CN114736315A - 香菇多糖核心片段β-（1→6）支链β-（1→3）主链的七糖合成方法 - Google Patents

香菇多糖核心片段β-（1→6）支链β-（1→3）主链的七糖合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种具有生物活性的、特别是可用作抗肿瘤药的香菇多糖核心片段β‑(1→6)支链β‑(1→3)主链的七糖的合成方法。本发明先制备出1→3连接的二糖受体，以2,3,4,6‑四‑O‑乙酰基葡萄糖三氯乙酰亚胺酯、2,4,6‑三‑O‑乙酰基‑四‑O‑苄基葡萄糖三氯乙酰亚胺酯为糖基供体，在路易斯酸的作用下，偶联获得的四糖，脱去苄基，作为四糖受体，以2,3,4,6‑四‑O‑乙酰基葡萄糖三氯乙酰亚胺酯为糖基供体，苯硫葡萄糖为糖基受体，在路易斯酸的作用下，偶联获得的三糖供体，三糖供体与四糖受体在路易斯酸的作用下偶联获得七糖，脱除所有保护基后获得β‑(1→6)支链β‑(1→3)主链的香菇七糖。

Description

香菇多糖核心片段β-（1→6）支链β-（1→3）主链的七糖合成 方法
技术领域
本发明涉及具有生物活性的、特别是可用作抗肿瘤药的香菇多糖核心片段β-(1→6)支链β-(1→3)主链的七糖的合成方法。
背景技术
现代研究表明，许多菌类多糖都具有抗肿瘤效果，如灵芝多糖、香菇多糖、灰花树多糖等。进一步研究发现，多糖的抗肿瘤活性主要是通过人体的免疫系统起作用而不是直接抑制肿瘤细胞的生长,所以多糖抗肿瘤药物要比其它抗肿瘤药物对人体毒副作用小的多。这些具有生物活性的多糖的共同结构特征是含有β-(1→6)支链β-(1→3)主链的葡聚寡糖。这些多糖多来源于Lentinus edodes(香菇)的lentinan 香菇多糖。然而像大多数天然提取的多糖一样,lentinan(香菇多糖)不能获得很高的纯度,而且分子量常常不确定,因而大大影响了它在临床上的应用。
香菇多糖具有免疫调节活性、抗肿瘤活性、抗氧化活性、抗病毒活性。目前对香菇多糖抗肿瘤作用研究较多。香菇多糖中起关键作用的活性部位是它的规整的葡萄糖七糖重复单元,它的主链为1-3β连接，并带有两个1-6β连接侧链，这个七糖结构确定、溶解度好，能成为抗肿瘤新药。目前已有报道对合成的活性片段已进行初步的活性测试：在0.5及1毫克/公斤的剂量下与环磷酰胺(50毫克/公斤)并用,发现有明显的减毒增效作用，而在5毫克/公斤的剂量下，能抑制U14瘤的44％而无副作用，其效能优于国产香菇多糖。在同样条件下。70毫克/公斤的环磷酰胺能抑制U14瘤的59％，但大量正常细胞被杀死。这说明香菇寡糖是极有希望的抗肿瘤新药。由于抗肿瘤寡糖是天然可食用产品的组成部分，毒副作用小，可克服多糖由结构变异、分子量不定引起的疗效不稳定、不确定的缺点，因而功能清楚、结构确定。
发明内容
本发明解决的技术问题是：本发明对香菇七糖的合成路线进行了改进，提出一种香菇多糖核心片段β-(1→6)支链β-(1→3)主链的七糖合成方法，该七糖具有生物活性的、特别是可用作抗肿瘤药作用，本发明的合成方法路线极简、操作方便、高效，通过此化学法获得的香菇七糖纯度高，产率高，品质可控。该方法反应成本低，该方法能够反应完全，产率高，只具有少量普通杂质，便于产品的后续精制。
为了解决上述技术问题，本发明提出的技术方案是：一种香菇多糖核心片段β-(1→6)支链β-(1→3)主链的七糖的合成方法，首先合成三糖供体与四糖受体，然后将糖基供体与糖基受体偶联，获得七糖，再脱去所有保护基，得到目标产物；
所述的四糖受体的制备方式为：以2,3,4,6-四-O-乙酰基葡萄糖三氯乙酰亚胺酯1为糖基供体、1,2-5,6-二-O-异亚丙基葡萄糖2为糖基受体，在TMSOTf的作用下偶联获得二糖3，脱去所有乙酰基，得到二糖受体4，再以2,3,4,6-四-O-乙酰基葡萄糖三氯乙酰亚胺酯1、2,4,6- 三-O-乙酰基-四O-苄基葡萄糖三氯乙酰亚胺酯5为糖基供体，在 TMSOTf的作用下偶联获得四糖6，脱去苄基，得到四糖受体7，如下式所示：
Bn为C6H5CH2-；Ac为CH3CO-；
Figure BDA0003635427640000031
所述的三糖供体的制备方式为：以2,3,4,6-四-O-乙酰基葡萄糖三氯乙酰亚胺酯1为糖基供体，苯硫葡萄糖8为糖基受体，在TMSOTf的作用下，偶联获得的三糖供体9，如下式所示：
SPh为C6H5-S-；Ac为CH3CO-；
Figure BDA0003635427640000032
目标产物七糖的制备方式为：四糖受体7、三糖供体9在TMSOTf的作用下，偶联获得的七糖10，脱去1,2-5,6-二-O-异亚丙基，得到七糖11，再脱去所有保护基，得到目标产物12，如下式所示：
SPh为C6H5-S-；Ac为CH3CO-；
Figure BDA0003635427640000041
优选的，以1.2摩尔2,3,4,6-四-O-乙酰基葡萄糖三氯乙酰亚胺酯1 为糖基供体、1.2摩尔1,2-5,6-二-O-异亚丙基葡萄糖2为糖基受体，将糖基供体与糖基受体溶于二氯甲烷，加入催化剂量的TMSOTf，25℃下搅拌，反应2-4小时后，偶联获得二糖3，用浓度为45％的甲醇胺- 二氯甲烷作用，脱去所有乙酰基，得到二糖受体4。
优选的，将1.2摩尔糖基供体2,3,4,6-四-O-乙酰基葡萄糖三氯乙酰亚胺酯1与1摩尔二糖受体4溶于二氯甲烷，加入催化剂量的 TMSOTf，25℃下搅拌，反应1-2小时后，再加入1.2摩尔糖基供体 2,4,6-三-O-乙酰基-四O-苄基葡萄糖三氯乙酰亚胺酯5，继续搅拌2-3小时，通过立体选择性进行一锅法来偶联获得四糖6，脱去苄基，得到四糖受体7。
优选的，将1.2摩尔糖基供体2,3,4,6-四-O-乙酰基葡萄糖三氯乙酰亚胺酯1与1摩尔苯硫葡萄糖8溶于二氯甲烷，加入催化剂量的 TMSOTf，25℃下搅拌，反应1-2小时后，再加入2,3,4,6-四-O-乙酰基葡萄糖三氯乙酰亚胺酯1，继续搅拌2-3小时，偶联获得三糖供体9。
优选的，将1摩尔四糖受体7、1.5摩尔三糖供体9溶于二氯甲烷中，加入催化剂量的TMSOTf，25℃下搅拌，反应4-6小时后，偶联获得的七糖10，脱去1,2-5,6-二-O-异亚丙基，得到七糖11，再脱去所有保护基，得到目标产物七糖12。
以2,3,4,6-四-O-乙酰基葡萄糖三氯乙酰亚胺酯1、1,2-5,6-二-O-异亚丙基葡萄糖2为糖基供体，在TMSOTf的作用下偶联获得二糖3，脱去所有乙酰基，得到二糖受体4，再以2,3,4,6-四-O-乙酰基葡萄糖三氯乙酰亚胺酯1、2,4,6-三-O-乙酰基-四O-苄基葡萄糖三氯乙酰亚胺酯5为糖基供体，在TMSOTf的作用下偶联获得四糖6，脱去苄基，得到四糖受体7；以2,3,4,6-四-O-乙酰基葡萄糖三氯乙酰亚胺酯1为糖基供体，苯硫葡萄糖8为糖基受体，在TMSOTf的作用下，偶联获得的三糖供体9；四糖受体7、三糖供体9在TMSOTf的作用下，偶联获得的七糖10，脱去1,2-5,6-二-O-异亚丙基，得到七糖11，再脱去所有保护基，得到目标产物七糖12。
本发明的合成方法在于：
(1)以1.2摩尔2,3,4,6-四-O-乙酰基葡萄糖三氯乙酰亚胺酯1为糖基供体、1.2摩尔1,2-5,6-二-O-异亚丙基葡萄糖2为糖基受体，将糖基供体与糖基受体溶于二氯甲烷，加入催化剂量的TMSOTf，25℃下搅拌，反应2-4小时后，偶联获得二糖3，用浓度为45％的甲醇胺-二氯甲烷作用，脱去所有乙酰基，得到二糖受体4。如下如所示
Ac为CH3CO-；
Figure BDA0003635427640000071
(2)将1.2摩尔糖基供体2,3,4,6-四-O-乙酰基葡萄糖三氯乙酰亚胺酯1与1摩尔二糖受体4溶于二氯甲烷，加入催化剂量的TMSOTf， 25℃下搅拌，反应1-2小时后，再加入1.2摩尔糖基供体2,4,6-三-O- 乙酰基-四O-苄基葡萄糖三氯乙酰亚胺酯5，继续搅拌2-3小时，偶联获得四糖6，脱去苄基，得到四糖受体7。本发明的合成路线可利用立体选择性，通过调控糖基供体的加入顺序以及反应时间来进行一锅法制备出三糖供体与四糖受体，制备方法简单，原料利用率高。
如下式所示：
Bn为C6H5CH2-；Ac为CH3CO-；
Figure BDA0003635427640000072
(3)将1.2摩尔糖基供体2,3,4,6-四-O-乙酰基葡萄糖三氯乙酰亚胺酯1与1摩尔苯硫葡萄糖8溶于二氯甲烷，加入催化剂量的TMSOTf，25℃下搅拌，反应1-2小时后，再加入2,3,4,6-四-O-乙酰基葡萄糖三氯乙酰亚胺酯1，继续搅拌2-3小时，偶联获得三糖供体9。如下式所示：
SPh为C6H5-S-；Ac为CH3CO-；
Figure BDA0003635427640000081
(4)将1摩尔四糖受体7、1.5摩尔三糖供体9溶于二氯甲烷中，加入催化剂量的TMSOTf，25℃下搅拌，反应4-6小时后，偶联获得的七糖10，脱去1,2-5,6-二-O-异亚丙基，得到七糖11，再脱去所有保护基，得到目标产物七糖12。如下式所示：
SPh为C6H5-S-；Ac为CH3CO-；
Figure BDA0003635427640000091
本发明的有益效果：
本发明涉及的香菇多糖的核心片段β-(1→6)支链β-(1→3)主链的七糖，采用路线极简、操作方便、高效的合成方式制备，通过此化学法获得的香菇七糖纯度高，产率高，品质可控。目前已有香菇七糖的化学制备方法的报道，如公开号为CN1303857A香菇多糖核心片段三糖、四糖、六糖、七糖的合成和公开号为CN1336387A具有抗肿瘤活性的香菇多糖的七糖重复单元的合成。
CN1303857A所提供的制备方法：此制备方法在制备三糖供体与四糖受体的过程中进行反复的脱保护、保护的过程，反应较为繁琐。 CN1336387A所提供的制备方法：单糖受体5采用的端基保护是烯丙基。葡萄糖的端位可用烯丙基、甲基、十二烷基保护，但是脱除保护难，脱除产率低，如烯丙基需贵重金属作为催化剂，且烯丙基保护端基所用的原料有毒，不适合常规生产。本申请设计的单糖可采用一锅法制备出三糖供体与四糖受体，制备方法简单，原料利用率高，且所有在制备的过程中，使用的试剂成本较低，对操作人员技术要求不高，产率高，适合产业化。通过此化学法获得的香菇七糖纯度高，产率高，品质可控的。该方法反应成本低，该方法能够反应完全，产率高，只具有少量普通杂质，便于产品的后续精制。
具体实施方式
以下以具体实施例来说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于此：
实施例1
四糖受体7和三糖供体9的制备
(1)2,3,4,6-四-O-乙酰基葡萄糖三氯乙酰亚胺酯1(2.96克，6毫摩尔)溶于10毫升二氯甲烷中，得到溶液A，1,2-5,6-二-O-异亚丙基葡萄糖2(1.56克，6毫摩尔)溶于10毫升二氯甲烷中，得到溶液B，将A和B混合，得到溶液C，向C中加入TMSOTf(28微升，0.25 毫摩尔)，25℃下搅拌，反应2-4小时后，薄层色谱分析表明反应完成。减压蒸掉溶剂，偶联获得二糖3。取二糖3(3.54g，5.4毫摩尔)溶于20 毫升醇胺-二氯甲烷，25℃下搅拌，反应8-10小时后，薄层色谱分析表明反应完成，减压蒸掉溶剂，获得二糖4，产率为94.1％。
(2)2,3,4,6-四-O-乙酰基葡萄糖三氯乙酰亚胺酯1(2.96克，6毫摩尔)溶于10毫升二氯甲烷中，得到溶液A，二糖4(2.11克，5毫摩尔)溶于10毫升二氯甲烷中，得到溶液B，将A和B混合，得到溶液C，向C中加入TMSOTf(28微升，0.25毫摩尔)，25℃下搅拌，反应1-2小时后，再向溶液C中加入2,4,6-三-O-乙酰基-四O-苄基葡萄糖三氯乙酰亚胺酯5(3.24克，6毫摩尔)，反应2-3小时后，薄层色谱分析表明反应完成。减压蒸掉溶剂，偶联获得四糖6。取四糖 6(5.65g，5毫摩尔)溶于20毫升二氯甲烷中，加入无水FeCl3(0.16克， 1毫摩尔)和Ac2O(0.75毫升，8毫摩尔)，25℃下搅拌，反应14-16 小时后，薄层色谱分析表明反应完成，向体系中加入5毫升水和20 毫升二氯甲烷，搅拌1小时后，使用饱和碳酸氢钠(30毫升×2)、饱和氯化钠(30毫升×2)水洗，收集有机相，用无水硫酸钠干燥后，减压蒸掉溶剂，获得四糖7，产率为90.6％。
(3)2,3,4,6-四-O-乙酰基葡萄糖三氯乙酰亚胺酯1(2.96克，6毫摩尔)溶于10毫升二氯甲烷中，得到溶液A，苯硫葡萄糖8(1.44克，5毫摩尔)溶于5毫升二氯甲烷中，得到溶液B，将A和B混合，得到溶液C，向C中加入TMSOTf(28微升，0.25毫摩尔)，25℃下搅拌，反应1-2小时后，再向溶液C中加入2,3,4,6-四-O-乙酰基葡萄糖三氯乙酰亚胺酯1(2.96克，6毫摩尔)，反应2-3小时后，薄层色谱分析表明反应完成。减压蒸掉溶剂，偶联获得三糖9。产率为93.9％。
目标产物七糖12的制备
(4)四糖受体7(5.2克，5毫摩尔)溶于20毫升二氯甲烷中，得到溶液A，三糖供体9(7.11克，7.5毫摩尔)溶于30毫升二氯甲烷中，得到溶液B，将A和B混合，得到溶液C，向C中加入TMSOTf(28 微升，0.25毫摩尔)，25℃下搅拌，反应4-6小时后，薄层色谱分析表明反应完成。减压蒸掉溶剂，偶联获得七糖10。取七糖10(9.40克， 5毫摩尔)溶于50毫升60％醋酸水溶液，加入回流8小时，薄层色谱分析表明反应完成。减压蒸掉溶剂，获得七糖11。取七糖11(17.84 克，10毫摩尔)溶于100毫升饱和的甲醇钠溶液中，加入Pd(OH)2(1.13 克，8毫摩尔)，在25℃下搅拌72小时，缩后葡聚糖凝胶LH-20(甲醇)柱分离，得到香菇七糖12，产率96.5％。1H NMR(D2O):δ：5.36， 4.86，4.79，4.71，4.65，4.50，4.36.
上述实施例为本发明优选的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明所做的改变均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (5)

1.一种香菇多糖核心片段β-(1→6)支链β-(1→3)主链的七糖的合成方法，其特征在于：首先合成三糖供体与四糖受体，然后将糖基供体与糖基受体偶联，获得七糖，再脱去所有保护基，得到目标产物；
所述的四糖受体的制备方法为：以2,3,4,6-四-O-乙酰基葡萄糖三氯乙酰亚胺酯1为糖基供体、1,2-5,6-二-O-异亚丙基葡萄糖2为糖基受体，在TMSOTf的作用下偶联获得二糖3，脱去所有乙酰基，得到二糖受体4，再以2,3,4,6-四-O-乙酰基葡萄糖三氯乙酰亚胺酯1、2,4,6-三-O-乙酰基-四O-苄基葡萄糖三氯乙酰亚胺酯5为糖基供体，在TMSOTf的作用下偶联获得四糖6，脱去苄基，得到四糖受体7，如下式所示：
Bn为C6H5CH2-；Ac为CH3CO-；
Figure FDA0003635427630000011
所述的三糖供体的制备方法为：以2,3,4,6-四-O-乙酰基葡萄糖三氯乙酰亚胺酯1为糖基供体，苯硫葡萄糖8为糖基受体，在TMSOTf的作用下，偶联获得的三糖供体9，如下式所示：
SPh为C6H5-S-；Ac为CH3CO-；
Figure FDA0003635427630000021
目标产物七糖的制备方式为：四糖受体7、三糖供体9在TMSOTf的作用下，偶联获得的七糖10，脱去1,2-5,6-二-O-异亚丙基，得到七糖11，再脱去所有保护基，得到目标产物12，如下式所示：
SPh为C6H5-S-；Ac为CH3CO-；
Figure FDA0003635427630000031
2.根据权利要求1所述的香菇多糖核心片段β-(1→6)支链β-(1→3)主链的七糖的合成方法，其特征在于：以1.2摩尔2,3,4,6-四-O-乙酰基葡萄糖三氯乙酰亚胺酯1为糖基供体、1.2摩尔1,2-5,6-二-O-异亚丙基葡萄糖2为糖基受体，将糖基供体与糖基受体溶于二氯甲烷，加入催化剂量的TMSOTf，25℃下搅拌，反应2-4小时后，偶联获得二糖3，用浓度为45％的甲醇胺-二氯甲烷作用，脱去所有乙酰基，得到二糖受体4。
3.根据权利要求1所述的香菇多糖核心片段β-(1→6)支链β-(1→3)主链的七糖的合成方法，其特征在于：将1.2摩尔糖基供体2,3,4,6-四-O-乙酰基葡萄糖三氯乙酰亚胺酯1与1摩尔二糖受体4溶于二氯甲烷，加入催化剂量的TMSOTf，25℃下搅拌，反应1-2小时后，再加入1.2摩尔糖基供体2,4,6-三-O-乙酰基-四O-苄基葡萄糖三氯乙酰亚胺酯5，继续搅拌2-3小时，通过立体选择性进行一锅法来偶联获得四糖6，脱去苄基，得到四糖受体7。
4.根据权利要求1所述的香菇多糖核心片段β-(1→6)支链β-(1→3)主链的七糖的合成方法，其特征在于：将1.2摩尔糖基供体2,3,4,6-四-O-乙酰基葡萄糖三氯乙酰亚胺酯1与1摩尔苯硫葡萄糖8溶于二氯甲烷，加入催化剂量的TMSOTf，25℃下搅拌，反应1-2小时后，再加入2,3,4,6-四-O-乙酰基葡萄糖三氯乙酰亚胺酯1，继续搅拌2-3小时，偶联获得三糖供体9。
5.根据权利要求1所述的香菇多糖核心片段β-(1→6)支链β-(1→3)主链的七糖的合成方法，其特征在于：将1摩尔四糖受体7、1.5摩尔三糖供体9溶于二氯甲烷中，加入催化剂量的TMSOTf，25℃下搅拌，反应4-6小时后，偶联获得的七糖10，脱去1,2-5,6-二-O-异亚丙基，得到七糖11，再脱去所有保护基，得到目标产物七糖12。
CN202210504670.1A 2022-01-24 2022-05-10 香菇多糖核心片段β-（1→6）支链β-（1→3）主链的七糖合成方法 Active CN114736315B (zh)

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