlá príkladu 1.

Príprava zlúčenín

Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R³ je Cj-Cg-alkyl, C₇-Ci₆-aralkyl, kde aryl je C₆~C₁₀-aryl a alkyl je C^-Cg-alkyl; alkoxyalkyl, kde alkoxy je C^-Cg-alkoxy a alkyl je Cj-Cg-alkyl; CO₂(C₁-C₆alkyl) ; C-^-Cg-alkanoyl; môžu byt získané nasledujúcimi metódami:

Tebaín vzorca

sa spracuje s dialkylsufátmi, alkylestermi kyseliny fluórsulfónovej, alkylestermi kyseliny alkylsulfónovej , alkylestermi kyseliny arylsulfónovej, alkylhalogenidmi, alkenylhalogenidmi, aralkylhalogenidmi, aralkylestermi kyseliny alkylsulfónovej, aralkylestermi kyseliny arylsulfónovej , aralkenylhalogenidmi alebo chlórformiátmi, v rozpúšúadlách ako je tetrahydrofurán alebo dietyléter s použitím silnej bázy ako je n-butyllítium, lítiumdietylamid alebo lítiumdiizopropylamid pri nízkych teplotách (-20 až -80 °C) (viď

Boden a spol., J. Org. Chem., zv. 47:1347-1349, 1982.

Schmidhammer a spol., Helv. Chim. Acta., zv. 71:642-647, 1988, Gates a spol., J. Org. Chem., zv. 54:972-974, 1984), získajú sa zlúčeniny všeobecného vzorca II

kde

R je C-^-Cg-alkyl, C-^-Cg-alkenyl, C₇-C₁₆-arylalkyl, kde aryl je C₆-C₁₀-aryl a alkyl je C^-Cg-alkyl; C₇-C₁₆-arylalkenyl, kde aryl je C₆-C₁₀-aryl a alkenyl je Cj-Cg-alkenyl; alkoxyalkyl, kde alkoxy je CjpCg-alkoxy a alkyl je (%-Cg-alkyl; C0₂(C^-Cgalkyl);

5-substituované tebaínové deriváty vzorca II alebo tebaín sa prevedú na zodpovedajúce 14-hydroxykodeinóny - zlúčeniny vzorca III

(III), kde R má vyššie definovaný význam alebo je vodík, reakciou s kyselinou permravčou (Schmidhammer a spol., Helv. Chim. Acta., zv. 71:1801-1804, 1988) alebo kyselinou m-chlórbenzoovou, pri teplote medzi 0 a 60 °C. Preferovaný postup je reakcia s kyselinou permravčou pri 0-10 °C (Schmidhammer a spol., Helv. Chim. Acta., zv. 71:1801-1804, 1988). Tieto 14-hydroxykodeinóny sa spracujú s dialkylsulfátmi, alkylhalogenidmi, alkenylhalogenidmi, arylalkylhalogenidmi, arylalkenylhalogenidmi alebo chlórformiátmi,v rozpúšťadlách ako je Ν,Ν-dimetylfomamid alebo tetrahydrofurán s použitím silnej zásady ako je hydrid sodný, hydrid draselný alebo amid sodný za získania zlúčenín vzorca IV

kde

R¹ predstavuje Cj-Cg-alkyl; Cj-Cg-alkenyl; C₇-C₁₆-arylalkyl, kde aryl je C₆-C_1Q-aryl a alkyl je C^-Cg-alkyl; Cy-CjLg-arylalkenyl, kde aryl je Cg-C₁₀-aryl a alkenyl je C^-Cg-alkenyl; C₁-Cg-alkanoyl, C₇~C₁g-arylalkanoyl, kde aryl je C₆-C_1Q-aryl a alkanoyl je CjL-Cg-alkanoyl, C₇-C₁₆-arylalkenoyl, kde aryl je Cg-C₁₀~aryl a alkenoyl je C-^-Cg-alkenoyl;

n

R predstavuje vodík, C^-Cg-alkyl; C^-Cg-alkenyl,

Cy-Cig-arylalkyl, kde aryl je Cg-C₁₀-aryl a alkyl je C^-Cg-alkyl; C₇-C₁₆-arylalkenyl, kde aryl je Cg-C₁₀~aryl a alkenyl je C-^-Cg-alkenyl; alkoxyalkyl, kde alkoxy je C-₁_-Cg-alkoxy a alkyl je C^-Cg-alkyl; CO₂(C^-Cgalkyl);

tieto zlúčeniny sa redukujú katalytickou hydrogenáciou za použitia katalyzátora ako je paládium na aktívnom uhlí a rozpúšťadiel ako je metanol, etanol alebo ladová kyselina octová, za získania zlúčenín všeobecného vzorca V

kde

R¹ je Cj-Cg-alkyl, C₇-C₁₆-arylalkyl, kde aryl je Cg-C₁₀-aryl a alkyl je C-^-Cg-alkyl, C^-Cg-alkanoyl,

C₇-C₁₆-arylalkanoyl, kde aryl je Cg-C₁₀~aryl a alkanoyl je Cj^-Cg-alkanoyl ;

R² je vodík; C^-Cg-alkyl, C₇-C₁g-arylakyl, kde aryl je Cg-C_1Q-aryl a alkyl je C^-Cg-alkyl; alkoxyalkyl, kde alkoxy je C^-Cg-alkoxy a alkyl je C^-Cg-alkyl; CO₂(CjpCgalkyl);

Éterové štiepenie týchto zlúčenín s použitím bromidu boritého (v rozpúšťadle ako je dichlórmetán alebo chloroform) počas asi 0 °C, 48 % kyselinou bromovodíkovou (reflux) alebo inými dobre známymi činidlami poskytne fenolické zlúčeniny vzorca VI

kde R-¹- a R² majú vyššie definovaný význam vo vzorci V.

Alkyláciou použitím alkylhalogenidov, alkylsufátov, esterov kyseliny sulfónovej, aralkylhalogenidov, arylalkenylhalogenidov alebo acyláciou s použitím chloridov uhličitej kyseliny, anhydridov uhličitej kyseliny alebo esterov uhličitej kyseliny sa získajú zlúčeniny vzorca VII

(VII),

T 9 kde R^x a R majú význam uvedený vyššie vo vzorci V a

R³ je C^-Cg-alkyl, C₇-C₁₆~arylalkyl, kde aryl je Cg-C-^g-aryl a alkyl je C^-Cg-alkyl, C-^-Cg-alkenyl,

C_?-C₁₆-arylalkanoyl, kde aryl je Cg-C₁₀-aryl a alkanoyl je C^-Cg-alkanoyl, alkyloxyalkyl, kde alkyloxy je C₁-C₄~alkyloxy a alkyl je C-^-Cg-alkyl, ktoré po N-demetylácii použitím napríklad chlórmravčanu alebo brómkyánu s nasledujúcim štiepením zodpovedajúcich karbamátov alebo N-kyanozlúčenín (zlúčeniny vzorca VIII)

kde R¹, R² a R³ majú význam definovaný vyššie vo vzorci V a VII, a

Z je napríklad CO₂CH=CH₂, CO₂CHC1CH₃, CO₂CH₂CH₃, CC^Ph, CO₂CH₂CC1₃ alebo CN, spracovaním so zodpovedajúcim činidlom ako je vodná kyselina, alkália, hydrazín, zinok, alkohol alebo podobne poskytnú N-nor

(IX) , kde R^, R² a R³ majú vyššie definovaný význam vo vzorci V a VII.

N-alkylácia môže byť uskutočnená alkylhalogenidom alebo dialkylsulfátom v rozpúšťadlách ako je dichlórmetán, chloroform alebo N,N-dimetylformamid za prítomnosti zásady ako je hydrogénuhličitan sodný alebo uhličitan draselný za získania

kde R¹, R² a R³ majú význam definovaný vyššie vo vzorci V a VII a

Y je metyl, etyl, n-propyl, n-butyl, n-pentyl, n-hexyl, izopropyl, izobutyl, terc-butyl, 2-pentyl, 3-pentyl, 2-hexyl alebo 3-hexyl.

Éterové štiepenie môže byť uskutočnené ako je popísané pre zlúčeniny vzorca V za získania derivátov zlúčeniny vzorca XI

T 2 kde R^x a R majú vyššie definovaný význam vo vzorci V a Y má význam definovaný vyššie vo vzorci X.

Zlúčeniny vzorca I, kde R² je hydroxy, môžu byť získané zo zlúčenín vzorca II, kde R má vyššie definovaný význam. Tieto zlúčeniny môžu byť redukované katalytickou hydrogenáciou za použitia katalyzátora ako je paládium na aktívnom uhlí a rozpúšťadiel ako je metanol, etanol alebo ladová kyselina octová za získania zlúčenín vzorca V, kde R¹ je vodík a R² má vyššie definovaný význam.

Nasledujúce reakčné sekvencie a postupy, vedúce ku zlúčeninám vzorca VI, VII, VIII, IX, X a XI , kde R¹ je vodík a kde R a R majú význam definovaný vyššie vo vzorci V a VII, sú analogické vyššie popísanej reakčnej sekvencií a postupom. Ďalsie konverzia na zlúčeniny vzorca I, kde R je hydroxy je popísaná dalej .

Zlúčeniny vzorca I, kde R² je vodík, môžu byť získané zo zlúčenín vzorca II, kde R má vyššie definovaný význam. Katalytická hydrogenácia nasledovaná kyslou hydrolýzou (viď Boden a spol., J. Org. Chem., zv.47:1347-1349, 1982) poskytuje zlúčeniny všeobecného vzorca XII (XII),

(XIIa):R=H (dihydrokodeinón) kde R má význam definovaný vo vzorci II.

Zlúčeniny vzorca XII a Xlla (Mannich a Lôwenheim, Árch. Pharm., zv. 258:295, 1920) môžu byť prevedené na zlúčeniny vzorca V, VI, VII, VIII, IX, X a XI, kde substituent v polohe 14 je vodík a R² a R³ majú vyššie definovaný význam vo vzorci V a VII, podobne ako je popísané vyššie. Ďalšia konverzia na zlúčeniny vzorca I, kde R² je vodík, je popísaná ďalej.

Zlúčeniny vzorca I, kde R⁴ je vodík, môžu byt pripravené zo zlúčenín vzorcov VI alebo XI alkyláciou s 5-chlór-l-fenyl-lH-tetrazolom za získania zodpovedajúcich fenyltetrazolyléterov vzorca XIV

kde R¹ a R² majú vyššie definovaný význam, n je 0 až 5 a T je fenyltetrazolyl.

Katalytická hydrogenácia môže poskytnúť (H. Schidhammer a spol., J. Med. Chem., zv. 27:1575-1579, 1984) zlúčeniny vzorca XV

kde R¹ a R² majú vyššie definovaný význam a n je 0 až 5.

Zlúčeniny vzorca I, kde R² má vyššie definovaný význam a X predstavuje NH sa získajú reakciou zlúčenín vzorca VI, VII, IX, X, XI alebo XV s fenylhydrazínom alebo substituovaným fenylhydrazínom v rozpúšťadlách ako je metanol, etanol alebo íadová kyselina octová v prítomnosti kyseliny metánsulfónovej, HC1 alebo HBr. Môže byť použitý fenylhydrazín substituovaný na aromatickom kruhu halogénom, hydroxy, Cj-Cg-alkylom, C-^-Cg-alkoxy, amino, nitro, kyano, tiokyanato, trifluórmetylom, CO₂H, CO₂(C₁-C₆-alkyl) , CONH₂, CONH( C^L-Cg-alkyl) , CONfC^-Cg-alkyl) ₂ , SO₂NH₂, S0₂(C-^-Cg-alkyl) alebo podobne. Reakcia môže byt uskutočnená pri teplote medzi 20 a 160 °C, výhodne medzi 20 a 80 °C.

Zlúčeniny vzorca I, kde R³ má vyššie definovaný význam a X predstavuje kyslík sa získajú reakciou zlúčenín vzorca VI, VII, IX, X, XI alebo XV s 0-fenylhydroxylamínom alebo substituovaným (na aromatickom kruhu) O-fenylhydroxylamínom v rozpúšťadlách ako je metanol, etanol alebo íadová kyselina octová za prítomnosti metánsulfónovej kyseliny, HC1 alebo HBr. Môže byt použitý O-fenylhydroxylamín substituovaný na aromatickom kruhu halogénom, hydroxy, C-j^-Cg-alkylom, C^^-Cg-alkoxy, amino, nitro, kyano, tiokyanato, trif luórmetylom, C0₂H, C0₂ (C^-Cg-alkyl) , CONH₂, CONH(C₁-Cg-alkyl), CON(C₁-Cg-alkyl)₂, SO₂NH₂, S0₂(C₁-Cg-alkyl).

Nasledujúce príklady popisujú podrobne prípravu zlúčenín podlá vynálezu.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Syntéza 6,7-dehydro-4,5a-epoxy-14-etoxy-3-hydroxy-5,17-dimetyl-6,7-2',3'-indolmorfínanu (zlúčenina 1)

Zmes 14-etoxymetopónu (H. Schidhammer a spol., Helv. Chim. Acta, zv. 73:1784-1787, 1990) (500 mg, 1,45 mmól) hydrochloridu fenylhydrazínu (340 mg, 2,35 mmól) a 10 ml ladovej kyseliny octovej sa refluxuje 48 h. Po ochladení sa reakčná zmes naleje na lad, alkalizuje sa kone. NH^OH a extrahuje CH₂C1₂ (3 x 10 ml). Spojené organické vrstvy sa premyjú vodou (3 x 15 ml), suší sa nad síranom sodným a odparia. Zvyšok (546 mg oranžovohnedej peny) sa kryštalizuje s MeOH a získa sa 322 mg zlúčeniny uvedenej v názve, ktorá sa ďalej čistí stĺpcovou chromatografiou (oxid hlinitý stupňa IV, eluovanie s a) CH₂C1₂, b) CH₂Cl₂/MeOH 99:1). Po odparení zodpovedajúcich frakcií sa získa 237 mg bledožltých kryštálov. Rekryštalizáciou z MeOH sa získa 116 mg (24 %) čistej zlúčeniny 1 uvedenej v názve.

m/z	T. t. 417 (M	165 - ⁺ + D.	167 °C. IR (KBr): 3285 ¹H-NMR (CDC1₃): δ 8,15	(NH, OH) (S, NH,	cm“ OH),	A CI-MS:
7,35	(d,
J =	8 HZ,	1 aróm. H), 7,26 (d, J =8	HZ	, i	aróm.	H) ,	7,13
(t,	J = 8	Hz, 1	aróm. H), 7,01 (t, J =	8 Hz	, i	aróm.	H) ,	6,64
(d,	J = 8	Hz, 1	aróm. H), 6,55 (d, J =	8 Hz	, A	aróm.	H),	2,40
(s,	ch₃n)	, 1,94	(s, CH₃-C(5)), 1,02	(t,	j	= 7	Hz ,	3 H,

ch₃ch₂o).

Elementárna analýza pre ^C26^H28^N2°3 (⁴⁸⁰' ⁶⁰)^: vypočítané 69,98 % C, 7,55 % H, 5,83 % N nájdené 70,23 % C, 7,40 % H, 5,87 % N.

- 17 Príklad 2

Syntéza 6,7-dehydro-4,5a-epoxy-3,14-dimetoxy-5,17-dimetyl-6,7-2',3'-idolmorfínanu (zlúčenina 2)

Zmes 5,14-0-dimetyioxykodóriu (H. Schidhammer a spol.,

Helv. Chim. Acta, zv. 73:1784-1787, 1990) (300 mg, 0,87 mmól) hydrochloridu fenylhydrazínu (189 mg, 1,31 mmól), kyseliny metánsulfónovej (84 mg, 0,87 mmól) a 12 ml ľadovej kyseliny octovej sa refluxuje 17 h. Po ochladení sa reakčná zmes naleje na ľad, alkalizuje sa kone. NH^OH a extrahuje CH₂C1₂ (3 x 10 ml). Spojené organické vrstvy sa premyjú vodou (3 x 10 ml), sušia sa nad síranom sodným a odparia. Zvyšok (380 mg žltastých kryštálov) sa rekryštalizuje z MeOH a získa sa 336 mg (93 %) čistej zlúčeniny 2 uvedenej v nadpise, ako bledožltých kryštálov.

T.t. 218 - 221 °C. IR (KBr): 3800 (NH) cm^-1. CI-MS: m/z

417 (M⁺ + 1). ¹H-NMR (CDC1₃): 8 8,30 (s, NH), 7,48 (d, J =8

Hz, 1 aróm. H), 7,39 (d, J = 8 Hz, 1 aróm. H), 7,12 (t, J = 8

Hz, 1 aróm. H), 7,03 (t, J = 8 Hz, 1 aróm. H), 6,58 (s, 2 aróm. H), 3,73 (s, OCH₃), 3,73 (s, OCH₃-C(3)), 3,28 (s, OCH₃-C(14)),

2,45 (s, NCH₃), 1,87 (s, CH₃-C(5)).

Elementárna analýza pre C₂gH₂gN₂O₃.2MeOH (480, 60):

vypočítané 69,98 % C, 7,55 % H, 5,83 % N nájdené 70,19 % C, 7,41 % H, 5,95 % N.

Príklad 3

Syntéza 6,7-dehydro-4,5a-epoxy-3-hydroxy-14-metoxy-5,17-dimetyl-6,7-2',3'-idolmorfínanu (zlúčenina 3)

Zmes 14-metoxymetopónu (H. Schidhammer a spol., Helv. Chim. Acta, zv. 73:1784-1787, 1990) (500 mg, 1,22 mmól) hydrochloridu fenylhydrazínu (211 mg, 1,46 mmól) a 10 ml ľadovej kyseliny octovej sa refluxuje 24 h. Po ochladení sa reakčná zmes naleje na ľad, alkalizuje sa kone. NH₄OH a extrahuje CH₂C1₂ (3 x 10 ml). Spojené organické vrstvy sa premyjú vodou (3 x 15 ml), sušia sa nad síranom sodným a odparia. Zvyšok (455 mg bledošedej peny) sa kryštalizuje s MeOH a získa sa 330 mg (67 %) čistej zlúčeniny 3 uvedenej v názve.

T.t. 273 - 276 °C (rozkl.). IR (KBr): 3300 (NH, OH) cm^-1. CI-MS: m/z 403 (M⁺ + 1). ¹H-NMR (DMSO-dg): & 11,10 a 8,78 (2s, NH, OH), 7,32 (dxd, J = 8 Hz, 2 aróm. H), 7,07 (t, J = 8 Hz, 1 aróm. H), 6,91 (t, J = 8 Hz, 1 aróm. H), 6,44 (s, 2 aróm. H), 3,32 (s, OCH₃), 2,33 (s, NCH₃), 1,81 (s, CH₃-C(5)).

Elementárna analýza pre ^C26^H28^N2°3·^2Me0H (466, 56):

vypočítané 69,50 % C, 7,35 % H, 6,01 % N nájdené 69,78 % C, 7,38 % H, 6,09 % N.

Príklad 4

Syntéza 6,7-dehydro-4,5a-epoxy-3,14-dihydroxy-5,17-dimetyl-6,7-2',3'-idolmorfínan hydrobromidu (zlúčenina 4)

Zmes 14-hydroxymetopón-hydrobromidu (H. Schidhammer a spol., Helv. Chim. Acta, zv. 71:1801-1804, 1988) (450 mg,

0,95 mmól) hydrochloridu fenylhydrazínu (280 mg, 1,93 mmól) a 15 ml ladovej kyseliny octovej sa refluxuje 20 h. Po ochladení sa reakčná zmes naleje na lad, alkalizuje sa kone. NH₄OH a extrahuje CH₂C1₂ (3 x 60 ml). Spojené organické vrstvy sa premyjú vodou (3 x 60 ml), sušia sa nad síranom sodným a odparia. Zvyšok (392 mg hnedastej peny) sa rozpustí v ladovej kyseline octovej a spracuje sa 48 % HBr. Kryštály sa oddelia a rekryštalizujú z ladovej kyseliny octovej a získa sa 132 mg (25 %) zlúčeniny 4 uvedenej v nadpise ako bezfarebné kryštály.

T.t. >	250 °C (rozkl.). IR (KBr):	3300	(NH,	OH)	cm ¹.
CI-MS: m/z	389 (M⁺ + 1). ¹H-NMR (DMSO-dg;	) : δ	11,28	(s,	NH) ,
9,09 (široký	s, ⁺NH), 7,10 (m, 4 aróm. H),	6,56	(s, 2	aróm	- H),

6,12 (s, NCH), 1,88 (s, CH₃-C(5)).

Elementárna analýza pre C₂₄H₂₄N₂O₃.HBr x 0,1 H₂O (489,

20):

vypočítané 58,93% C, 5,73% H, 16,33% N nájdené 59,01 % C, 5,55 % H, 16,17 % N.

Príklad 5

Syntéza 7,8-dehydro-4,5a-epoxy-14-hydroxy-3-metoxy-5,17-dimetyl-6,7-2',3'-idolmorfínanu (zlúčenina 5)

Zmes 5-metyloxykodónu (H. Schidhammer a spol., Helv. Chim. Acta, zv. 73:1801-1804, 1988) (350 mg, 0,72 mmól) hydrochloridu fenylhydrazínu (260 mg, 1,79 mmól) a 15 ml ľadovej kyseliny octovej sa refluxuje 18 h. Po ochladení sa reakčná zmes naleje na ľad, alkalizuje sa kone. NH^OH a extrahuje CH₂C1₂ (3 x 50 ml). Spojené organické vrstvy sa premyjú vodou (3 x 60 ml), sušia sa nad síranom sodným a odparia. Zvyšok (365 mg hnedastej peny) sa rozpustí v ľadovej kyseline octovej a spracuje sa 48 % HBr. Kryštály sa oddelia a rekryštalizujú z ľadovej kyseliny octovej a získa sa 130 mg (25 %) čistej zlúčeniny 5.HBr uvedenej v nadpise.

T.t. > 260 °C. IR (KBr):

cm^-1. CI-MS: m/z 403 (M⁺ + 1).

NH), 9,20 (široký s, ⁺NH), 7,05

8,3 Hz, 1 aróm. H), 6,69 (d, J OH-C(14)), 3,65 (S, OCH₃), 2,90

3406, 3396, 3242 (NH, ⁺NH, OH) ¹H-NMR (DMSO-dg): δ 11,34 (s, (m, 4 aróm. H), 6,76 (d, J = = 8,3 Hz, 1 aróm. H), 6,17 (s, (s, NCH₃), 1,89 (s, CH₃-C(5)).

Elementárna analýza pre C₂₅H₂₆N₂O₃ x HBr x 0,9 H₂0 (499,

63):

vypočítané 60,10 % C, 5,81 % H, 15,99 % N nájdené 60,11 % C, 5,97 % H, 16,02 % N.

Príklad 6

Syntéza 6,7-dehydro-4,5a-epoxy-3-hydroxy-14-metoxy-5-metyl-6,7-2¹,3'-idolmorfínanu (zlúčenina 7)

Roztok hydrochloridu 4,5a-epoxy-3,14-dimetoxy-5-metylmorfínan-6-ónu (H. Schidhammer a spol., Helv. Chim. Acta, zv. 77:1585-1589, 1994) (1,0 g, 2,73 mmól) v 3,5 ml 48 % HBr sa refluxuje 15 min.. Po ochladení sa teraz hnedý roztok odparí, zvyšok sa spracuje s MeOH a opäť sa odparí (táto operácia sa raz opakuje). Olejovitý zvyšok sa kryštalizuje z MeOH a získa sa 713 mg (66 %) bezfarebného hydrobromidu 4,5a-epoxy-3-hydroxy-14-metoxy-5-metylmorfínan-6-ónu (zlúčenina 6).

T.t. > 230 °C. IR (KBr): 3545 a 3495 (⁺NH, OH), 1720 (CO) cm^-1. CI-MS: m/z 316 (M⁺ +1). ¹H-NMR (DMSO-dg): δ 9,37 (s,

OH), 8,65 (široký s, ⁺NH₂), 6,64 (dd, J = 8,2, 8,2 Hz, 2 aróm. H), 3,36 (s, OCH₃-C(14)), 1,48 (s, CH₃-C(5)).

Elementárna analýza pre C₁₈H₂₁NO₄.HBr.MeOH (428, 33):

vypočítané 53,28 % C, 6,12 % H, 3,27 % N nájdené 53,12 % C, 5,97 % H, 3,32 % N.

Zmes hydrobromidu 4,5a-epoxy-3-hydroxy-14-metoxy-5-metylmorfínan-6-ónu (zlúčenina 6, 1,2 g, 3,03 mmól), hydrochloridu fenylhydrazínu (548 mg, 3,79 mmól) a 15 ml ladovej kyseliny octovej sa 4 hodiny refluxuje. Po ochladení sa reakčná zmes odparí a získa sa hnedastá pevná látka (2,14 g), ktorá sa refluxuje v 10 ml MeOH 5 min. a potom sa vymrazí. Izoluje sa pevná látka (matičný lúh z tejto izolácie sa ďalej spracováva, viď ďalej), rozpustí sa v H₂0 a alkalizuje kone. NH^OH. Zrazenina sa izoluje a získa sa 569 mg (70 %) čistej zlúčeniny 7 uvedenej v nadpise.

T.t. > 270 °C (rozkl.). IR (KBr): 3395 a 3380 (NH, OH) cm^-1. EI-MS: m/z 388 (M⁺).

Elementárna analýza pre ^C24^H24^N2°3 ^x °'^{3 H}2° (³⁹³> ⁸⁷)^: vypočítané 73,19 % C, 6,30 % H, 7,11 % N nájdené 73,08 % C, 6,03 % H, 7,07 % N.

Vyššie uvedený matičný lúh sa odparí a vzniknutý zvyšok (566 mg) sa spracuje s 2 ml horúceho MeOH a získa sa (po zmrazení) 201 mg (14 %) zlúčeniny 7.HBr uvedenej v nadpise.

T.t. > 230 °C. ^-H-NMR 7.HBr (DMSO-dg): δ 11,30 (s, NH),

9,13 a 8,50 (2s, ⁺NH, OH), 7,33 (dd, J = 7,4, 7,4 Hz, 2 aróm.

H), 7,08 (t, J = 7,4 Hz, 1 aróm. H), 6,93 (t, J = 7,4 Hz, 1 aróm. H), 6,57 (s, 2 aróm. H), 3,32 (s, CH₃O-C(14)), 1,84 (s,

CH₃-C(5)).

Príklad 7

Syntéza metánsulfonátu 6,7-dehydro-4,5a-epoxy-3-hydroxy-5,17-dimetyl-14-n-propyloxy-6,7-2’,3'-idolmorfínanu (zlúčenina 11)

Roztok 14-hydroxy-5-metylkodeinónu (H. Schidhammer a spol., Helv. Chim. Acta, zv. 71:1801-1804, 1988) (5,0 g,

15,27 mmól) v 50 ml bezvodého N,N-dimetylformamidu sa ochladí na 0 - 5 °C. Hydrid sodný (1,47 g, 15,27 mmól, získaný z 2,7 g 60 % disperzie hydridu sodného v oleji premývaním petroléterom) sa pridá pod atmosféru dusíka a výsledná zmes sa mieša 20 min.. Potom sa pridá alylbromid (2,64 ml, 30,54 mmól) naraz a v miešaní sa pokračuje pri 0 - 5 °C 30 min.. Prebytok hydridu sodného sa opatrne rozloží malými malými kúskami ladu, potom sa zmes naleje na 150 ml ladu/vody. Po extrakcii CH₂C1₂(3 x 50 ml) sa spojené organické vrstvy premyjú vodou (3 x 100 ml), sušia sa nad síranom sodným a odparením sa získa 6,43 g bledožltého kryštalického zvyšku. Spracovaním s vriacim etanolom (6 ml) sa získa (po vymrazení) 3,01 g (54 %) 14-alyloxy-5-metylkodeinónu (zlúčenina 8).

T.t. 136 - 137 °C. IR (KBr): 1664 (CO) cm¹. CI-MS: m/z

368 (M⁺ + 1). ¹H-NMR (DMSO-dg): δ 6,78 (d, J = 10,2 Hz, 1 olef.

Η), 6,62 (d, J = 8,2 Hz, 1 aróm. H), 6,54 (d, J = 8,2 Hz, 1 aróm. H), 6,09 (d, J = 10,2 Hz, 1 olef. H), 5,87 (m, 1 olef. H), 5,15 (m, 2 Olef. H), 3,79 (s, CH₃O), 2,44 (s, CH₃N), 1,71 (s, CH₃-C(5)).

Elementárna analýza pre ^C22^H25^NO4 (³⁶⁷> ⁴⁵)^: vypočítané 71,91 % C, 6,86 % H, 3,81 % N nájdené 71,69 % C, 7,03 % H, 3,75 % N.

Zmes 14-alyloxy-5-metylkodeinónu (zlúčenina 8, 3,2 g,

10,64 mmól), 196 mg 10 % Pd/C katalyzátora a 100 ml etanolu sa hydrogenuje pri 30 psí a teplote miestnosti 3 h. Katalyzátor sa odfiltruje a filtrát sa odparí. Zvyšok (3,79 g bezfarebného oleja) sa kryštalizuje z etanolu a získa sa 2,93 g (74 %) 7,8-dihydro-5-metyl-14-n-propyloxykodeinónu (zlúčenina 9).

T.t. 102 - 104 °C. IR (KBr): 1718 (CO) cm^-1. CI-MS: m/z 372 (M⁺ + 1). ¹H-NMR (DMSO-dg): δ 6,50 (dd, J = 8,8 Hz, 2 aróm. H), 4,76 (s, CH₃O), 2,35 (s, CH₃N), 1,61 (s, CH₃C(5)), 1,00 (t, J = 7 HZ, CH₃).

Elementárna analýza pre ^C22^H29^NO4·⁰'² EtOH (380, vypočítané 70,67 % C, nájdené 70,64 % C,

8,00 % H, 7,72 % H,

3.68 % N

3.69 % N.

Naraz sa pridá IM roztok bromidu boritého v CH₂C1₂ (54 ml)) v ľadovo chladnom roztoku 7,8-dihydro-5-metyl-14-n-propyloxykodeinónu (zlúčenina 9, 2,7 g, 7,27 mmól) v 370 ml CH₂Cl2. Po 2 h miešania pri 0 - 5 °C sa pridá zmes 90 g ľadu a 20 ml kone. NH₄OH. Výsledná zmes sa mieša pri teplote miestnosti 30 min. a potom sa extrahuje CH₂C1₂ (3 x 200 ml). Spojené organické vrstvy sa premyjú solankou (300 ml), sušia sa nad síranom sodným a odparia. Zvyšok (2,4 g bledohnedej peny) sa kryštalizuje z MeOH a získa sa 1,48 g (57 %) 4,5a-epoxy-3-hydroxy-5,17-dimetyl-14-n-propyloxymorfínan-6-ónu ( zlúčenina

10) ako bledohnedých kryštálov. Analytická vzorka sa získa rekryštalizáciu malého množstva z MeOH.

T.t. 193 - 195 °C. IR (KBr): 3376 (OH), 1726 (CO) cm^-1.

EI-MS: m/z 357 (M⁺). ¹H-NMR (CDC1₃): δ 6,67 (d, J = 8,1 Hz, 1 aróm. H), 6,52 (d, J = 8,1 Hz, 1 aróm. H), 1,57 (s, CH₃~C(5)), 0,96 (t, J = 7,2 Hz, CH₃).

Elementárna analýza pre ^C2i^H27^NO4 (357, 43):

vypočítané 70,56 % C, 7,61 % H, 3,92 % N nájdené 70,50 % C, 7,88 % H, 3,92 % N.

Zmes 4,5a-epoxy-3-hydroxy-5,17-dimetyl-14-n-propyloxymorfínan-6-ónu (zlúčenina 10, 350 mg, 0,97 mmól), hydrochloridu fenylhydrazínu (212 mg, 1,47 mmól) a 20 ml ladovej kyseliny octovej sa refluxuje 24 h. Po ochladení sa reakčná zmes naleje na lad, alkalizuje sa kone. NH₄OH a extrahuje CH₂C1₂ (3 x 40 ml). Spojené organické vrstvy sa a solankou, sušia sa nad síranom zvyšok (276 mg hnedej peny) sa rozpustí v MeOH a spracuje s metánsulfónovou kyselinou a získa sa 180 mg zlúčeniny uvedenej v nadpise. Rekryštalizáciou z MeOH sa získa 44 mg (9 %) čistej zlúčeniny 11.

premyjú vodou (3 x 50 ml) sodným a odparia. Výsledný

3203 (NH) cm^-1. ¹H-NMR (s, OH), 8,47 (široký s, (s, 2 aróm. H), 2,97 (s, = 7,3 Hz, CH₃).

T. t. > 270 °C. IR (KBr):

(DMSO-dg): δ 11,29 (s, NH), 9,13 ⁺NH), 7,15 (m, 4 aróm. H), 6,58

NCH₃), 1,86 (s, CH₃-C(5)), 0,57 (t, J

Elementárna

27):

analýza pre ^C27^H30^N2^O3-^CH3^SO3^H-°/^7H2^O í⁵³⁹/ vypočítané 62,36 nájdené 62,36 % C, 6,62 % H, % C, 6,50 % H,

5.19 % N, 5,95 % S

5.20 % N, 6,02 % S.

Príklad 8

Syntéza 6,7-dehydro-4,5a-epoxy-14-etoxy-3-metoxy-17-metyl-6,7-2',3'-idolmorfínanu (zlúčenina 12)

Zmes hydrochloridu 14-O-etylkodónu (R. J. Kobylecki a spol., J. Med. Chem., zv. 25:116-120, 1982) (580 mg, 1,53 mmól) hydrochloridu fenylhydrazínu (265 mg, 1,83 mmól) a 8 ml ladovej kyseliny octovej sa mieša päť dní pri teplote miestnosti. Zmes sa naleje na lad, alkalizuje sa kone. NH^OH a extrahuje CH₂C1₂ (3 x 10 ml). Spojené organické vrstvy sa premyjú vodou (3 x 15 ml), sušia sa nad síranom sodným a odparia sa. Zvyšok (590 mg bledooranžovej peny) sa kryštalizuje z MeOH a získa sa 360 mg (56 %) zlúčeniny 12.

	T.t.	146 -	145	°c	(rozkl.). IR (KBr): 3269 (NH) cm^-1.
CI-MS	: m/z	417	(M⁺	+	1).	^-H-NMR (CDC1₃): δ 8,22 (s, NH,	OH) ,
7,39	(d, J	= 8	Hz,	1	aróm	. H), 7,30 (d, J =8 Hz, 1 aróm.	H),
7,15	(t, J	= 8	Hz,	1	aróm	.H), 7,02 (t, J = 8 Hz, 1 aróm	H),
6,58	(s, 2	aróm.	H)	t	5,66	(s, H-C(5)), 3,74 (s, CH₃O), 2,39	(s,

CH₃N), 1,01 (t, J = 7 Hz, 3H, CH₃3CH₂O).

Elementárna analýza pre ^C26^H28^N2°3 . 1,0 MeOH (448, 56):

vypočítané 72,30 % C, 7,19 % H, 6,25 % N nájdené 72,50 % C, 6,93 % H, 6,58 % N.

Príklad 9

Syntéza 6,7-dehydro-4,5a-epoxy-14-etoxy-17-izopropyl-3-metoxy-5 -metyl-6,7-2',3'-benzo[b]furanomorfínanu (zlúčenina 14)

Zmes 14-etoxy-7,8-dihydronorkodeinónu (R. J. Kobylecki a spol., J. Med. Chem., zv. 25:116, 1982) (1,5 g, 4,1 mmól), uhličitanu draselného (3,2 g, 22,52 mmól), izopropylbromidu (1,2 ml, 13,31 mmól) a bezvodého Ν,Ν-dimetylformamidu (15 ml) sa mieša pri teplote 50 °C (teplota kúpela) 7 dní. Anorganická pevná látka sa odfiltruje, filtrát sa odparí, rozpustí v 40 ml

CH₂C1₂ a premyje vodou (3 x 30 ml). Organická fáza sa suší nad síranom sodným a odparením sa získa 1,79 g bezfarebných kryštálov. Rekryštalizáciou z 1,7 ml MeOH sa získa 1,15 g (76 %) zlúčeniny 13 (14-etoxy-17-izopropyl-7,8-dihydronorkodeinónu.

T.t. 188 - 190 °C. IR (KBr): 1718 (OH) cm^-1. ¹H-NMR (CDC1₃): δ 6,65 (d, J = 8,3 Hz, 1 aróm. H), 6,56 (d, J = 8,3 HZ, 1 aróm. H), 4,62 (s, H-C(5)), 3,87 (s, CH-jO), 1,23 (t, J = 6,8 Hz, 3H, CH₃CH₂O). CI-MS m/z 372 (M⁺ +1).

Elementárna analýza pre ^C22^H29^NO4 x 0,2 MeOH (377, 89):

vypočítané 70,56 % C,	7,95 % H	, 3,71	% N
nájdené 70,43 % C,	7,64 % H	, 3,70	% N.
Zmes zlúčeniny	13 (250	mg,	0,67	mmól), hydrochloridu
O-fenylhydroxylamínu	(196	mg,	1,34 mmól),	kyseliny
metánsulfónovej (0,1	ml) a	bezvodého	metanolu	(6 ml) sa
refluxuje 6 dní. Po ochladení	sa roztok	alkalizuje	kone. NH₄OH

a extrahuje CH₂C1₂ ( 3 x 50 ml). Spojené organické extrakty sa premyjú vodou (3 x 50 ml) a solankou (30 ml) a odparením sa získa 217 mg hnedej peny, ktorá sa rekryštalizuje z metanolu a získa sa 102 mg hnedastých kryštálov, ktoré sa rekryštalizujú z metanolu a získa sa 33 mg (11 %) čistej zlúčeniny 14.

T.t. 199 - 201 °C. ¹H-NMR (CDC1₃): δ 7,10 - 6,42 (m, 6 aróm. H), 4,90 (s, H-C(5)), 3,98 (s, 3H, CH₃O), 1,29 (t, J =

6,7 HZ, 3H, CH₃CH₂O), 1,08 (dd, J = 6,1 Hz, 2CH₃). CI-MS m/z 446 (M⁺ + 1).

Elementárna analýza pre ^C28^H31^NO4 ^{x 1,8 H}2° (⁴⁷⁷/ ⁹⁹)^: vypočítané 70,63 % C, 7,30 % H, 2,93 % N nájdené 70,33 % C, 7,00 % H, 2,84 % N.

Farmaceutické prípravky

Na prípravu farmaceutickej formulácie môže byt účinná zložka formulovaná do injekcie, kapsule, tablety, čapíku, roztoku alebo podobne. Výhodne sa používajú orálne formulácie. Farmaceutická formulácia môže obsahovať δ-selektívneho agonistu samotného alebo môže obsahovať prísady ako sú stabilizátory, pufrovacie činidlá, izotonické činidlá, antiseptiká a podobne. Farmaceutická formulácia môže obsahovať vyššie popísanú účinnú zložku v množstve 1 až 95 % hmotn., výhodne 10-60 % hmotn.. Dávka účinnej zložky môže vhodne byť vybratá v závislosti na objektoch, ktorým je podávaná, spôsobu podávania a stavoch pacientov. Účinná zložka sa podáva v dávkach medzi 1 mg a 800 mg na deň v prípade podávania injekcií a v dávkach medzi 10 mg a 5 g na deň v prípade orálneho podania. Preferovaná dávka pre injekciu je 20 až 200 mg na deň a preferované množstvo na orálne podanie 50 až 800 mg na deň.

Biologické štúdie δ-Selektívny agonizmus bol hodnotený s použitím elektricky stimulovaných morčacích ileálnych pozdĺžnych svalových preparátov (GPI; obsahujúcich m ak opioidné receptory) (P. W. Schiller a spol., Biochem. Biophys. Res. Commun., zv. 58:11 - 18, 1978; J. Di Maio a spol., J. Med.

Chem., zv. 25:1432-1438, 1982) a myších semenovodných preparátov (MVD; obsahujúcich μ, K a δ opioidné receptory. Boli merané aktivity zlúčenín na inhibíciu kontrakcií orgánov. V GPI zlúčeniny la 12 nevykazujú inhibíciu kontrakcie až do 5000 nM a 10000 nM. Tieto zistenia naznačujú, že tu nie je žiadny agonista účinný na m a k opioidné receptory. V MVD vykazujú testované zlúčeniny δ-selektívny agonizmus.

Biologické štúdie nových morfínanových derivátov vzorca I podlá predloženého vynálezu ukazujú, že tieto zlúčeniny majú selektivitu pre δ opioidné receptory a sú účinné ako opioidní agonisti. Štúdie s δ-selektívnymi opioidnými agonistami ukázali, že táto trieda zlúčenín neposkytuje vývoj závislosti a produkuje v podstate menšiu respiračnú depresiu ako morfín. Vývoj závislosti a respiračnej depresie sú najzávažnejšie vedľajšie účinky opioidných agonistov používaných ako analgetiká (napr. morfín). V súlade s tým zlúčeniny podlá predloženého vynálezu sú vhodné ako analgetiká bez toho, aby vykazovali najzávažnejšie účinky opioidnej analgézy.

Claims

PATENTOVÉ

NÁROKY py

1. Zlúčeniny všeobecného vzorca I kde

R¹ predstavuje Cj-Cg-alkyl alebo vodík;

R² predstavuje vodík, hydroxy, C^-Cg-alkoxy; Cj-Cgalkenyloxy; Cy-C^-arylalkyloxy, kde aryl je Cg-C₁₀~ -aryl a alkoxy je C₁-Cg-alkyloxy; C₇-C₁₆-arylalkenyloxy, kde aryl je Cg-CjQ-aryl a alkenyloxy je Cj-Cg-alkenyloxy; Cj-Cg-alkanoyloxy, Cj-Cg-alkenoyloxy, c₇-c₁₆-arylalkanoyloxy, kde aryl je Cg-C₁₀-aryl a alkanoyloxy je Cj-Cg-alkanoyloxy;

R³ predstavuje vodík, C-L-Cg-alkyl; Cj-Cg-alkenyl;

Cy-Cig-arylalkyl, kde aryl je Cg-C₁₀~aryl a alkyl je Cj-Cg-alkyl; C₇-C₁₆-arylalkenyloxy, kde aryl je Cg-Cio~^aryl a alkenyl je Cj-Cg-alkenyl; hydroxy(Cj-Cg )alkyl; 'alkoxyalkyl, kde alkoxy je C-^-Cg-alkoxy a alkyl je C-|_-Cg-alkyl; CO₂H; CO₂(Cj-Cg-alkyl);

R⁴ predstavuje vodík, C^-Cg-alkoxy; C₇-C₁g-arylalkyloxy, kde aryl je Cg-C₁₀-aryl a alkoxy je Cj-Cg-alkyloxy; C-L-Cg-alkenyloxy; Cj-Cg-alkanoyloxy, ^c7^-ci6“ arylalkanoyloxy, kde aryl je Cg-C₁₀-aryl a alkanoyl29 oxy je C^-Cg-alkanoyloxy; alkyloxyalkoxy, kde alkyloxy je C₁-C₄-alkyloxy a alkoxy je C₁-Cg-alkoxy;

R⁵ a R⁶ sú každý nezávisle vodík; OH; C^-Cg-alkoxy; C-^-Cgalkyl; hydroxyalkyl, kde alkyl je C^^-Cg-alkyl; halogén; nitro; kyano; tiokyanato; trifluórmetyl; CO₂H; CO₂(C₁-C₆)alkyl; CONH₂; CONH(C₁-C₆alkyl);

CON(C^-Cg)alkyl₂; amino; C^-Cg-monoalkylamino;

Ci-Cgdialkylamino; C₅-Cg-cykloalkylamino; SH; SO₃H; S0₃ (C-^-Cgalkyl); SO₂(C₃-Cgalkyl); SO₂NH₂;

SO₂NH(C₁-C₆alkyl); SO₂NH(C₇-C₁₆arylalkyl); SO(C₁-Cgalkyl); alebo R⁵ a R⁶ spoločne tvoria fenylový kruh, ktorý môže byť nesubstituovaný alebo substituovaný halogénom, nitro, kyano, tiokyanato; C^^-Cg-alkyl; trifluórmetyl; C^-Cg-alkoxy, CO₂H, C0(C-^-Cgalkyl), amino, Cj-Cg-monoalkylamino,

Cj-Cg-dialkylamino, SH; SO₃H; H; SO₃(C^-Cgalkyl), SO₂(C₁-Cgalkyl) a

X znamená kyslík; síru; CH=CH alebo NR⁹, kde R⁹ je H,

C-j^-Cg-alkyl, C^-Cg-alkenyl; C₇-C-_Lg-arylalkyl, kde aryl je Cg-C₁₀-aryl a alkyl je C₁-Cg-alkyl, C₇-C₁₆-arylalkenyl, kde aryl je Cg-C₁₀-aryl a alkenyl je Cj-Cg-alkenyl; C^-Cg-alkanoyl a kde aryl je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle hydroxy, halogénom, nitro, kyano, tiokyanato, trifluórmetylom, C₁-C₃-alkylom, C-^-C-j-alkoxy, CO₂H, CONH₂CO₂(C₁~C₃alkyl) ,

CONH(C₁-C₃-alkyl), CON(C₁-C₃alkyl)₂; CO(C₁-C₃alkyl); amino; (C₁-C₃~monoalkyl)amino; (C₁-C₃~dialkyl)amino,

C₅-Cg-cykloalkylamino, (C₁-C₃~alkanoyl)amido, SH, SO₃H, S0₃(C₁-C₃~alkyl), SO₂(C₁-C₃~alkyl), SOÍC-l-C^-alkyl), Cj-C-^-alkyltio alebo C^-C-j-alkanoyltio;

a farmakologicky.prijateľné soli zlúčenín vzorca I.

30
2. Zlúčenina podlá nároku 1, kde

R¹ je vybraný zo skupiny, zahŕňajúcej vodík, metyl, etyl, n-propyl alebo izopropyl;

R² je vybraný zo skupiny, zahŕňajúcej metoxy, etoxy, n-propyloxy, benzyloxy, benzyloxy substituovaný na aromatickom kruhu F, Cl, NO₂, CN, CF₃, CH₃, OCH₃, alyloxy, cinamyloxy alebo 3-fenylpropyloxy;

R³ je vybraný zo skupiny, zahŕňajúcej metyl, etyl, benzyl alebo alyl;

R⁴ je vybraný zo skupiny, zahŕňajúcej hydroxy, metoxy, metoxymetoxy alebo acetyloxy;

R⁵ a R⁶ sú každý nezávisle vybraný zo skupiny, zahŕňajúcej vodík, nitro, kyano chlór, fluór, bróm, trifluórmetyl, coh, co₂ch₃conh₂, conhch₃sh, so₂nh₂, N(CH₃)₂SO₂CH₃ a

X je vybraný zo skupiny, zahŕňajúcej O, NH, NCH₃,

N-benzyl, N-alyl.
3. Zlúčeniny podlá nároku 1, kde

R¹ je CH₃,

R² je vybraný zo skupiny, zahŕňajúcej metoxy, etoxy, n-propyloxy, benzyloxy alebo benzyloxy substituovaný na aromatickom kruhu chlórom,

R³ je CH₃,

R⁴ je hydroxy,

R⁵ a R⁶ sú každý a nezávisle vybraný zo skupiny, zahŕňajúcej vodík, CO₂H, CONH₂, SO₂NH₂ alebo SO₂CH₃ a

X je vybraný z O alebo NH.
4. Zlúčenina podlá nároku 1, ktorou je

6.7- dehydro-4,5a-epoxy-14-etoxy-3-hydroxy-5,17-dimetyl-6,7-2',3'-indolomorfínan,

6.7- dehydro-4,5a-epoxy-3,14-dimetoxy-5,17-dimetyl-6,7-2',3' -indolomorfínan,

31 6.7- dehydro-4,5a-epoxy-3-hydroxy-14-metoxy-5,17-dimetyl-6,7-2',3'-indolomorfxnan,

6.7- dehydro-4,5a-epoxy-3,14-dihydroxy-5,17-dimetyl-6, 7-2',3'-indolomorfínan x HBr,

7.8- dehydro-4,5a-epoxy-14-hydroxy-3-metoxy-5,17-dimetyl-6,7-2',3'-indolomorfínan x HBr,

6.7- dehydro-4,5a-epoxy-3-hydroxy-14-metoxy-5-metyl-6,7-2',3'-indolomorfínan,

6.7- dehydro-4,5a-epoxy-3-hydroxy-5,17-dimetyl-14-n-propyloxy-6,7-2',3'-indolomorfínan metánsulfonát,

6.7- dehydro-4,5a-epoxy-14-etoxy-17-izopropyl-3-metoxy-5-metyl-6,7-2',3'-benzo[b]furanomorfínan,
5. Zlúčenina podľa nároku 1 na použitie v terapii.
6. Zlúčenina podľa nároku 1 na použitie ako analgetikum.
7. Zlúčenina podľa nároku 1 vo forme farmaceutický prijateľnej soli.
8. Zlúčenina podľa nároku 7, kde soľou je anorganická soľ.
9. Zlúčenina podľa nároku 6, kde soľ je organická sol.
10. Použitie zlúčeniny podľa nároku 1 na výrobu liečiva na ošetrenie bolesti.
11. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje zlúčeninu podľa nárokov 1 až 9 alebo jej farmakologicky prijateľnú soľ ako účinnú zložku spolu s farmaceutický prijateľným nosičom.
12. Spôsob liečenia subjektu trpiaceho bolesťou, podávaním účinného množstva zlúčeniny podlá nárokov 1 až 9 subjektu v prípade potreby takéhoto ošetrenia.
13. Spôsob prípravy zlúčeniny vzorca I podlá nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa

A) i) tebaín vzorca sa spracuje s dialkylsufátmi, alkylestermi kyseliny fluórsulfónovej, alkylestermi kyseliny alkylsulfónovej, alkylestermi kyseliny arylsulfónovej, alkylhalogenidmi, alkenylhalogenidmi, aralkylhalogenidmi, aralkylestermi kyseliny alkylsulfónovej, aralkylestermi kyseliny arylsulfónovej, aralkenylhalogenidmi alebo chlórformiátmi, získajú sa zlúčeniny všeobecného vzorca II kde

R je C-^-Cg-alkyl, C-L-Cg-alkenyl, C₇-C₁₆-arylalkyl, kde aryl je Cg-C_1Q-aryl a alkyl je Cj-Cg-alkyl; ^C7^-Ci5-arylalkenyl, kde aryl je Cg-C₁₀~aryl a alkenyl je

C₁-Cg-alkenyl; alkoxyalkyl, kde alkoxy je Cj-Cg-alkoxy a alkyl je C^-Cg-alkyl; C0₂(C^-Cgalkyl);

ii) zlúčenina vzorca II reaguje s kyselinou mravčou alebo kyselinou m-chlórperbenzoovou pri teplote medzi 0 a 60 °C za vzniku zlúčeniny vzorca III kde R má vyššie definovaný význam;

iii) zlúčeniny vzorca III sa ďalej spracujú s dialkylsulfátmi, alkylhalogenidmi, alkenylhalogenidmi, arylalkylhalogenidmi, arylalkenylhalogenidmi alebo chlórformiátmi, za prítomnosti silnej zásady a rozpúšťadla za získania zlúčenín vzorca IV kde

R¹ predstavuje C^^-Cg-alkyl; C-^-Cg-alkenyl; C₇-C₁₆-arylalkyl, kde aryl je Cg-C₁₀-aryl a alkyl je C₁-Cg-alkyl; C₇-C₁₆-arylalkenyl, kde aryl je

Cg-C₁₄-aryl a alkenyl je C^-Cg-alkenyl;

C₁-Cg-alkanoyl, C₇-C₁₆-arylalkanoyl, kde aryl je Cg-CiQ-aryl a alkanoyl je Cj-Cg-alkanoyl, Cy-Cig-arylalkenoyl, kde aryl je Cg-C₁₀-aryl a alkenoyl je Cj-Cg-alkenoyl a

R² predstavuje C-^-Cg-alkyl; C^-Cg-alkenyl, C₇-C₁₆-arylalkyl, kde aryl je Cg-C^Q-aryl a alkyl je C-^-Cg-alkyl; C₇-C₁₆-arylalkenyl, kde aryl je Cg-Cio-aryl a alkenyl je C^-Cg-alkenyl; alkoxyalkyl, kde alkoxy je C-L-Cg-alkoxy a alkyl je Cj-Cg-alkyl; CO₂(C₁-C₆alkyl);

iv) zlúčeniny sa redukujú za získania zlúčenín všeobecného vzorca V

Jf

O kde

R¹ je C^-Cg-alkyl, C₇-C₁₆-arylalkyl, kde aryl je Cg-C_1Q-aryl a alkyl je C-^-Cg-alkyl, C^-Cg-alkanoyl, Cy-Cig-arylalkanoyl, kde aryl je Cg-C₁₀-aryl a alkanoyl je C-^-Cg-alkanoyl;

R² je C₁-C₆-alkyl_í C₇-C₁₆-arylakyl, kde aryl je Cg-CiQ-aryl a alkyl je C-^-Cg-alkyl; alkoxyalkyl, kde alkoxy je C-^-Cg-alkoxy a alkyl je C-^-Cg-alkyl; CO₂(C₁-C₆alkyl);

v) zlúčeniny vzorca V sa postupne spracujú s činidlami na dosiahnutie éterového štiepenia za poskytnutia fenolických zlúčenín vzorca VI kde R¹ a R² majú vyššie definovaný význam vo vzorci V, vi) zlúčeniny vzorca VI sa potom alkylujú alebo acylujú za získania zlúčenín vzorca VII kde R a R majú význam uvedený vyssxe vo vzorci V a

R³ je Cj-Cg-alkyl, ^c7-C₁g-arylalkyl, kde aryl je Cg-Cig-aryl a alkyl je Cj-Cg-alkyl, Cj-Cg-alkenyl, CT-Cig-arylalkanoyl, kde aryl je Cg-C₁₀~aryl a alkanoyl je Cj-Cg-alkanoyl, alkyloxyalkyl, kde alkyloxy je C₁-C₄~alkyloxy a alkyl je C^-Cg-alkyl, C-^-Cg-alkanoyl, vii) zlúčeniny vzorca VII sa potom N-demetylujú s použitím napríklad chlórmravčanu alebo brómkyánu za získania zodpovedajúcich karbamátov alebo N-kyanozlúčenín vzorca VIII (VIII), kde R¹, R² a R³ majú význam definovaný vyššie vo vzorci V a VII, a z je cn, co₂ch=ch₂, co₂chcich₃, co₂ch₂ch₃, CO₂Ph, CO₂CH₂CC1₃;

viii) zlúčeniny vzorca VIII sa štiepia za získania zlúčenín vzorca IX kde R¹, V a VII

R² a R³ majú význam vyššie definovaný vo vzorci ix) zlúčeniny vzorca IX sú N-alkylované za získania derivátov vzorca X kde R¹, R² a R³ majú význam definovaný vyššie vo vzorci

V a VII a

Y je metyl, etyl, n-propyl, n-butyl, n-pentyl, n-hexyl, izopropyl, izobutyl, terc-butyl, 2-pentyl, 3-pentyl, 2-hexyl alebo 3-hexyl,

x) éterové štiepenie poskytne zlúčeniny vzorca XI kde R¹ a R² majú význam definovaný vyššie vo vzorci V a Y má význam definovaný vo vzorci X vyššie,

B) zlúčeniny vzorcov VI, VII, IX, X, XI alebo XV reagujú s fenylhydrazínom alebo substituovaným fenylhydrazínom za získania zlúčenín vzorca I ŕ

» kde R ma vyššie definovaný význam a X znamena NH,

C) zlúčeniny vzorcov VI, VII, IX, X, XI alebo XV reagujú s 0-fenylhydroxylamínom alebo substituovaným

O-fenylhydroxylamínom za vzniku zlúčenín vzorca I kde R³ má vyššie definovaný význam a X predstavuje 0.
14. Spôsob podlá nároku 13, vyznačujúci sa tým, že zlúčenina vzorca II v stupni ii) reaguje s kyselinou permravčou pri teplote 0 až 10 °C.