CN114761022A - 药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明以提供保存稳定性优异的药物组合物作为目的。本发明涉及的药物组合物含有0.0005w/v％以上且0.05w/v％以下的葡萄糖、非离子表面活性剂、和烷基二氨基乙基甘氨酸盐酸盐。

Description

药物组合物
技术领域
本发明涉及保存稳定性优异的药物组合物。
背景技术
为了减轻佩戴软性隐形眼镜或硬性隐形眼镜时的不适感、眼睛干涩、眼睛疲劳、眼睛模糊等，研究了各种辅助泪液的眼科用的药物组合物。
泪液是向从主泪腺分泌的泪腺分泌液中混合了4种以上从副泪腺分泌的物质而成的，包含Na、K、Ca、Cl等作为无机成分，包含葡萄糖、抗坏血酸、柠檬酸、脲、氨、氨基酸、蛋白质等作为有机成分。
虽然也有个体差异，但泪液所包含的葡萄糖的浓度大约为0.001～0.01w/v％左右。在眼科用的药物组合物中葡萄糖作为营养成分而被混配，因此其浓度高为好，在眼科用的药物组合物包含葡萄糖的情况下，其一般的浓度为0.1w/v％、0.2w/v％(专利文献1～8)。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开2005-336153号公报
专利文献2：日本特开2007-99643号公报
专利文献3：日本特开2009-46480号公报
专利文献4：日本特开2011-93888号公报
专利文献5：日本特开2011-213729号公报
专利文献6：日本特开2014-5417号公报
专利文献7：日本特开2015-78248号公报
专利文献8：日本特开2017-178880号公报
发明内容
发明所要解决的课题
本发明以提供保存稳定性优异的药物组合物作为目的。
用于解决课题的方法
本发明人为了解决上述课题而反复进行了深入研究。其结果发现，如果在药物组合物中混配低浓度的葡萄糖，则具有葡萄糖的残存率经时降低的倾向，但非离子表面活性剂对葡萄糖的稳定化是非常有效果的。然而发现，由于非离子表面活性剂的混配，从而药物组合物确认到保存时的白浊，但这样的白浊通过烷基二氨基乙基甘氨酸盐酸盐的混配而被抑制，从而完成了本发明。
以下，显示本发明的一种方案。
[1]一种药物组合物，其含有0.0005w/v％以上且0.05w/v％以下的葡萄糖、非离子表面活性剂、和烷基二氨基乙基甘氨酸盐酸盐。
[2]根据上述[1]所述的药物组合物，其含有0.0005w/v％以上且0.01w/v％以下的葡萄糖。
[3]根据上述[1]或[2]所述的药物组合物，其含有0.002w/v％以上且0.01w/v％以下的葡萄糖。
[4]根据上述[1]～[3]中任一项所述的药物组合物，非离子表面活性剂为选自聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯失水山梨糖醇单长链脂肪酸酯、单长链脂肪酸聚乙二醇酯、和聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物中的1种以上非离子表面活性剂。
[5]根据上述[1]～[4]中任一项所述的药物组合物，其含有0.001w/v％以上且0.5w/v％以下的非离子表面活性剂。
[6]根据上述[1]～[4]中任一项所述的药物组合物，其含有0.005w/v％以上且0.3w/v％以下的非离子表面活性剂。
[7]根据上述[4]所述的药物组合物，聚氧乙烯氢化蓖麻油为聚氧乙烯氢化蓖麻油60。
[8]根据上述[1]～[7]中任一项所述的药物组合物，其含有0.0005w/v％以上且0.05w/v％以下的烷基二氨基乙基甘氨酸盐酸盐。
[9]根据上述[1]～[7]中任一项所述的药物组合物，其含有0.001w/v％以上且0.01w/v％以下的烷基二氨基乙基甘氨酸盐酸盐。
[10]根据上述[1]～[9]中任一项所述的药物组合物，其含有：
0.002w/v％以上且0.01w/v％以下的葡萄糖、
0.005w/v％以上且0.3w/v％以下的非离子表面活性剂、和
0.001w/v％以上且0.01w/v％以下的烷基二氨基乙基甘氨酸盐酸盐。
[11]根据上述[1]～[10]中任一项所述的药物组合物，其进一步含有无机盐。
[12]根据上述[11]所述的药物组合物，无机盐为氯化钠和/或氯化钾。
[13]根据上述[11]或[12]所述的药物组合物，其含有0.05w/v％以上且5.0w/v％以下的无机盐。
[14]根据上述[11]或[12]所述的药物组合物，其含有0.1w/v％以上且2.0w/v％以下的无机盐。
[15]根据上述[1]～[14]中任一项所述的药物组合物，其进一步含有缓冲剂。
[16]根据上述[15]所述的药物组合物，缓冲剂为选自硼酸缓冲剂、磷酸缓冲剂、碳酸缓冲剂、柠檬酸缓冲剂、乙酸缓冲剂、HEPES缓冲剂、和MOPS缓冲剂中的1种以上缓冲剂。
[17]根据上述[15]所述的药物组合物，缓冲剂为硼酸和/或硼砂。
[18]根据上述[15]～[17]中任一项所述的药物组合物，其含有0.05w/v％以上且5.0w/v％以下的缓冲剂。
[19]根据上述[15]～[17]中任一项所述的药物组合物，其含有0.1w/v％以上且2.0w/v％以下的缓冲剂。
[20]根据上述[1]～[19]中任一项所述的药物组合物，其进一步含有增稠剂。
[21]根据上述[20]所述的药物组合物，增稠剂为羟基丙基甲基纤维素。
[22]根据上述[20]或[21]所述的药物组合物，其含有0.01w/v％以上且3.0w/v％以下的增稠剂。
[23]根据上述[20]或[21]所述的药物组合物，其含有0.05w/v％以上且2.0w/v％以下的增稠剂。
[24]根据上述[1]～[23]中任一项所述的药物组合物，其进一步含有氨基酸。
[25]根据上述[24]所述的药物组合物，氨基酸为选自牛磺酸、谷氨酸、天冬氨酸、甘氨酸、丙氨酸、精氨酸、赖氨酸、γ-氨基丁酸、γ-氨基戊酸、硫酸软骨素酯、和它们的盐中的1种以上氨基酸。
[26]根据上述[24]所述的药物组合物，氨基酸为牛磺酸。
[27]根据上述[24]～[26]中任一项所述的药物组合物，其含有0.01w/v％以上且1.0w/v％以下的氨基酸。
[28]根据上述[24]～[26]中任一项所述的药物组合物，其含有0.05w/v％以上且0.5w/v％以下的氨基酸。
[29]根据上述[1]～[28]中任一项所述的药物组合物，其含有：
0.002w/v％以上且0.01w/v％以下的葡萄糖、
0.005w/v％以上且0.3w/v％以下的非离子表面活性剂、
0.001w/v％以上且0.01w/v％以下的烷基二氨基乙基甘氨酸盐酸盐、
0.1w/v％以上且2.0w/v％以下的无机盐、
0.1w/v％以上且2.0w/v％以下的缓冲剂、
0.05w/v％以上且2.0w/v％以下的增稠剂、以及
0.05w/v％以上且0.5w/v％以下的氨基酸。
[30]根据上述[1]～[29]中任一项所述的药物组合物，其进一步含有pH调节剂。
[31]根据上述[1]～[30]中任一项所述的药物组合物，其pH为5.0以上且8.5以下。
[32]根据上述[1]～[30]中任一项所述的药物组合物，其pH为5.5以上且8.0以下。
[33]根据上述[1]～[32]中任一项所述的药物组合物，其进一步含有单萜。
[34]根据上述[33]所述的药物组合物，单萜为选自薄荷醇、樟脑、和龙脑中的1种以上单萜。
[35]根据上述[33]所述的药物组合物，单萜为l-薄荷醇。
[36]根据上述[33]～[35]中任一项所述的药物组合物，其含有0.0005w/v％以上且0.1w/v％以下的单萜。
[37]根据上述[33]～[35]中任一项所述的药物组合物，其含有0.001w/v％以上且0.05w/v％以下的单萜。
[38]根据上述[1]～[37]中任一项所述的药物组合物，其进一步含有螯合剂。
[39]根据上述[38]所述的药物组合物，螯合剂为乙二胺四乙酸或其盐。
[40]根据上述[38]或[39]所述的药物组合物，其含有0.001w/v％以上且0.15w/v％以下的螯合剂。
[41]根据上述[38]或[39]所述的药物组合物，其含有0.002w/v％以上且0.1w/v％以下的螯合剂。
[42]根据上述[1]～[41]中任一项所述的药物组合物，其含有：
0.002w/v％以上且0.01w/v％以下的葡萄糖、
0.005w/v％以上且0.3w/v％以下的非离子表面活性剂、
0.001w/v％以上且0.01w/v％以下的烷基二氨基乙基甘氨酸盐酸盐、
0.1w/v％以上且2.0w/v％以下的无机盐、
0.1w/v％以上且2.0w/v％以下的缓冲剂、
0.05w/v％以上且2.0w/v％以下的增稠剂、
0.05w/v％以上且0.5w/v％以下的氨基酸、
0.001w/v％以上且0.05w/v％以下的单萜、以及
0.002w/v％以上且0.1w/v％以下的螯合剂。
[43]根据上述[1]～[42]中任一项所述的药物组合物，其含有：
0.002w/v％以上且0.01w/v％以下的葡萄糖、
0.005w/v％以上且0.1w/v％以下的非离子表面活性剂、
0.001w/v％以上且0.005w/v％以下的烷基二氨基乙基甘氨酸盐酸盐、
0.1w/v％以上且2.0w/v％以下的无机盐、
0.1w/v％以上且2.0w/v％以下的缓冲剂、
0.05w/v％以上且0.5w/v％以下的增稠剂、
0.05w/v％以上且0.5w/v％以下的氨基酸、
0.001w/v％以上且0.05w/v％以下的单萜、和
0.005w/v％以上且0.05w/v％以下的螯合剂，
且所述药物组合物的pH为6.5以上且8.0以下。
[44]一种药物组合物，其含有：
0.005w/v％的葡萄糖、
0.01w/v％的非离子表面活性剂、和
0.0025w/v％的烷基二氨基乙基甘氨酸盐酸盐。
[45]根据上述[1]～[44]中任一项所述的药物组合物，其用于眼科。
[46]根据上述[1]～[45]中任一项所述的药物组合物，其为水性液体制剂。
[47]根据上述[1]～[46]中任一项所述的药物组合物，其为滴眼剂。
[48]用于改善药物组合物的保存稳定性的、0.0005w/v％以上且0.05w/v％以下的葡萄糖、非离子表面活性剂、和烷基二氨基乙基甘氨酸盐酸盐的使用。
[49]用于制造保存稳定性优异的药物组合物的、0.0005w/v％以上且0.05w/v％以下的葡萄糖、非离子表面活性剂、和烷基二氨基乙基甘氨酸盐酸盐的使用。
[50]一种改善包含葡萄糖的药物组合物的保存稳定性的方法，
药物组合物包含0.0005w/v％以上且0.01w/v％以下的葡萄糖，
在药物组合物中混配非离子表面活性剂和烷基二氨基乙基甘氨酸盐酸盐。
在上述使用和方法中可以应用上述[1]～[47]的规定事项。
发明的效果
本发明涉及的药物组合物的保存稳定性优异。
具体实施方式
如上述那样，开发了各种用于辅助泪液的眼科用的药物组合物，一般眼科用的药物组合物的葡萄糖浓度与实际泪液的浓度相比调整得高。
然而，本发明人发现，在将组合物中的葡萄糖浓度调整得与泪液中的浓度同等程度地低的情况下，在保存时不能维持葡萄糖浓度。因此研究了将葡萄糖稳定化的成分，结果发现非离子表面活性剂是有效的。然而发现：如果在以低浓度包含葡萄糖的组合物中混配非离子表面活性剂，则此时组合物在保存时发生白浊。研究了可以抑制这样的白浊的成分，结果发现烷基二氨基乙基甘氨酸盐酸盐是有效的。
本发明涉及的药物组合物含有0.0005w/v％以上且0.05w/v％以下的葡萄糖、非离子表面活性剂、和烷基二氨基乙基甘氨酸盐酸盐。
所谓“药物组合物”，是指药物用途的组合物。药物组合物可以按照常规方法调制。本发明涉及的药物组合物作为眼科用的药物组合物是特别有用的。
“葡萄糖”是式C6H12O6所示的己醛糖之一，也被称为葡萄糖(glucose)。在大自然中存在D-葡萄糖，对于具有呼吸系统的动物而言，与电子传递系统共轭而生成大量的ATP，在泪液中存在0.001w/v％以上且0.01w/v％以下左右。葡萄糖在药物组合物中也作为等渗剂、增稠剂而被混配。
本发明涉及的药物组合物含有0.0005w/v％以上且0.05w/v％以下的葡萄糖。如果该浓度为0.0005w/v％以上，则可以充分地发挥作为泪液成分的作用效果。关于该下限值，优选为0.001w/v％以上或0.002w/v％以上，更优选为0.003w/v％以上，更进一步优选为0.004w/v％以上。此外，具有葡萄糖越为低浓度则稳定性越低的倾向。如果该浓度为0.05w/v％以下，则在本发明涉及的药物组合物中白浊不显著，可以充分地发挥保存稳定性。关于该浓度的上限值，优选为0.01w/v％以下，更优选为0.008w/v％以下，更进一步优选为0.006w/v％以下。
“非离子表面活性剂”是即使被溶解于水也不解离成离子的表面活性剂，一般聚氧乙烯链、羟基作为亲水性基起作用，长链烷基成为疏水性基。作为非离子表面活性剂，可举出例如，聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯失水山梨糖醇单长链脂肪酸酯、单长链脂肪酸聚乙二醇酯、聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物等非离子表面活性剂。非离子表面活性剂可以仅使用1种，也可以并用2种以上。
所谓聚氧乙烯氢化蓖麻油，是将氢化蓖麻油用聚氧乙烯链进行了醚化的化合物。聚氧乙烯氢化蓖麻油中的聚氧乙烯链的氧化乙烯的加成摩尔数可以为例如，5以上且100以下。关于该加成摩尔数的下限值，从使溶解性提高这样的观点考虑，优选为10以上，更优选为20以上，更进一步优选为30以上，特别优选为40以上。关于该加成摩尔数的上限值，从毒性更低这样的观点考虑，优选为90以下，更优选为80以下，更进一步优选为70以下。作为聚氧乙烯氢化蓖麻油，可以使用例如，聚氧乙烯氢化蓖麻油5、聚氧乙烯氢化蓖麻油10、聚氧乙烯氢化蓖麻油60等。作为聚氧乙烯氢化蓖麻油，优选为在滴眼剂中广泛被使用的聚氧乙烯氢化蓖麻油60。
聚氧乙烯失水山梨糖醇单长链脂肪酸酯也被称为聚山梨酯，是通过使山梨糖醇与长链脂肪酸在碱催化剂下进行加热反应而生成失水山梨糖醇长链脂肪酸酯，使氧化乙烯与该失水山梨糖醇长链脂肪酸酯进行缩合反应从而获得的失水山梨糖醇脂肪酸酯的聚氧乙烯醚。例如，通常，每1分子结合有合计18分子以上且22分子以下左右的氧化乙烯。长链脂肪酸的碳原子数一般为10以上且20以下左右，作为长链脂肪酸，可举出例如，月桂酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸等。作为聚氧乙烯失水山梨糖醇单长链脂肪酸酯，可以使用例如，聚山梨酯20、聚山梨酯60、聚山梨酯65、聚山梨酯80。作为聚氧乙烯失水山梨糖醇单长链脂肪酸酯，优选为在滴眼剂中广泛被使用的聚山梨酯80。
单长链脂肪酸聚乙二醇酯为长链脂肪酸与聚乙二醇形成的酯，作为长链脂肪酸，可举出例如硬脂酸，聚乙二醇的聚合度为10以上且60以下左右。优选为硬脂酸-40-聚烃氧基酯(Polyoxyl 40Stearate)。
聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物为氧化丙烯与氧化乙烯的共聚物。作为聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物，可举出例如，聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30)二醇(泊洛沙姆188)、聚氧乙烯(196)聚氧丙烯(67)二醇(泊洛沙姆407)、泊洛沙姆235等。
本发明人发现，在药物组合物中，低浓度的葡萄糖的浓度在保存中降低。此外，本发明人发现，这样的葡萄糖浓度的降低可以通过混配非离子表面活性剂来抑制。药物组合物中的非离子表面活性剂的浓度可以适当调整。作为该浓度，可以为例如0.001w/v％以上且0.5w/v％以下。如果该浓度为0.001w/v％以上，则可以充分地维持葡萄糖的浓度。关于该浓度的下限值，优选为0.005w/v％以上，更优选为0.008w/v％以上，更进一步优选为0.01w/v％以上。如果该浓度为0.5w/v％以下，则药物组合物的白浊不显著，充分地发挥保存稳定性。关于该浓度的上限值，优选为0.3w/v％以下，更优选为0.1w/v％以下，更进一步优选为0.05w/v％以下。
非离子表面活性剂相对于葡萄糖的比例也只要适当调整即可。例如，相对于葡萄糖1质量份，非离子表面活性剂为0.02质量份以上且1000质量份以下。如果该非离子表面活性剂的质量份为0.02质量份以上，则可以更有效地维持葡萄糖的浓度。关于该质量份的下限值，优选为0.5质量份以上，更优选为1.0质量份以上，更进一步优选为1.7质量份以上。此外，如果该非离子表面活性剂的质量份为1000质量份以下，则药物组合物的白浊不显著，充分地发挥保存稳定性。关于该质量份的上限值，更优选为500质量份以下或150质量份以下，更进一步优选为33质量份以下，特别优选为13质量份以下。
“烷基二氨基乙基甘氨酸盐酸盐”为具有以下化学结构的化合物，以往，主要作为具有杀菌作用的成分而使用。
R-NH-(CH2)2-NH-(CH2)2-NH-CH2-CO2H·HCl
[式中，R表示C8H17～C16H33的烷基，主要为C12H25和C14H29。]
本发明人发现，通过混配烷基二氨基乙基甘氨酸盐酸盐，可以减少通过混配低浓度葡萄糖和非离子表面活性剂而产生的药物组合物的白浊。药物组合物中的烷基二氨基乙基甘氨酸盐酸盐的浓度只要适当调整即可。可以为例如0.0005w/v％以上且0.05w/v％以下。如果该浓度为0.0005w/v％以上，则可以充分地抑制药物组合物的白浊。关于该浓度的下限值，优选为0.001w/v％以上，更优选为0.0015w/v％以上，更进一步优选为0.002w/v％以上。如果该浓度为0.05w/v％以下，则可以充分地抑制在将药物组合物施与到眼时产生的刺激。关于该浓度的上限值，优选为0.01w/v％以下，更优选为0.005w/v％以下，更进一步优选为0.003w/v％以下。
烷基二氨基乙基甘氨酸盐酸盐相对于葡萄糖的比例也只要适当调整即可。例如，相对于葡萄糖1质量份，烷基二氨基乙基甘氨酸盐酸盐的质量份可以为0.01质量份以上且100质量份以下。如果该烷基二氨基乙基甘氨酸盐酸盐的质量份为0.01质量份以上，则可以充分地抑制药物组合物的白浊。关于该质量份的下限值，优选为0.1质量份以上，更优选为0.2质量份以上，更进一步优选为0.33质量份以上。如果该烷基二氨基乙基甘氨酸盐酸盐的质量份为100质量份以下，则可以充分抑制在将药物组合物施与到眼时产生的刺激。关于该质量份的上限值，优选为50质量份以下或5.0质量份以下，更优选为1.7质量份以下，更进一步优选为0.8质量份以下。
烷基二氨基乙基甘氨酸盐酸盐相对于非离子表面活性剂的比例也只要适当调整即可。例如，相对于非离子表面活性剂1质量份，烷基二氨基乙基甘氨酸盐酸盐的质量份可以为0.001质量份以上且50质量份以下。如果该烷基二氨基乙基甘氨酸盐酸盐的质量份为0.001质量份以上，则可以充分地抑制药物组合物的白浊。关于该质量份的下限值，优选为0.003质量份以上，更优选为0.015质量份以上，更进一步优选为0.04质量份以上。如果该烷基二氨基乙基甘氨酸盐酸盐的质量份为50质量份以下，则可以充分抑制在将药物组合物施与到眼时产生的刺激。关于该质量份的上限值，优选为2.0质量份以下，更优选为0.6质量份以下，更进一步优选为0.3质量份以下。
所谓“无机盐”，是指将无机酸的氢原子用金属进行了置换而得的无机化合物，主要作为等渗剂而被混配。作为无机盐，优选为对作为药物组合物的溶剂的水为可溶的物质。所谓“可溶于水”，是指将被检物制成能够通过100号(筛孔：150μm)筛子的细粉后，将1g加入到水中，在20℃下每5分钟强烈振荡30秒时，为了在30分钟以内溶解所需要的水的量小于10mL。
作为无机盐，可举出例如，氯化钠、氯化钾等碱金属氯化物；氯化钙、氯化镁等第ⅡA族金属氯化物；碳酸钠等碱金属碳酸盐；碳酸氢钠等碱金属碳酸氢盐；硫酸镁等第ⅡA族金属硫酸盐；亚硫酸钠等碱金属亚硫酸盐；亚硫酸氢钠等碱金属亚硫酸氢盐；硫代硫酸钠等碱金属硫代硫酸盐；磷酸氢二钠等碱金属磷酸氢盐；磷酸二氢钠、磷酸二氢钾等碱金属磷酸二氢盐等，适合使用氯化钠和/或氯化钾。作为第ⅡA族金属，优选为钙等碱土金属。无机盐可以仅使用1种，也可以并用2种以上。
药物组合物中的无机盐的浓度只要适当调整即可。例如，从由无机盐带来的等渗作用的观点考虑，可以为0.05w/v％以上且5.0w/v％以下。关于该浓度的下限值，优选为0.1w/v％以上，更优选为0.5w/v％以上，更进一步优选为0.55w/v％以上。此外，关于该浓度的上限值，优选为2.0w/v％以下，更优选为1.0w/v％以下，更进一步优选为0.9w/v％以下。
所谓“缓冲剂”，是指主要用于使由外部物质引起的pH的变化缓和的成分，可举出例如，硼酸缓冲剂、磷酸缓冲剂、碳酸缓冲剂、柠檬酸缓冲剂、乙酸缓冲剂、HEPES缓冲剂、MOPS缓冲剂等。缓冲剂可以仅使用1种，也可以并用2种以上。作为缓冲剂，优选为硼酸缓冲剂，更优选为硼酸和/或硼砂。硼酸和硼砂也可以作为防腐剂使用，也对结膜囊显示消毒作用。
药物组合物中的缓冲剂的浓度只要适当调整即可。例如，从由缓冲剂带来的缓冲作用的观点考虑，可以为0.05w/v％以上且5.0w/v％以下。关于该浓度的下限值，优选为0.1w/v％以上，更优选为0.25w/v％以上，更进一步优选为0.4w/v％以上。此外，关于该浓度的上限值，优选为2.0w/v％以下，更优选为1.0w/v％以下，更进一步优选为0.6w/v％以下。
所谓“增稠剂”，是提高药物组合物的粘度，并且对药物组合物的快速的蒸发的抑制、液体切断性的提高、滴加量的偏差抑制、使用感的提高等有贡献的成分。葡萄糖也作为增稠剂使用，但在本发明涉及的药物组合物中葡萄糖是必需的，因此为了方便，在本发明中从增稠剂的范畴排除葡萄糖。
本发明涉及的药物组合物的粘度只要适当调整即可。可以为例如，1mPa·s以上且100mPa·s以下。关于该粘度的下限值，为了充分地抑制药物组合物的快速的蒸发，优选为1.2mPa·s以上，更优选为1.5mPa·s以上，更进一步优选为2.0mPa·s以上。此外，关于该粘度的上限值，为了充分地确保使用感，优选为30mPa·s以下，更优选为10mPa·s以下，更进一步优选为5.0mPa·s以下。
作为增稠剂，可举出例如，羟基丙基甲基纤维素、羧基乙烯基聚合物、羟基乙基纤维素、甲基纤维素、藻酸、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮等，优选为羟基丙基甲基纤维素。增稠剂可以仅使用1种，也可以并用2种以上。
药物组合物中的增稠剂的浓度只要适当调整即可。例如，从由增稠剂带来的上述作用的观点考虑，可以为0.01w/v％以上且3.0w/v％以下。关于该浓度的下限值，为了充分地抑制药物组合物的快速的蒸发，优选为0.05w/v％以上，更优选为0.08w/v％以上，更进一步优选为0.1w/v％以上。此外，关于该浓度的上限值，为了确保使用感，优选为2.0w/v％以下，更优选为0.5w/v％以下，更进一步优选为0.2w/v％以下。
所谓“氨基酸”，是在1分子内具有羧基、磺酸基(-SO3H)等酸性基和氨基的化合物，并且不限定于20种所谓的蛋白质构成氨基酸。氨基酸主要是对眼睛的营养成分，有助于减轻眼睛疲劳。作为氨基酸，可举出例如，牛磺酸、谷氨酸、天冬氨酸、甘氨酸、丙氨酸、精氨酸、赖氨酸、γ-氨基丁酸、γ-氨基戊酸、硫酸软骨素酯、和它们的盐等氨基酸。作为氨基酸盐，可举出钠盐、钾盐等碱金属盐。氨基酸可以仅使用1种，也可以并用2种以上。作为氨基酸，优选为牛磺酸。牛磺酸除了为营养成分以外，一般认为也显示代谢促进作用。
药物组合物中的氨基酸的浓度只要适当调整即可。例如，从营养补充的观点考虑，可以为0.01w/v％以上且1.0w/v％以下。关于该浓度的下限值，优选为0.03w/v％以上，更优选为0.05w/v％以上。此外，关于该浓度的上限值，优选为0.5w/v％以下，更优选为0.2w/v％以下。
本发明涉及的药物组合物的pH被调整为能够应用于生物体、特别是眼睛的范围。作为该pH，可以为例如5.0以上且8.5以下，优选为5.5以上且8.0以下。药物组合物的pH可以通过上述缓冲剂来调整，也可以通过pH调节剂来调整。关于该pH的下限值，为了充分地确保使用感，优选为6.0以上，更优选为6.5以上，更进一步优选为6.7以上。此外，关于该pH的上限值，为了充分维持葡萄糖浓度，优选为7.7以下，更优选为7.5以下，更进一步优选为7.2以下。
pH调节剂只要能够应用于生物体、特别是眼睛，就没有特别限制，可举出例如，盐酸、硼酸等无机酸；乙酸、谷氨酸、天冬氨酸等有机酸；氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠等无机碱；三乙醇胺、单乙醇胺等有机碱。pH调节剂的种类、混配量只要根据药物组合物的应该调整的pH来确定即可。
“单萜”是由2个异戊二烯单元形成，且具有C10H16的分子式的化合物，在本发明中主要使用显示清凉作用的单环式单萜。作为单萜，可举出例如，薄荷醇、樟脑、龙脑等单萜。作为薄荷醇，l-薄荷醇和dl-薄荷醇都能够使用，但优选为l-薄荷醇。关于樟脑和龙脑，d体和dl体都能够使用，但优选为d体。单萜可以仅使用1种，也可以并用2种以上。
药物组合物中的单萜的浓度只要适当调整即可，例如，从适度的清凉感的观点考虑，可以为0.0005w/v％以上且0.1w/v％以下。关于该浓度的下限值，优选为0.001w/v％以上，更优选为0.0015w/v％以上，更进一步优选为0.002w/v％以上。关于该浓度的上限值，此外，优选为0.05w/v％以下，更优选为0.015w/v％以下，更进一步优选为0.01w/v％以下。
“螯合剂”通过封闭钙离子等金属离子，抑制其不溶金属盐的生成等，从而改善组合物的保存稳定性。作为螯合剂，只要能够应用于生物体、特别是眼睛，并且具有这样的作用，就没有特别限制，可举出例如，乙二胺四乙酸(乙二胺四乙酸)、抗坏血酸、柠檬酸、和其盐。作为乙二胺四乙酸盐的盐，可举出例如，乙二胺四乙酸四钠、乙二胺四乙酸二钠。螯合剂可以仅使用1种，也可以并用2种以上。
药物组合物中的螯合剂的浓度只要适当调整即可，例如，为了充分地发挥由螯合剂带来的稳定化效果，可以为0.001w/v％以上且0.15w/v％以下。如果浓度在该范围内，则能够充分获得由螯合剂带来的稳定化效果。关于该浓度的下限值，优选为0.002w/v％以上，更优选为0.005w/v％以上，更进一步优选为0.007w/v％以上。关于该浓度的上限值，优选为0.1w/v％以下，更优选为0.05w/v％以下，更进一步优选为0.03w/v％以下。
在本发明涉及的药物组合物中，在不损害本发明的效果的范围内没有特别限定，可以添加除烷基二氨基乙基甘氨酸盐酸盐以外的储存剂或防腐剂。作为储存剂或防腐剂，可举出例如，苯扎氯铵、苯扎溴铵、苄索氯铵、氯己定盐酸盐、氯己定葡糖酸盐、氯己定乙酸盐、氯丁醇、苄醇、苯乙醇、山梨酸或其盐、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、脱氢乙酸或其盐、氯化锌、泊利氯铵、乙基汞硫代水杨酸钠、二丁基羟基甲苯、亚氯酸钠、聚六亚甲基双胍、硼酸、硼砂等。这些储存剂或防腐剂可以单独使用1种，此外可以组合使用2种以上。
本发明涉及的药物组合物可以通过常规方法制造。例如，只要在作为溶剂的水中溶解各成分即可。作为溶剂的水使用例如蒸馏水、纯化水、灭菌水等杂质、细菌、病毒、真菌等小于检测限度或充分少的清澈的水。
收容本发明的药物组合物的容器没有特别限制，只要是以往作为滴眼容器而使用的容器即可，可以为玻璃制，此外也可以为塑料制。作为收容本发明的药物组合物的容器，在使用塑料制的情况下，该塑料容器的构成材质没有特别限制，可举出例如，聚萘二甲酸乙二醇酯、聚芳酯、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚对苯二甲酸丁二醇酯、聚丙烯、聚乙烯、聚酰亚胺中的任1种、或2种以上的混合体。从更确实地确保药物组合物的保存稳定性的观点考虑，作为形成容器主体，即收容药物组合物的收容部的构件的材质，优选为聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚乙烯或聚丙烯，更优选为聚对苯二甲酸乙二醇酯。
本发明涉及的药物组合物的所谓“保存稳定性”，是指在将水性制剂保存规定时间后也维持葡萄糖的浓度，并且抑制了白浊的程度。本发明涉及的药物组合物的所谓“维持葡萄糖的浓度”，是指在将水性制剂保存规定期间后，与保存前的水性制剂中的葡萄糖的浓度相比，保存后的水性制剂中的葡萄糖的浓度维持或不大幅减少。“维持葡萄糖的浓度”的程度可以由葡萄糖残存率表示。例如，是指在将本发明涉及的药物组合物在80℃下维持2周后，相对于初始浓度的葡萄糖残存率为75％以上。作为该葡萄糖残存率，优选为80％以上。
此外，本发明涉及的药物组合物的所谓“抑制了白浊”，是指将水性制剂保存规定时间后，在该药物组合物的外观性状中，通过肉眼未确认到白浊。例如，是指在将本发明涉及的药物组合物在80℃下维持2周后，通过肉眼未确认到白浊。
本发明涉及的药物组合物的所谓“保存稳定性的改善”，表示在将水性制剂保存规定时间后维持葡萄糖的浓度，并且抑制了白浊。例如，是指与不包含作为本发明涉及的药物组合物的必需成分的0.0005w/v％以上且0.05w/v％以下的葡萄糖、非离子表面活性剂、和烷基二氨基乙基甘氨酸盐酸盐之中的1种以上成分、或葡萄糖的浓度在该范围外的药物组合物相比，在80℃下维持2周后，本发明涉及的药物组合物中的葡萄糖残存率为同等以上，白浊的程度为同等以下，并且葡萄糖残存率更高，和/或白浊的程度更低。
本发明涉及的药物组合物辅助泪液，对佩戴软性隐形眼镜或硬性隐形眼镜时的不适感、眼睛干涩、眼睛疲劳、眼睛模糊等的减轻是有效的，特别是对佩戴软性隐形眼镜时的不适感的减轻是有效的。
本发明的药物组合物根据目的而在内服或外用的任一形态下都可以使用。作为内服的形态，可以作为内科用等，作为外用的形态，可以作为眼科用、牙科用、耳鼻科用、皮肤科用等各种用途的局部施与液体制剂而提供。特别优选为眼科用。
所谓“眼科用的药物组合物”，是指眼科用途的药物组合物。作为药物组合物，可以举出特别是含有水作为溶剂的水性液体制剂。所谓“水性液体制剂”，是指包含水作为溶剂的液态的药物组合物。水性液体制剂可以按照使各成分溶解或分散于作为溶剂的水中等常规方法来调制。
作为眼科用的药物组合物，可举出例如，滴眼剂(包含能够在佩戴了隐形眼镜的状态下使用的滴眼剂，此外，也称为滴眼液、滴眼药。)、洗眼剂(包含在佩戴隐形眼镜时也可以使用的洗眼剂，此外，也称为洗眼液、洗眼药。)、眼软膏剂、隐形眼镜佩戴液、隐形眼镜护理用剂(洗涤液、保存液、杀菌液、消毒液{包含多功能护理液}等)等，优选为滴眼剂、隐形眼镜佩戴液、洗眼剂或隐形眼镜护理用剂，特别优选为滴眼剂。
在本发明的药物组合物中，包含能够在佩戴了隐形眼镜的状态下使用的滴眼剂。此外，在本说明书中，在隐形眼镜中，包含硬性隐形眼镜(也包含透氧性硬性隐形眼镜)、软性隐形眼镜等所有类型的隐形眼镜。软性隐形眼镜的种类没有特别限定，一次性软性隐形眼镜、定期更换软性隐形眼镜、现有型的软性隐形眼镜、有机硅水凝胶隐形眼镜、彩色隐形眼镜都可以使用。有机硅水凝胶隐形眼镜为有机硅水凝胶材质的隐形眼镜。
本发明的滴眼剂的用法/用量根据患者的症状、年龄等变动而变动，但通常，只要每1天1次以上且6次以下、每1次1滴以上且3滴以下滴眼即可。
本发明的药物组合物所使用的容器按照常规方法进行灭菌处理。灭菌方法只要是一般使用的方法，就没有特别限定，可举出干热灭菌、电子射线灭菌、γ射线灭菌、乙烯气体灭菌、过氧化氢灭菌等。在1种实施方式中，灭菌处理为电子射线灭菌。
本发明也涉及一种方法，是改善包含葡萄糖的药物组合物的保存稳定性的方法，药物组合物包含0.0005w/v％以上且0.05w/v％以下的葡萄糖，在药物组合物中混配非离子表面活性剂和烷基二氨基乙基甘氨酸盐酸盐。
在本发明的改善保存稳定性的方法中，包含葡萄糖的药物组合物特别是通过使葡萄糖的浓度为0.0005w/v％以上且0.05w/v％，从而进一步发挥本发明的效果。
在上述包含葡萄糖的药物组合物的保存稳定性的改善方法中，关于所使用的葡萄糖、非离子表面活性剂、烷基二氨基乙基甘氨酸盐酸盐、和其它任意成分的种类、浓度等，可以单独或组合采用与上述药物组合物有关的种类、浓度。此外，关于药物组合物的pH、容器等也同样。
本申请主张基于2019年11月29日申请的日本专利申请第2019-217421号的优先权的利益。2019年11月29日申请的日本专利申请第2019-217421号的说明书的全部内容为了参考而援用到本申请中。
实施例
以下，举出实施例更具体地说明本发明，但本发明当然不受下述实施例限制，也当然可以在能够适合于前述/后述的宗旨的范围内适当加入变更而实施，它们都包含于本发明的技术范围内。
试验例1：保存稳定性试验-外观评价
按照表1所示的组成，在纯化水中溶解了各成分。另外，表1中的数值的单位为w/v％。在将调制出的各水性液体制剂(5mL)填充于玻璃安瓿后，在80℃下保存2周。
保存后，按照第十七版修订日本药典通则的性状的试验方法，评价了外观。具体而言，将填充了各水性液体制剂的玻璃安瓿放置于黑色背景前，观察其是否无色并且清澈，或者是否白色的不溶成分析出而发生浑浊。将评价结果示于表1中。
试验例2：保存稳定性试验-葡萄糖残存率测定
参照第十七版修订日本药典一般试验法紫外可见吸光度测定法，使用葡萄糖定量试剂盒(“グルコースCIIテストワコー”富士フィルム和光純薬工业社制)，求出在80℃下保存2周后的葡萄糖残存率。具体而言，在试验例1中调制的水性液体制剂之中的、葡萄糖浓度为0.005w/v％的水性液体制剂直接进行处理，对于葡萄糖浓度为0.1w/v％的水性液体制剂，将葡萄糖浓度稀释为0.005w/v％，向所得的液体(2mL)中混合发色试液(3mL)，在37℃下加温5分钟，用水进行同样地操作，将所得的物质作为对照，测定了505nm处的吸光度。此外，另行将葡萄糖(50mg)溶解于水而使总量为100mL，在该溶液(2mL)中加入水而使总量为20mL，从而调制葡萄糖标准液，对于葡萄糖浓度预先明确的葡萄糖标准液也同样地测定了吸光度。由所得的测定结果，按照下述式算出葡萄糖含量(％)和葡萄糖残存率(％)。将结果示于表1中。
葡萄糖含量(％)＝[标准品称取量(mg)×试样吸光度/标准液吸光度]×2
葡萄糖残存率(％)＝[保存后葡萄糖含量/保存前葡萄糖含量]×100
[表1]
比较例1 比较例2 比较例3 实施例1
葡萄糖 0.1 0.005 0.005 0.005
烷基二氨基乙基甘氨酸盐酸盐 - - - 0.0025
聚氧乙烯氢化蓖麻油60 - - 0.01 0.01
纯化水 适量 适量 适量 适量
外观 无色清澈 无色清澈 微白浊 无色清澈
葡萄糖残存率 86.8％ 70.2％ 79.7％ 76.8％
※使用制品
葡萄糖：商品名“ブドウ糖”サンエイ糖化社制
烷基二氨基乙基甘氨酸盐酸盐：商品名“レボンLAG-40”三洋化成工业社制
聚氧乙烯氢化蓖麻油60：商品名“HCO-60(药物用)”日光ケミカルズ社制
如表1所示的结果那样，对于0.1w/v％的葡萄糖水溶液，即使在保存后外观和葡萄糖残存率也未确认到较大程度的变化，但对于0.005w/v％这样的低浓度的葡萄糖水溶液，葡萄糖的残存率明确地降低了。虽然葡萄糖变化为什么样的化合物未明确，但这样的残存率的降低可以说是品质的明确降低。
然而，如果混配聚氧乙烯氢化蓖麻油60，则抑制了低浓度葡萄糖的残存率的降低。然而作为替代，随着时间的推移发生白浊。
因此，明确了：通过除了聚氧乙烯氢化蓖麻油60以外还混配烷基二氨基乙基甘氨酸盐酸盐，从而不仅抑制低浓度葡萄糖的残存率的降低，而且也抑制白浊，可获得保存稳定性显著优异的水性液体制剂。
试验例3：保存稳定性试验-外观评价和葡萄糖残存率测定
按照表2所示的组成，在纯化水中溶解各成分，调制出水性液体制剂。另外，表2中的数值的单位为w/v％。
在与试验例1和试验例2同样的条件下，评价实施例2的各水性液体制剂的保存后的外观，此外测定了葡萄糖残存率。将结果示于表2中。
[表2]
比较例4 实施例2 比较例5 实施例3
葡萄糖 0.005 0.005 0.005 0.005
烷基二氨基乙基甘氨酸盐酸盐 - 0.0025 - 0.0025
聚山梨酯80 0.01 0.01 - -
硬脂酸-40-聚烃氧基酯 - - 0.01 0.01
纯化水 适量 适量 适量 适量
外观 微白浊 无色清澈 微白浊 无色清澈
葡萄糖残存率 89.0％ 80.7％ 84.9％ 83.4％
※使用制品
聚山梨酯80：商品名“ポリソルベート80(SS)”日油社制
硬脂酸-40-聚烃氧基酯：商品名“MYS-40MV”日本サーファクタント工業社制
如表2所示的结果那样，通过在0.005w/v％的葡萄糖水溶液中混配作为非离子表面活性剂的聚山梨酯80(聚氧乙烯失水山梨糖醇单长链脂肪酸酯)，从而抑制了葡萄糖残存率的降低，但根据保存条件而发生了白浊(比较例4)。即使将非离子表面活性剂变更为作为单长链脂肪酸聚乙二醇酯的硬脂酸-40-聚烃氧基酯也同样(比较例5)。
与此相对，证明了：通过除了非离子表面活性剂以外还混配烷基二氨基乙基甘氨酸盐酸盐，从而不仅抑制低浓度葡萄糖的残存率的降低，而且也抑制白浊，可获得保存稳定性显著优异的水性液体制剂(实施例2和实施例3)。
制剂例
作为本发明涉及的水性液体制剂的具体方案，以下，举出制剂例。表中的数值的单位除pH以外为w/v％。在该制剂例的水性液体制剂中也是：通过混配非离子表面活性剂和烷基二氨基乙基甘氨酸盐酸盐，从而不仅抑制低浓度葡萄糖的残存率的降低，而且也抑制白浊，确认到显著优异的保存稳定性。
[表3]
Figure BDA0003661896090000211
[表4]
Figure BDA0003661896090000221
试验例4-葡萄糖浓度的研究
调制表5所示的浓度的葡萄糖水溶液，与试验例1同样地操作，求出在80℃下保存2周后的葡萄糖残存率。将结果示于表5中。
[表5]
参考例1 参考例2 参考例3 参考例4
葡萄糖 0.0005％ 0.005％ 0.01％ 0.1％
纯化水 适量 适量 适量 适量
葡萄糖残存率 51.3％ 70.2％ 73.3％ 88.2％
如表5所示的结果那样，0.1质量％和浓度较高的葡萄糖水溶液中的葡萄糖的稳定性可以说比较高，但确认到葡萄糖浓度越低则稳定性越低的倾向，可知至少在0.0005质量％以上且0.01质量％以下的范围内，葡萄糖的稳定性不充分。
试验例5-非离子表面活性剂浓度的研究
调制表6所示的浓度的葡萄糖-非离子表面活性剂水溶液，与试验例1同样地操作，求出在80℃下保存2周后的葡萄糖残存率，评价了外观。作为非离子表面活性剂，使用了单硬脂酸聚乙二醇酯(40E.O.)(“NIKKOL MYS-40”日光ケミカルズ社制)。将结果示于表6中。
[表6]
参考例5 参考例6 参考例7 参考例8 参考例9
葡萄糖 0.005％ 0.005％ 0.005％ 0.005％ 0.005％
单硬脂酸PEG(40) - 0.001％ 0.005％ 0.01％ 0.05％
纯化水 适量 适量 适量 适量 适量
外观 无色清澈 无色清澈 微白浊 微白浊 微白浊
葡萄糖残存率 72.5％ 74.7％ 89.8％ 86.1％ 85.1％
如表6所示的结果那样，通过混配0.005质量％以上且0.05质量％以下的非离子表面活性剂，从而低浓度葡萄糖的稳定性被改善，但确认到混合液发生白浊。
试验例6-烷基二氨基乙基甘氨酸盐酸盐浓度的研究
调制表7所示的组成的混合液，与试验例1同样地操作，求出在80℃下保存2周后的葡萄糖残存率，评价了外观。将结果示于表7中。
[表7]
比较例6 实施例4 实施例5 实施例6 比较例7
葡萄糖 0.005％ 0.005％ 0.005％ 0.005％ 0.005％
聚氧乙烯氢化蓖麻油60 0.01％ 0.01％ 0.01％ 0.01％ 0.01％
烷基二氨基乙基甘氨酸盐酸盐 - 0.001％ 0.0025％ 0.005％ 0.05％
纯化水 适量 适量 适量 适量 适量
外观 微白浊 无色清澈 无色清澈 无色清澈 微黄色白浊
葡萄糖残存率 81.0％ 84.9％ 79.0％ 84.4％ 82.4％
如表7所示的结果那样，证实了：通过非离子表面活性剂的混配，从而低浓度葡萄糖被稳定化了的混合液的白浊即使混配过剩的烷基二氨基乙基甘氨酸盐酸盐也未改善，另一方面，通过0.001质量％以上且0.005质量％以下的烷基二氨基乙基甘氨酸盐酸盐的混配而被消除。

Claims (11)

1.一种药物组合物，其含有0.0005w/v％以上且0.05w/v％以下的葡萄糖、非离子表面活性剂、和烷基二氨基乙基甘氨酸盐酸盐。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其含有0.0005w/v％以上且0.01w/v％以下的葡萄糖。
3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，非离子表面活性剂为选自聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯失水山梨糖醇单长链脂肪酸酯、单长链脂肪酸聚乙二醇酯、和聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物中的1种以上非离子表面活性剂。
4.根据权利要求1～3中任一项所述的药物组合物，非离子表面活性剂的浓度为0.001w/v％以上且0.5w/v％以下。
5.根据权利要求1～4中任一项所述的药物组合物，烷基二氨基乙基甘氨酸盐酸盐的浓度为0.0005w/v％以上且0.05w/v％以下。
6.根据权利要求1～5中任一项所述的药物组合物，其含有：
0.002w/v％以上且0.01w/v％以下的葡萄糖、
0.005w/v％以上且0.05w/v％以下的非离子表面活性剂、以及
0.001w/v％以上且0.005w/v％以下的烷基二氨基乙基甘氨酸盐酸盐。
7.根据权利要求1～6中任一项所述的药物组合物，其进一步含有氨基酸。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，氨基酸为牛磺酸。
9.根据权利要求7或8所述的药物组合物，其含有0.01w/v％以上且1.0w/v％以下的氨基酸。
10.根据权利要求1～9中任一项所述的药物组合物，其pH为5.0以上且8.5以下。
11.一种药物组合物，其含有：
0.005w/v％的葡萄糖、
0.01w/v％的非离子表面活性剂、以及
0.0025w/v％的烷基二氨基乙基甘氨酸盐酸盐。
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