CN114729886A - 光学和电学第二路径排斥 - Google Patents

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杨大江
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托德·雷里克
阿里·卡比里
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Abstract

本发明描述用于减小或移除第二路径光子和/或电荷载体对集成器件的储存分格的影响以提高噪声性能并因此改良样本分析的技术。一些实施例涉及诸如包括光学屏障的光学排斥技术，该光学屏障被定位为阻止至少一些光子到达储存分格。一些实施例涉及诸如包括电学屏障的电学排斥技术，该电学屏障被配置为阻止至少一些电荷载体沿至少一个第二路径到达储存分格。一些实施例涉及一种集成器件，其中至少一个储存分格相对于光检测器定形和/或定位，以便接收一些电荷载体(例如，荧光发射电荷载体)和/或光子并阻碍接收其他电荷载体(例如，噪声电荷载体)和/或光子。

Description

光学和电学第二路径排斥
相关申请
本申请主张根据35 U.S.C.§119(e)于2019年6月28日申请的代理人案号为R0708.70074US00且标题为“OPTICAL AND ELECTRICAL SECONDARY PATH REJECTION”的美国临时申请案第62/868,829号的优先权，该临时申请案以全文引用的方式并入本文中。
技术领域
本发明涉及集成器件及相关仪器，其可以通过将短光学脉冲同时提供到数万个或更多个样本孔，并且从样本孔接收荧光信号用于样本分析来执行样本的大规模并行分析。这些仪器可用于定点照护基因定序和用于个人化医疗。
背景技术
能够进行生物或化学样本的大规模并行分析的仪器由于若干因素而通常限于实验室设定，该因素可能包括仪器的较大尺寸、缺乏便携性、需要熟练的技术人员操作仪器、功率需求、对受控操作环境的需求和成本。在使用此类设备分析样本时，常见的范式为在照护点处或在现场提取样本，将样本发送到实验室，并等待分析结果。结果的等待时间可能从数小时至数天不等。
发明内容
本发明的一些方面涉及一种集成器件，其包括：光检测区，其被配置为接收沿主路径的第一部分的发射光子；一个或多个储存分格，其经电耦合以接收来自光检测区沿着主路径的第二部分的电荷载体；以及至少一个屏障，其被配置为阻止至少一些光子和/或至少一些电荷载体沿着至少一个第二路径到达一个或多个储存分格。
在一些实施例中，至少一个屏障可以包括光学屏障，该光学屏障被配置为阻止至少一些光子沿着至少一个第二路径到达一个或多个储存分格。
在一些实施例中，光学屏障可以包括至少部分不透明组件，该组件在至少一些光子的源和一个或多个储存分格之间沿着至少一个第二路径定位。
在一些实施例中，至少部分不透明组件包括接触件和/或通孔。
在一些实施例中，集成器件可以进一步包括被配置为控制沿主路径的电荷载体的流动的转移门，并且至少部分不透明组件可以包括定位于转移门周围的层。
在一些实施例中，该层可以包括硅化物。
在一些实施例中，该层可以包括金属。
在一些实施例中，集成器件可以进一步包括被配置为控制沿主路径的电荷载体的流动的转移门，并且至少部分不透明组件可以包括转移门的金属部分。
在一些实施例中，至少部分不透明组件可以包括集成器件的金属转移门，并且金属转移门可以被配置为控制电荷载体沿主路径的流动。
在一些实施例中，光学屏障可以包括沿主路径的第一部分延长的光波导。
在一些实施例中，至少一个屏障可以包括电学屏障，该电学屏障被配置为阻止至少一些电荷载体沿至少一个第二路径到达一个或多个储存分格。
在一些实施例中，该电学屏障可以包括定位于一个或多个储存分格上方、下方和/或邻接一个或多个储存分格的经掺杂半导体区。
在一些实施例中，一个或多个储存分格可以相对于光检测区定位以使得电学屏障包括定位于其间的块状半导体材料区。
本发明的一些方面涉及一种集成器件，其包括光检测区、在第一方向上与光检测区间隔开的一个或多个储存分格以及被配置为阻止至少一些光子到达一个或多个电荷储存分格的光学屏障。
在一些实施例中，光学屏障可以包括至少部分不透明材料。
在一些实施例中，至少部分不透明组件可以包括接触件。
在一些实施例中，集成器件可以进一步包括在垂直于第一方向的第二方向上与光检测区间隔开的金属层，并且接触件可以从金属层朝向光检测区延长。
在一些实施例中，接触件可以与光检测区电隔离。
在一些实施例中，接触件可以是第一接触件，并且集成器件可以进一步包括在第二方向上安置于金属层与光检测区之间的转移门和从金属层延长到转移门的第二接触件，并且第二接触件可以电耦合到转移门。
在一些实施例中，集成器件可以进一步包括从金属层朝向光检测区延长并且与光检测区电隔离的第三接触件，并且第一接触件和第三接触件可以在第一方向上安置于光检测区的相对侧上。
在一些实施例中，集成器件可以进一步包括：第一像素，其包括光检测区和一个或多个储存分格；以及第二像素，其包括第二光检测区和一个或多个第二储存分格，第一像素与第二像素可以在垂直于第一方向和第二方向的第三方向上彼此间隔开，并且第一接触件和第三接触件可以被配置为阻止至少一些光子到达第一像素的一个或多个储存分格和第二像素的一个或多个第二储存分格。
在一些实施例中，第一接触件和第三接触件可以在第三方向上从第一像素延长到第二像素。
在一些实施例中，一个或多个储存分格可以是一个或多个第一电荷储存分格，并且集成器件可以进一步包括一个或多个第二储存分格，该一个或多个第二储存分格在第一方向上与光检测区间隔开，并且在垂直于第一方向和第二方向的第三方向上与一个或多个第一电荷储存分格间隔。
在一些实施例中，集成器件可以进一步包括：转移门，其被配置为控制电荷载体从光检测区到一个或多个储存分格的流动；以及金属层，其在第一方向上延长并且在垂直于第一方向的第二方向上与转移门间隔开，并且接触件可以从转移门延长到金属层。
在一些实施例中，至少部分不透明组件可以进一步包括通孔，该通孔从金属层延长到在第二方向上与金属层间隔开的第二金属层。
在一些实施例中，接触件可以被定位为以圆柱方式围绕光检测区。
在一些实施例中，接触件可以包括金属。
在一些实施例中，集成器件可以进一步包括被配置为控制电荷载体从光检测区到一个或多个储存分格的流动的转移门，并且至少部分不透明组件可以包括定位于转移门周围的层。
在一些实施例中，该层可以包括半导体金属化合物。
在一些实施例中，该层可以包括介电膜。
在一些实施例中，该层可以包括金属。
在一些实施例中，集成器件可以进一步包括被配置为控制沿着主路径的电荷载体的流动的转移门，并且至少部分不透明组件可以包括转移门的一部分。
在一些实施例中，转移门的该部分可以包括金属。
在一些实施例中，该部分可以包括氧化物组件。
在一些实施例中，集成器件可以进一步包括被配置为控制沿着主路径的电荷载体的流动的转移门，并且至少部分不透明组件可以包括金属转移门。
在一些实施例中，光学屏障可以包括光波导，该光波导在垂直于第一方向的第二方向上从光检测区延长。
本发明的一些方面涉及一种集成器件，其包括：光检测区；一个或多个储存分格，其经由主路径耦合到光检测区；以及经掺杂半导体区，其被配置为阻止至少一些电荷载体沿着至少一个第二路径到达一个或多个储存分格。
在一些实施例中，经掺杂半导体区可以被定位于一个或多个储存分格上方、下方和/或邻接一个或多个储存分格。
在一些实施例中，集成器件可以进一步包括定位于光检测区和一个或多个储存分格周围的块状半导体区，并且经掺杂半导体区可以定位于一个或多个储存分格与块状半导体区之间。
在一些实施例中，经掺杂半导体区可以包括与光检测区和一个或多个储存分格相对的导电类型，并且可以被配置为阻碍至少一些电荷载体到达一个或多个储存分格。
在一些实施例中，经掺杂半导体区可以包括与光检测区和一个或多个储存分格相同的导电类型，并且可以被配置为阻碍至少一些电荷载体到达一个或多个储存分格。
本发明的一些方面涉及一种集成器件，其包括光检测区和一个或多个储存分格，该一个或多个储存分格相对于光检测区沿着主路径定形和/或定位，以便使得能够接收来自光检测区的沿着主路径的第一电荷载体，并且阻碍接收沿着至少一个第二路径的第二电荷载体。
本发明的一些方面涉及一种集成器件，其包括被配置为接收沿主光学路径的光子的光检测区和被配置为接收来自光检测区的沿主电学路径横向转移的电荷载体的第一储存分格，并且该储存分格可以经定形和/或定位以减少由该储存分格对沿着至少一个第二路径的非所要电荷载体的接收。
本发明的一些方面涉及一种方法，其包括用光脉冲激发样本，在光检测区处沿主光学路径从样本接收发射，通过光检测区沿主电学路径向储存分格提供指示发射的第一电荷载体，以及限制通过该储存分格经由至少一个第二路径接收到的光子和/或第二电荷载体的数目。
在一些实施例中，限制第二电荷载体的数目可以包括通过定位为邻接储存分格的光学屏障阻止沿至少一个第二路径入射的第二路径光子到达储存分格。
在一些实施例中，从样本接收发射可以包括沿第一方向接收发射，并且限制第二电荷载体的数目可以包括通过定位为在垂直于第一方向的第二方向上邻接储存分格的经掺杂半导体区阻止第二电荷载体到达储存分格。
本发明的一些方面涉及一种集成器件，其包括：光检测区，其被配置为沿主光学路径从样本接收荧光发射光子；一个或多个储存分格，其沿主电学路径电耦合到光检测区；以及至少一个屏障，其被配置为阻止至少一些光子沿不同于主光学路径的至少一个第二光学路径到达一个或多个储存分格，和/或阻止至少一些光电子沿不同于主电学路径的至少一个第二电学路径到达一个或多个储存分格。
本发明的一些方面涉及一种执行样本的至少部分定序和/或分析的方法，该方法包括用光脉冲激发样本，在光检测区处沿主光学路径从样本接收发射，通过光检测区沿主电学路径向储存分格提供指示发射的第一电荷载体，以及限制通过储存分格经由至少一个第二路径接收到的光子和/或第二电荷载体的数目。
在一些实施例中，至少部分定序和/或分析可以包括DNA定序、RNA定序和/或蛋白质定序中的至少一个。
前述发明内容不意欲为限制性的。此外，本发明的各个方面可以单独或以组合形式实施。
附图说明
将参考以下附图描述本发明的各个方面和实施例。应当理解，附图未必按比例绘制。通过出现于所有图中的相同的附图标记来指示出现于多个图中的项目。
图1-1A为根据一些实施例的集成器件的示意图。
图1-1B为根据一些实施例的集成器件的像素的示意图。
图1-1C为根据一些实施例的图1-1B的像素的电路图。
图1-1D为根据一些实施例的图1-1B和图1-1C的像素的平面视图。
图2-1为根据一些实施例的包括接触件作为光学屏障的像素的示意图。
图2-2A为根据一些实施例的包括多个接触件作为光学屏障的像素的示意图。
图2-2B为根据一些实施例的包括图2-2A的像素的集成器件的一部分的俯视图。
图2-3为根据一些实施例的包括耦合到转移门的接触件作为光学屏障的像素的示意图。
图2-4A为根据一些实施例的包括接触壁和多个通孔壁作为光学屏障的像素的示意图。
图2-4B为根据一些实施例的包括接触壁和多个通孔壁作为光学屏障的替代像素的透视图。
图2-4C为根据一些实施例的包括接触壁和多个通孔壁作为光学屏障的另一替代像素的透视图。
图2-5为根据一些实施例的包括金属层作为光学屏障的像素的示意图。
图2-6为根据一些实施例的包括多个金属转移门作为光学屏障的像素的示意图。
图2-7为根据一些实施例的包括安置于多个转移门上方的多个不透明层作为光学屏障的像素的示意图。
图2-8A为根据一些实施例的包括导柱阵列作为光学屏障的像素的平面视图。
图2-8B为根据一些实施例的图2-8A的像素的透视图。
图2-9A为根据替代实施例的包括线阵列作为光学屏障的像素的平面视图。
图2-9B为根据一些实施例的图2-9A的像素的透视图。
图2-10A为根据一些实施例的包括光波导作为光学屏障的像素的平面视图。
图2-10B为根据一些实施例的图2-10A的像素的透视图。
图2-10C为根据一些实施例的说明储存分格与光检测区之间的隔离比与图2-10A的像素的光波导的折射率的曲线图。
图3-1为根据一些实施例的包括经掺杂半导体孔作为电学屏障的像素的示意图。
图3-2为根据一些实施例的包括经掺杂半导体屏障作为电学屏障的像素的示意图。
图3-3A为根据一些实施例的包括两个经掺杂半导体孔作为电学屏障的像素的平面视图。
图3-3B为根据一些实施例的包括四个经掺杂半导体孔作为电学屏障的像素的平面视图。
图3-4A为根据一些实施例的包括两个经掺杂半导体屏障作为电学屏障的像素的平面视图。
图3-4B为根据一些实施例的包括四个经掺杂半导体屏障作为电学屏障的像素的平面视图。
图3-5为根据一些实施例的包括经掺杂半导体屏障作为电学屏障的替代像素的示意图。
图4-1为根据一些实施例的在具有电学屏障的像素内的电位与定位的曲线图。
图4-2为根据一些实施例的图4-1的储存分格的光检测区的相对隔离与间距的曲线图。
图4-3为根据一些实施例的具有减小深度的储存分格的像素的示意图。
图4-4为根据一些实施例的图4-3的像素的电位与深度的曲线图。
图5-1A为根据一些实施例的集成器件和仪器的方框图。
图5-1B为根据一些实施例的包括集成器件的装置的示意图。
图5-1C为根据一些实施例的包括紧密锁模激光模块的分析仪器的方框图描述。
图5-1D描绘根据一些实施例的并入到分析仪器中的紧密锁模激光模块。
图5-2描绘根据一些实施例的光学脉冲列。
图5-3描绘根据一些实施例的可以通过脉冲激光经由一个或多个波导以光学方式激发的并行反应腔室的示例。
图5-4说明根据一些实施例的来自波导对反应腔室的光学激发。
图5-5描绘根据一些实施例的集成反应腔室、光波导和时间分格光检测器的其他细节。
图5-6描绘根据一些实施例的可以在反应腔室内出现的生物反应的示例。
图5-7描绘根据一些实施例的具有不同衰变特性的两个不同荧光团的发射概率曲线。
图5-8描绘根据一些实施例的荧光发射的时间分格检测。
图5-9描绘根据一些实施例的时间分格光检测器。
图5-10A描绘根据一些实施例的来自样本的荧光发射的脉冲激发和时间分格检测。
图5-10B描绘根据一些实施例的在样本的重复脉冲激发之后各个时间分格中的积聚荧光光子计数的直方图。
图5-11A至图5-11D描绘根据一些实施例的可对应于四种核苷酸(T、A、C、G)或核苷酸类似物的不同直方图。
图5-12为说明根据一些实施例的通过艾德曼(Edman)分解对经标记多肽定序的方法的流程图。
图5-13包括说明其中分散结合事件产生信号输出的信号脉冲的定序的方法的流程图，以及说明根据一些实施例的信号输出的曲线图。
图6-1A为根据一些实施例的用于构造图2-2A和图2-2B的像素的接触件的例示性方法的第一步骤的图式。
图6-1B为根据一些实施例的图6-1A的方法的第一蚀刻步骤的图式。
图6-1C为根据一些实施例的图6-1A的方法的第二蚀刻步骤的图式。
图6-1D为根据一些实施例的在图6-1A的方法的第二蚀刻步骤之后的步骤的图式。
图6-1E为根据一些实施例的图6-1A的方法的金属沉积步骤的图式。
图6-2A为根据一些实施例的用于构造图2-2A和图2-2B的像素的接触件的替代例示性方法的第一步骤的图式。
图6-2B为根据一些实施例的图6-2A的方法的第一蚀刻步骤的图式。
图6-2C为根据一些实施例的图6-2A的方法的第一金属沉积步骤的图式。
图6-2D为根据一些实施例的图6-2A的方法的第二蚀刻步骤的图式。
图6-2E为根据一些实施例的图6-2A的方法的第二金属沉积步骤的图式。
图6-3A为根据一些实施例的用于构造图2-5的金属层的例示性方法的第一步骤的图式。
图6-3B为根据一些实施例的图6-3A的方法的第一蚀刻步骤的图式。
图6-3C为根据一些实施例的图6-3A的方法的第一金属沉积步骤的图式。
图6-3D为根据一些实施例的图6-3A的方法的第二金属沉积步骤的图式。
图6-4A为根据一些实施例的用于构造图2-5的金属层的替代例示性方法的第一步骤的图式。
图6-4B为根据一些实施例的图6-4A的方法的第一金属沉积步骤的图式。
图6-4C为根据一些实施例的图6-4A的方法的第一蚀刻步骤的图式。
图6-4D为根据一些实施例的图6-4A的方法的第二金属沉积步骤的图式。
本发明的特征和优势将自下文结合附图所阐述的详细描述而变得更显而易见。当参考图式描述实施例时，可使用方向参考(“在…上方”、“在…下方”、“顶部”、“底部”、“左侧”、“右侧”、“水平”、“竖直”等)。这种参考仅旨在作为读者在正常定向上观察附图的辅助。这些方向参考不旨在描述所实施器件的特征的优选或唯一定向。可以使用其他方向来体现器件。
具体实施方式
I.介绍
本发明的方面涉及集成器件、仪器和相关系统，其能够并行分析样本，包括标识单个分子和核酸定序。这种仪器可以是紧密、易于携带并且易于操作的，从而允许医师或其他提供商易于使用该仪器并将仪器输送到可能需要照护的所要位置。样本的分析可以包括用一个或多个荧光标记物标记样本，该一个或多个荧光标记物可用于检测样本和/或标识样本的单个分子(例如，作为核酸定序的部分的个别核苷酸标识)。荧光标记物可以响应于用激发光(例如，具有可以将荧光标记物激发到激发态的特性波长的光)照明荧光标记物而变为受激发，并且如果萤光标记物变为受激发，则发射出发射光(例如，具有由荧光标记物通过从激发态返回到基态所发射的特性波长的光)。发射光的检测可允许标识荧光标记物，并且因此标识由荧光标记物标记的样本或样本的分子。根据一些实施例，该仪器可能能够进行大规模并行样本分析，并且可以被配置为同时操控数万个或更多个样本。
发明人已经认识并了解到，具有被配置为接收样本的样本孔和形成于集成器件上的集成光学件的集成器件，以及被配置为与集成器件对接的仪器可用于达成该样本数目的分析。该仪器可以包括一个或多个激发光源，并且集成器件可以与该仪器对接以使得使用形成于集成器件上的集成光学组件(例如，波导、光学耦合件、分光器)将激发光传递到样本孔。光学组件可以提高集成器件的样本孔上的照明的均一性，并且可以减少可能另外需要的大量外部光学组件。此外，发明人已认识并了解到，将光检测器(例如，光电二极管)整合于集成器件上可以提高对来自样本孔的荧光发射的检测效率，并减少可能另外需要的光收集组件的数目。
在一些实施例中，集成器件可以接收发射光子，并且沿主路径传输电荷载体。例如，光检测器可以定位于集成器件上以接收沿主光学路径的荧光发射，并且光检测器还可以沿一个或多个主电学路径耦合到一个或多个储存分格(例如，储存二极管)，以使得储存分格可以基于荧光发射来收集产生于光检测器中的电荷载体。在一些实施例中，在收集时段期间，储存分格可以从光检测器接收电荷载体，并且在分离读取时段期间，储存分格可以将所储存电荷载体提供到读取电路以供处理。
因为除了所要电荷载体以外，非所要电荷载体可能入射于储存分格，故在于储存分格中收集荧光发射电荷载体时可出现挑战。更具体地，由沿第二路径(例如，除自样本孔到光检测器的主光学路径之外的第二光学路径)入射于储存分格上的非所要光子产生的噪声电荷载体可能在储存分格中和/或周围产生存在问题的噪声电荷载体量。例如，为可靠地激发荧光标记物，耦合到集成器件中并传递到个别样本孔的激发光可以处于使得大量激发可见光子可以沿第二光学路径到达储存分格并在其中产生噪声电荷载体的相对较高的功率位准。可替选地或附加地，当多个样本孔定位为彼此非常贴近时，照明一个样本孔的激发光和/或来自样本孔的荧光发射的光子可能到达另一样本孔的储存分格，并在其中产生噪声电荷载体。更具体地说，在来自样本孔的荧光发射电荷载体将选择性储存于不同储存分格(例如，在第一时段内储存于第一储存分格中，并且在第二时段内储存于第二储存分格中)中的情况下，打算储存于第一储存分格中的荧光发射电荷载体可能到达其他储存分格并在其中产生噪声电荷载体，从而在储存分格当中产生交叉污染。由于非所要电荷载体(例如，基于来自激发光源的激发光子和/或来自相邻样本孔的发射光子而产生于光检测器中的光电子和/或电洞)从集成器件中的别处沿第二电学路径流入储存分格中，可能出现其他挑战。
为解决上述问题，发明人已经研发出用以减小或消除第二光学路径光子和/或第二电学路径电荷载体对储存分格的影响以提高噪声性能，并因此改良样本分析的技术。这样的技术可以包括以光学方式抑制第二光学路径光子中的一些或全部到达储存分格，和/或以电学方式抑制噪声电荷载体沿器件内的第二电学路径到达储存分格。根据一些实施例，对于表示待储存于储存分格中的发射光的单个主光学路径光子的电荷载体，可能需要以光学方式和/或以电学方式抑制激发光的数百与数百万之间的第二光学路径光子和/或第二电学路径电荷载体到达储存分格。
一些实施例涉及光学排斥技术。在一些实施例中，集成器件包括光学屏障，其被配置为阻止至少一些第二光学路径光子到达储存分格。例如，在一些实施例中，光学屏障可以包括金属，例如定位于转移门(例如，电极、控制端子等)周围的被配置为使光检测器与储存分格之间的传输信道偏压的金属层，和/或转移门的金属部分。可替选地或附加地，在一些实施例中，光学屏障可以包括安置于转移门内或周围的一个或多个不透明层，例如硅化物层和/或氧化物组件。
一些实施例涉及电学排斥技术。在一些实施例中，集成器件包括电位屏障(例如，经掺杂区)，该电位屏障被配置为阻止至少一些电荷载体沿着至少一个第二电学路径到达储存分格。例如，电位屏障可以包括定位于储存分格中的一个或多个下方和/或邻近于储存分格中的一个或多个的经掺杂区，经掺杂区包括被配置为排斥和/或吸引电荷载体远离储存分格的p掺杂屏障和/或n掺杂孔。一些实施例涉及一种集成器件，其中至少一个储存分格相对于光检测器定形和/或定位以便接收一些电荷载体(例如，荧光发射电荷载体)，并阻碍接收沿第二电学路径行进的噪声电荷载体(例如，噪声电荷载体)。例如，储存分格可以具有较浅深度，和/或可定位为远离光检测器。
应当理解，本文中描述的集成器件可以在本文中单独或以组合形式并入一中或多种光学和/或电学排斥技术。
II.集成器件概述
说明像素1-112的列的集成器件1-102的横截面示意图展示于图1-1A中。集成器件1-102可以包括耦合区1-201、布线区1-202和像素区1-203。像素区1-203可以包括具有样本孔1-108的多个像素1-112，样本孔1-108位于与耦合区1-201分离的位置处的表面上，该位置为激发光(如虚线箭头所示)耦合到集成器件1-102的地方。样本孔1-108可以穿过金属层1-106形成。由点线矩形说明的一个像素1-112是包括样本孔1-108的集成器件1-102的区和具有一个或多个光检测器1-110的光检测区。
图1-1A示出了通过将激发光束耦合到耦合区1-201和样本孔1-108进行激发(以虚线示出)的路径。图1-1A中所示的样本孔1-108的列可以被定位为与波导1-220光学耦合。激发光可以照明位于样本孔内的样本。样本可以响应于由激发光照明而达到激发态。当样本处于激发态中时，样本可以发射出发射光，该发射光可以由与样本孔相关联的一个或多个光检测器检测到。图1-1A示意性地示出了发射光(如实线所示)从样本孔1-108到像素1-112的光检测器1-110的主路径，光检测器1-110可以安置于基板1-105中或基板1-105上。像素1-112的光检测器1-110可以被配置和定位为检测来自样本孔1-108的发射光。合适的光检测器的示例描述于标题为“Integrated Device For Temporal Binning Of ReceivedPhotons”的美国专利申请14/821,656中，该申请以全文引用的方式并入。对于个别像素1-112，样本孔1-108及其相应的光检测器1-110可以沿共同轴(沿图1-1A中所示的y方向)对准。以这种方式，光检测器可以与像素1-112内的样本孔重叠。
因金属层1-106可以用于反射发射光，所以来自样本孔1-108的发射光的方向性可以取决于样本在样本孔1-108中相对于金属层1-106的定位。以这种方式，金属层1-106和定位于样本孔1-108中的荧光标记物之间的距离会影响与样本孔处于相同像素的光检测器1-110检测由荧光标记物发射的光的效率。金属层1-106和样本孔1-106的底部表面之间的距离可以在100nm至500nm的范围内，或这在该范围内的任何值或值范围，该底部表面接近于样本在操作期间可以定位的位置。在一些实施例中，金属层1-106与样本孔1-106的底部表面之间的距离为大约300nm。
样本和光检测器之间的距离也可以影响检测发射光的效率。通过减小光必须在样本与光检测器之间行进的距离，可以提高发射光的检测效率。另外，样本和光检测器之间的较小距离可以允许占据集成器件的较小占据面积的像素，这可以允许将较高数目的像素包括于集成器件中。样本孔1-106的底部表面与光检测器之间的距离可以在5μm至15μm之范围内，或者在该范围内的任何值或值范围。应当了解，在一些实施例中，发射光可以经由除激发光源和样本孔之外的其他构件来提供。因此，一些实施例可以不包括样本孔1-108。
光子结构1-230可以定位于样本孔1-108与光检测器1-110之间，并且被配置为减少或防止激发光到达光检测器1-110，这可能以其他方式在检测发射光时促成信号噪声。如图1-1A中所示，一个或多个光子结构1-230可以定位于波导1-220与光检测器1-110之间。光子结构1-230可以包括一个或多个光学排斥光子结构，其结构包括光谱滤波器、偏光滤波器和空间滤波器。光子结构1-230可以被定位为沿着共同轴与个别样本孔1-108和它们各自的光检测器1-110对准。根据一些实施例，可以充当集成器件1-102的电路的金属层1-240也可以充当空间滤波器或偏光滤波器。在这样的实施例中，一个或多个金属层1-240可以被定位为阻止一些或全部激发光到达光检测器1-110。
耦合区1-201可以包括被配置为自外部激发源耦合激发光的一个或多个光学组件。耦合区1-201可以包括被定位为接收激发光束中的一些或全部的光栅耦合器1-216。合适的光栅耦合器的示例描述于标题为“Optical Coupler And Waveguide System”的美国专利申请62/435,693中，该申请以全文引用的方式并入。光栅耦合器1-216可以将激发光耦合到波导1-220，该波导1-220可以被配置为将激发光传播到一个或多个样本孔1-108附近。可替选地，耦合区1-201可以包括用于将光耦合到波导中的其他熟知结构。
位于集成器件外的组件可以用于将激发源1-106定位和对准到集成器件。这样的组件可以包括光学组件，其包括透镜、镜面、棱镜、窗、孔隙、衰减器和/或光纤。额外机械组件可以包括于该仪器中以允许对一个或多个对准组件的控制。这种机械组件可以包括致动器、步进电动机和/或旋钮。合适的激发源和对准机构的示例描述于标题为“Pulsed LaserAnd System”的美国专利申请15/161,088中，该申请以全文引用的方式并入。光束转向模块的另一示例描述于标题为“Compact Beam Shaping And Steering Assembly”的美国专利申请62/435,679中，该申请以引用的方式并入本文中。
可以将待分析的样本引入到像素1-112的样本孔1-108中。样本可以为生物样本或任何其他合适的样本，例如化学样本。样本可以包括多个分子，并且样本孔可以被配置为隔离单个分子。在一些情况下，样本孔的尺寸可以用于将单个分子约束于样本孔内，从而允许对单个分子执行测量。激发光可以被传递到样本孔1-108中，以便激发样本或附着到样本或当处于样本孔1-108内的照明区域内时以其他方式与样本相关联的至少一个荧光标记物。
在操作中，通过使用激发光激发孔内的样本中的一些或全部，并且用光检测器来自样本发射的检测信号来进行对样本孔内的样本的并行分析。来自样本的发射光可以通过对应光检测器检测到，并且被转换为至少一种电信号。电信号可以沿集成器件的电路中的导电线(例如，金属层1-240)传输，该导电线可以连接到与集成器件对接的仪器。随后可以处理和/或分析电信号。电信号的处理或分析可以在位于仪器上或仪器外的合适的计算器件上进行。
图1-1B示出了集成器件1-102的像素1-112的横截面视图。像素1-112包括光检测区PPD，其可以是固定光电二极管；以及储存分格SD0，其可以是储存二极管。在像素1-112的操作期间，激发光可以照明样本孔1-108，从而促使包括来自样本的荧光发射的主路径光子沿主路径流动到光检测区PPD。当转移门ST0在光检测区PPD和储存分格SD0之间的半导体区处诱发第一电偏压时，主电学路径可以在半导体区中形成。通过主光学路径光子产生于光检测区PPD中的电荷载体(例如，光电子)可以沿主电学路径流动到储存分格SD0。在一些实施例中，可以在分格时段期间施加第一电偏压，在此期间，来自样本的电荷载体被选择性地导向到储存分格SD0。可替选地，当转移门ST0在光检测区PPD与储存分格SD0之间的半导体区处提供第二电偏压时，可以阻止来自光检测区PPD的电荷载体沿主电学路径到达储存分格SD0。例如，在一些实施例中，诸如在来自样本的荧光发射光子到达光检测区PPD之前的排斥时段期间，转移门REJ可以将信道提供到漏极D以获取通过远离光检测区PPD和储存分格SD0的激发光产生于光检测区PPD中的噪声电荷载体。在一些实施例中，在读取时段期间，转移门ST0可以提供第二电偏压，并且转移门TX0可以提供电偏压，以促使储存于储存分格SD0中的电荷载体流动到读取区FD以供处理，该读取区FD可以是浮动扩散区。应当了解，根据各种实施例，本文中描述的转移门可以包括半导体材料和/或金属，并且可以包括场效晶体管(FET)的栅极、双极接面晶体管(BJT)的基极和/或其类似物。
发明人认识到，除非阻止到达储存分格SD0，否则第二光学路径光子(例如，来自激发光)可以在储存分格SD0中产生噪声电荷载体。因为噪声电荷载体可能几乎与荧光发射电荷载体不可区分，所以或许并不可能从噪声电荷载体提取对荧光发射电荷载体的读取。因此，发明人研发出本文中并入参考章节III进一步描述的用于防止第二光学路径光子到达储存分格SD0的技术。
图1-1C为根据一些实施例的图1-1B的像素1-112的电路图。在图1-1C中，光检测区PPD耦合到多个储存分格SD0和SD1。储存分格SD1和转移门ST1可以针对储存分格SD0和转移门ST0所描述的方式进行配置。像素1-112可以被配置为使得仅储存分格SD0和SD1中的一个在给定时间处接收来自光检测区PPD的电荷载体。例如，储存分格SD0和SD1可以具有按时间分离的分格时段，其中转移门ST0使得电荷载体能够在储存分格SD0的分格时段期间流动到储存分格SD0，并且其中转移门ST1使得电荷载体能够在储存分格SD1的分格时段期间流动到储存分格SD1。同样，像素1-112可以被配置为使得仅储存分格SD0和SD1中的一个可以将电荷载体提供到读取区FD。例如，储存分格SD0和SD1可以具有按时间分离的读取时段，其中转移门TX0使得电荷载体能够在储存分格SD0的读取时段期间从储存分格SD0流动，并且其中转移门TX1使得电荷载体能够在储存分格SD1的读取时段期间从储存分格SD1流动。
图1-1D是说明储存分格SD0和SD1相对于光检测区PPD的相对定位的图1-1B和图1-1的像素的平面视图。
发明人认识到，第二电学路径电荷载体(例如，光电子)可以从储存分格SD0和SD1之外部流动到储存分格SD0和SD1。在一些情况下，在储存分格SD0的分格时段期间接收到的荧光发射电荷载体可以沿一个或多个第二电学路径流动到储存分格SD1。可替选地或附加地，产生于像素1-112中的在储存分格SD0和SD1之外的噪声电荷载体(例如，来自激发光)可以沿第二电学路径流动到储存分格SD0和SD1。因为非所要电荷载体可能几乎与荧光发射电荷载体不可区分，所以或许并不可能从储存分格SD0和SD1提取对正确荧光发射电荷载体的读取。因此，发明人研发出用于阻止非所要电荷载体沿第二电学路径到达储存分格SD0和SD1的技术。例如，本文中描述的技术可以阻止旨在用于储存分格SD0的荧光发射电荷载体到达储存分格SD1，和/或阻止由在储存分格SD0和SD1之外的第二路径光子产生的噪声电荷载体(例如，光电子)沿第二电学路径到达储存分格SD0和SD1。本文中并入参考章节III和IV来进一步描述此类技术。
应当了解，在不包括被配置为从激发源接收光的样本孔的实施例中，除所要发射光子以外，第二光学路径光子可以包括可能到达像素1-112的任何非所要光子。同样，可以响应于非所要光子到达像素1-112而产生(例如，在光检测区PPD中)第二电学路径电荷载体。
III.用于光学排斥的技术
如本文中所述，发明人已研发出用于排斥第二光学路径光子以防止光子在储存分格中产生噪声电荷载体，借此影响集成器件中的信号质量的技术。本文中描述的技术包括实施一个或多个接触件、壁、至少部分不透明层、光子元件阵列和/或光波导，其被定位为阻止第二光学路径光子到达光检测区和/或储存分格，和/或使第二光学路径光子分流。本文中描述的任一或每一像素可以包括于集成器件(例如，集成器件102)中。应当了解，用于第二光学路径排斥的技术也可适用于第二电学路径排斥。
图2-1是根据一些实施例的包括光学屏障的像素2-112的示意图，该光学屏障包括接触件2-114。在一些实施例中，像素2-112可以结合图1-1A至图1-1D针对像素1-112所描述的方式进行配置，像素2-112例如包括基板2-105、光检测区PPD、漏极D、储存分格SD0、读取区FD、转移门REJ、ST0和TX0以及金属层METAL1。如图2-1中所示，接触件2-114从金属层METAL1延长到光检测区PPD。接触件2-114可以包括诸如金属的不透明材料。在一些实施例中，接触件可以使用钨形成。因此，接触件2-114可以被配置为阻止至少一些第二路径光子入射于储存分格SD0上。在一些实施例中，接触件2-114可以具有诸如用容纳接触件2-114中和/或周围的电布线的开口。如图2-1中所示，接触件2-114朝向光检测区PPD延伸，但不实体接触光检测区PPD。在一些实施例中，接触件2-114可以不电耦合到光检测区PPD的半导体区。例如，主光学路径耦合(例如，从样本孔到光检测区PPD)与主电学路径耦合(例如，从光检测区PPD到储存分格SD0)可以彼此隔离。在一些实施例中，介电层(例如，膜)可安置于接触件1-114与光检测PPD之间，以将接触件2-114处的电压与光检测区PPD隔离。在一些实施例中，介电层可以是定位于接触件的底部与光检测区PPD之间的氧化物间隙(例如，在0.18um处理节点中具有20nm或更宽的宽度)。
在一些实施例(例如，图2-3、图2-4A和图2-1F)中，多个接触件2-114可以定位为彼此邻接。在一些实施例中，接触件可以包括至少部分不透明材料的连续条带。在一些实施例中，接触件可以形成壁(例如，图2-4B至图2-1G)。虽然未展示于图2-1中，但像素2-112可以包括多个金属层。
图2-2A为根据一些实施例的包括接触件2-214a至b作为光学屏障的像素2-212的示意图。图2-2B为根据一些实施例的具有包括像素2-212的多个像素的集成器件2-202的一部分的俯视图。沿像素2-212的横截面A-A'截取图2-2A，如图2-2B中所示。在一些实施例中，像素2-212可以结合图1-1A至图1-1D针对像素1-112所描述的方式进行配置，该像素2-212例如包括基板2-205、光检测区PPD、储存分格SD0、读取区FD、转移门REJ、ST0和TX0以及金属层METAL1。图2-2A和图2-2B中还示出了可以是分离接触件的接触件2-214a和2-214b。例如，如图2-2B中所示，接触件2-214a和2-214b可以延长穿过像素列或像素行中的多个像素。如结合图2-1针对接触件2-114所述，接触件2-214a和2-214b可以在不实体接触基板2-205或光检测区PPD的情况下从金属层METAL1延长到基板2-205。例如，介电层(未示出)可以定位于接触件2-214a和2-214b与基板2-205或光检测区PPD之间。接触件2-214a和2-214b可以与基板2-205或光检测区PPD电隔离。在一些实施例中，接触件2-214a和2-214b可使用诸如金属(例如钨)的至少部分不透明材料形成。
图2-2A和图2-2B还示出了接触件2-216a至c，其可以被配置为分别电耦合到转移门ST0和TX0以及读取区FD。如图2-2B中所示，各接触件2-216a至c可以仅定位于像素2-212中(例如，其中其他对应接触件在其他所说明的像素中)。也展示于图2-2A和图2-2B中，接触件2-216a至c可以分别实体接触转移门ST0和TX0以及读取区FD。例如，接触件2-216a至b可以被配置为提供控制信号(例如，来自控制电路)，用于分别使转移门ST0和TX0偏压以促使电荷载体从光检测区PPD流动到储存分格SD0或从储存分格SD0流动到读取区FD。在该示例中，接触件2-216c可以被配置为将电荷载体从读取区FD提供到集成器件的其他部分以供处理。本文中并入参考图6-1A至图6-1B和图6-2A至图6-2B来进一步描述用于制造接触件2-214a至b和接触件2-216a至c的技术。虽然未展示于图2-2中，但像素2-212可以包括多个金属层。
图2-3是根据一些实施例的包括接触件2-314作为光学屏障的像素2-312的示意图，其中接触件2-314耦合到转移门ST0。在一些实施例中，像素2-312可以结合图1-1A至图1-1D针对像素1-112所描述的方式进行配置，像素2-312诸如包括基板2-305、光检测区PPD、漏极D、储存分格SD0、读取区FD、转移门REJ、ST0和TX0以及金属层METAL1。相比于像素2-112，接触件2-314至少部分安置于转移门ST0周围。在一些实施例中，接触件2-314可以电耦合到转移门ST0。在一些实施例中，接触件2-314可以与基板2-305的光检测区PPD和/或块状半导体区电隔离。类似于像素2-112，像素2-312的接触件可以包括不透明材料和/或金属，例如钨。因此，像素2-312的接触件2-314可以提供入射于储存分格SD0上的第二路径光子的光学排斥。在一些实施例中，多个接触件2-314可以安置于光检测区PPD的相对侧上，例如其中一个接触件2-314耦合到转移门ST0，并且一个接触件2-314耦合到转移门REJ。
图2-4A是根据一些实施例的包括接触壁2-414和通孔壁2-416a至c作为光学屏障的像素2-412a的示意图。在图2-4A中，接触壁2-414安置于转移门REJ和ST0与金属层METAL1之间。如图2-4A中所示，接触壁2-414的第一部分2-414a从转移门REJ延长到第一金属层METAL1，并且接触壁2-414的第二部分2-414b从转移门ST0延长到金属层METAL1。另外，像素2-412包括设置于邻接金属层之间的通孔壁2-416a、2-416b和2-416c，其中通孔壁2-416a从第四金属层METAL4延长到第三金属层METAL3，通孔壁2-416b从第三金属层METAL3延长到第二金属层METAL2，并且通孔壁2-416c从第二金属层METAL2延长到第一金属层METAL1。
图2-4B是根据一些实施例的包括接触壁2-414作为光学屏障的像素2-412b的透视图。在一些实施例中，像素2-412b可以结合图2-4A针对像素2-412a所描述的方式进行配置，像素2-412b例如包括基板2-405、光检测区PPD、储存分格SD0、转移门ST0以及金属层METAL1和METAL2。像素2-412b进一步包括在金属层METAL1与转移门ST0之间延长的接触件2-418。在一些实施例中，接触件2-418可以被配置为将金属层METAL1和转移门ST0电耦合。如图2-4B中所示，接触壁2-414围绕光检测区PPD形成圆柱壁。因此，接触壁2-414可以阻止第二路径光子入射于储存分格SD0上，并且阻止第二路径光子入射于可安置在光检测区PPD的其他侧上的储存分格上。应当了解，接触壁2-414可以形成矩形或八边形壁而非圆柱壁。此外，多个接触壁2-414可以安置于光检测区PPD周围。在一些实施例中，像素2-412b可以包括在金属层1与金属层2和/或其他金属层之间延长的一个或多个通孔壁。
图2-4C是根据一些实施例的包括接触壁2-414、通孔壁2-416a至d和接触件418的像素2-412c的透视图。在一些实施例中，像素2-412b可以结合图2-4A针对像素2-412a所描述的方式进行配置，像素2-412b例如包括储存分格ST0、基板2-405和金属层METAL1至4。在图2-4C中，像素2-412包括从介电层2-422延长到金属层METAL1的接触壁2-414，介电层2-422安置于基板2-405的块状半导体区上。如结合图2-4B针对像素2-412b所描述，像素2-412进一步包括在金属层METAL1至4之间延长的通孔壁2-416a至d。如图2-4C中所示，接触壁2-414和通孔壁2-416a至d可以以圆柱方式包围光检测区PPD。图2-4C中还示出了定位于转移门ST0与金属层METAL1之间的接触件2-418。在一些实施例中，接触件2-418可以被配置为将转移门ST0电耦合到金属层METAL1。应当了解，接触壁2-414和/或通孔壁2-416a至d可以形成矩形或八边形壁而非圆柱壁。
应当了解，本文中描述的接触件可以定位于像素的转移门上方/下方、邻近于转移门和/或在转移门内。例如，在一些实施例中，金属可以定位于转移门内以阻止至少一些第二光学路径光子到达储存分格。
图2-5为根据一些实施例的包括金属层METAL0作为光学屏障的像素2-512的示意图。在一些实施例中，像素2-512可以结合图1-1A至图1-1D针对像素2-112所描述的方式进行配置，像素2-512例如包括基板2-505、光检测区PPD、漏极D、储存分格SD0、读取区FD、转移门REJ、ST0和TX0以及金属层METAL1。如图2-5中所展示，金属层METAL0安置于转移门ST0和TX0周围。应当了解，在一些实施例中，METAL0可以仅安置于转移门ST0周围，或可替选地，仅安置于转移门TX0周围。
金属层METAL0可以包括任何合适的金属，例如钨。因此，金属层METAL0可以阻止至少一些第二路径光子到达储存分格SD0。在一些实施例中，金属层METAL0可以仅部分安置于转移门ST0和/或转移门TX0周围。在一些实施例中，金属层METAL0可替选地或附加地安置于转移门REJ周围(例如，在图6-2A和图6-2B中所示)。在一些实施例中，METAL0可机械耦合和/或电耦合到接触件和/或通孔，例如以提供组合光学隔离。例如，接触件和/或通孔可以从金属层METAL1延长到金属层METAL 0。虽然图2-5中未示出，但像素2-512可以包括多个金属层。
图2-6为根据一些实施例的包括金属转移门ST0和TX0作为光学屏障的像素2-612的示意图。在一些实施例中，像素2-612可以结合图1-1A至图1-1D针对像素2-112所描述的方式进行配置，像素2-612例如包括基板2-605、光检测区PPD、漏极D、储存分格SD0、读取区FD、转移门REJ、ST0和TX0以及金属层METAL1。相比于可以主要使用多晶硅转移门的图2-1至图2-2，转移门ST0和TX0由金属构成。例如，转移门ST0和/或TX0可以包括在75％至99％之间的金属，或在99％至100％之间的金属。因此，转移门ST0和TX0可以至少部分不透明以用于阻止第二路径光子到达储存分格SD0。应当了解，在一些实施例中，转移门ST0和TX0中仅一个包括金属。在一些实施例中，转移门ST0和TX0可以含有不同金属量。虽然图2-6中未示出，但像素2-612可以包括多个金属层。
图2-7为根据一些实施例的包括至少部分不透明层2-714a和2-714b作为光学屏障的像素2-712的示意图。在一些实施例中，像素2-712可以结合图1-1A至图1-1D针对像素2-112所描述的方式进行配置，像素2-712例如包括基板2-705、光检测区PPD、漏极D、储存分格SD0、读取区FD、转移门REJ、ST0和TX0以及金属层METAL1。在图2-7中，转移门ST0可以包括诸如多晶硅的半导体材料，并且至少部分不透明层2-714a和2-714b可以包括诸如硅化钴的硅化物层和/或氮化钛。至少部分不透明层2-714a可以完全覆盖转移门ST0(例如，在顶部和三个侧上)(如图2-7中所示)，和/或可以部分覆盖转移门ST0(例如，在单个表面上)。至少部分不透明层2-714b可以部分覆盖转移门TX0(如图2-7中所示)，和/或可以完全覆盖转移门TX0。因此，至少部分不透明层2-714a和2-714b可以阻止至少一些第二路径光子到达储存分格SD0。应当了解，任何数目的转移门表面可以由一个或多个不透明层覆盖。在一些实施例中，仅转移门ST0或TX0可以由至少部分不透明层覆盖。虽然图2-7中未示出，但像素2-712可以包括多个金属层。
图2-8A为具有导柱阵列2-816作为光学屏障的像素2-812的平面视图。图2-8B为像素2-812的透视图。在一些实施例中，像素2-812可以结合图1-1A至图1-1D针对像素2-112所描述的方式进行配置，像素2-812诸如包括光检测区PPD、基板2-805和转移门ST0。在图2-8A和图2-8B中，导柱阵列2-816的导柱在转移门ST0内以周期图案配置。导柱2-816可以包括光学透明或不透明材料。例如，导柱阵列2-816可以被配置为提供相较于转移门ST0的材料的折射率对比。在一些实施例中，导柱阵列2-816可以被配置为二维光子晶体，该二维光子晶体可以阻止光在转移门ST0内部传播，并且抑制光子沿一个或多个第二光学路径入射。图2-8A和图2-8B中还展示了以圆柱方式围绕光检测区PPD安置的接触壁814a，和可以在金属层(未示出)与转移门ST0之间延长的接触件2-814b。在一些实施例中，接触件2-814b可以被配置为将金属层电耦合到转移门ST0。在一些实施例中，在转移门ST0下方的基板2-805的块状半导体区可以包括以图案排列的导柱阵列，其被配置为阻止由于可能在转移门ST0的边缘处绕射的光产生的光子。例如，绕射光的光子可以朝向储存分格SD0沿第二光学路径传播。在一些实施例中，在转移门ST0的边缘处的界面可以包括钝化结构，例如用于限制暗电流。应当了解，可以使用任何数目的导柱。
图2-9A为根据一些实施例的具有线阵列2-916作为光学屏障的像素2-912的平面视图。图2-9B为根据一些实施例的像素2-912的透视图。在一些实施例中，像素2-912可以结合图2-8A和图2-8B针对像素2-812所描述的方式进行配置，像素2-912诸如包括光检测区PPD、基板2-905和转移门ST0。在图2-9A和图2-9B中，线阵列2-916的线在转移门ST0内以周期图案配置。线阵列2-916可以包括透明或不透明材料，并且形成与转移门ST0的材料的折射率对比。在一些实施例中，线阵列2-916可以以一维光子晶体配置，该一维光子晶体可以阻止光在转移门ST0内部传播，并且抑制光子沿一个或多个第二光学路径入射。因此，线阵列2-916可以被配置为阻止至少一些第二路径光子到达储存分格SD0和/或SD1，如本文中针对导柱阵列2-816所描述。图2-9A和图2-9B中还展示了以圆柱方式围绕光检测区PPD安置的接触壁2-914a，以及可以在金属层(未示出)与转移门ST0之间延长的接触件2-914b。在一些实施例中，线阵列可以包括于在转移门ST0下方的基板2-905的块状半导体区中，如结合图2-8A针对导柱所描述的。应当了解，可以使用任何数目的线。
图2-10A为根据一些实施例的具有光波导2-1014作为光学屏障的像素2-1012的平面视图。图2-10B为根据一些实施例的像素2-1012的透视图。在一些实施例中，像素2-1012可以结合图1-1A至图1-1D针对像素2-112所描述的方式进行配置，像素2-1012诸如包括基板2-1005、转移门ST0和金属层METAL1至4。在图2-10A和图2-10B中，光波导1014定位于光检测区PPD(未示出)上方。例如，光波导1014可以定位于孔隙(例如，由金属层METAL1至4包围)中。相较于周围的介电质，光波导1014可以具有更高(或更低)折射率。因此，光波导1014可以将光导向光检测区PPD，并且减少朝向储存分格SD0和/或SD1(未示出)传播的第二光学路径光子的数目。因此，光波导1014可以阻止至少一些第二光学路径光子到达像素2-1012的储存分格。在一些实施例中，光波导1014可以具有从光检测区PPD的表面延伸到金属层(例如，METAL4)的圆柱形几何形状。在一些实施例中，光波导1014可以具有椭圆形横截面，和/或具有与像素2-1012的高度不同的高度。应当了解，可以使用任何形式的光波导，例如具有矩形横截面。
图2-10C为根据一些实施例的像素2-1012的储存分格(例如，SD0和/或SD1)与光检测区PPD之间的隔离比与光波导1014的折射率的曲线图2-1000。如图2-10C中所示，当光波导1014的折射率在1.75和1.9或1.95之间时，可达成高于10,000的隔离比。
IV.用于电学排斥的技术
如本文所述，发明人已经研发出用于抑制第二电学路径电荷载体到达储存分格并影响信号质量的技术。本文描述的技术包括在像素中实施一个或多个半导体孔或屏障，和/或对储存分格调整大小和/或进行修整以减小第二电学路径电荷载体向储存分格的吸引并增大第二电学路径电荷载体的衰减。本文描述的任一或每一像素可以包括于集成器件(例如，集成器件102)中。应当了解，用于第二电学路径排斥的技术也可以适用于第二光学路径排斥。
图3-1为根据一些实施例的包括经掺杂半导体孔W作为电学屏障的像素3-112的示意图。在一些实施例中，像素3-112可以结合图1-1A至图1-1D针对像素1-112所描述的方式进行配置，像素3-112诸如包括基板3-105、光检测区PPD、漏极D、储存分格SD0、读取区FD以及转移门REJ、ST0和TX0。在图3-1中，经掺杂半导体孔W定位于储存分格SD0下方。在一些实施例中，经掺杂半导体孔W可以具有与光检测区PPD和储存分格SD0相同的导电类型。例如，光检测区PPD、储存分格SD0和经掺杂半导体孔W可以是n掺杂。在该示例中，基板3-105可以是轻度p掺杂。相较于储存分格SD0，定位于储存分格SD0下方的非所要电荷载体可以更多地被吸引到由经掺杂半导体孔W的掺杂浓度提供的电场，从而促使更少非所要电荷载体沿第二电学路径进入储存分格SD0。应当了解，当经掺杂半导体孔W定位于储存分格SD0与转移门ST0的相对侧上时，经掺杂半导体孔W被视为在储存分格SD0下方。此外，在具有多个储存分格的实施例中，经掺杂半导体孔可以定位于各储存分格下方或储存分格中的一些的下方。在一些实施例中，单个经掺杂半导体孔可以定位于多个储存分格下方。在一些实施例中，基板3-105可以是轻度n掺杂，并且光检测区PPD、储存分格SD0和经掺杂半导体孔W可以经p掺杂。虽然图3-1中未示出，但像素3-112可以包括一个或多个金属层。
图3-2为根据一些实施例的包括经掺杂半导体屏障B作为电学屏障的像素3-212的示意图。在一些实施例中，像素3-212可以结合图1-1A至图1-1D针对像素1-112所描述的方式进行配置，像素3-212诸如包括基板3-205、光检测区PPD、漏极D、储存分格SD0、读取区FD以及转移门REJ、ST0和TX0。在图3-2中，经掺杂半导体屏障B定位于储存分格SD0下方。在一些实施例中，经掺杂半导体屏障可以具有与光检测区PPD和储存分格SD0不同的导电类型。例如，光检测区PPD和储存分格SD0可以经n掺杂，并且经掺杂半导体屏障B可以经p掺杂。在该示例中，基板3-205可以经轻度p掺杂。在一些实施例中，相较于定位在储存分格SD0和/或经掺杂半导体屏障B周围的基板3-205的块状半导体区，经掺杂半导体屏障B可以具有高掺杂浓度。当屏障B定位于电荷载体的路径中时，归因于由经掺杂半导体屏障B的掺杂浓度提供的电场，可以阻止非所要光电子到达储存分格SD0，从而促使更少非所要电荷载体沿第二电学路径进入储存分格SD0。应当了解，如针对半导体孔W所描述的，当经掺杂半导体屏障B定位于储存分格SD0与转移门ST0的相对侧上时，经掺杂半导体屏障B被视为在储存分格SD0下方。此外，在具有多个储存分格的实施例中，经掺杂半导体屏障可以定位于各储存分格下方或储存分格中的一些的下方。在一些实施例中，单个经掺杂半导体屏障可以定位于多个储存分格下方。在一些实施例中，基板3-205可以经轻度n掺杂，光检测区PPD和储存分格SD0可以经p掺杂，并且经掺杂半导体屏障B可以经n掺杂。虽然图3-2中未示出，但像素3-212可以包括一个或多个金属层。
图3-3A为根据一些实施例的包括经掺杂半导体孔W0和W1作为电学屏障的像素3-312a的平面视图。在一些实施例中，像素3-312a可以结合图1-1A至图1-1D针对像素1-112所描述的方式进行配置，像素3-312a诸如包括光检测区PPD以及储存分格SD0和SD1。在图3-3A中，经掺杂半导体孔W0定位为邻接储存分格SD0，并且经掺杂半导体孔W1定位为邻接储存分格SD1。除了孔W0和W1可以定位为邻接储存分格SD0和SD1，而不是定位于储存分格SD0和/或SD1下方或除此之外，经掺杂半导体孔W0和W1可以结合图3-1针对经掺杂半导体孔W所描述的方式进行配置。例如，经掺杂半导体孔W0和W1可以被配置为沿第二路径将非所要电荷载体从储存分格SD0吸引到储存分格SD1。因此，更少的非所要电荷载体可以从邻近侧进入储存分格SD0和SD1。应当了解，经掺杂半导体孔W0和/或W1可以包括于仅具有单个储存分格的像素中。
图3-3B为根据一些实施例的包括经掺杂半导体孔W01、W02、W11和W12作为电学屏障的像素3-312b的平面视图。在一些实施例中，像素3-312b可以结合图1-1A至图1-1D针对像素1-112所描述的方式进行配置，像素3-312b诸如包括光检测区PPD以及储存分格SD0和SD1。在图3-3B中，经掺杂半导体孔W01和W02定位为邻接储存分格SD0，并且经掺杂半导体孔W11和W12定位为邻接储存分格SD1。除了孔W01、W02、W11和W12可以定位于各储存分格SD0和SD1的多个侧上之外，经掺杂半导体孔W01、W02、W11和W12可以结合图3-3A针对经掺杂半导体孔W0和W1所描述的方式进行配置。例如，经掺杂半导体孔W01、W02、W11和W12可以从多个侧吸引入射于储存分格SD0和SD1上的非所要电荷载体。因此，更少的非所要电荷载体可以从邻近侧进入储存分格SD0和SD1。应当了解，经掺杂半导体孔W01、W02、W11和/或W12可以包括于仅具有单个储存分格的像素中。
图3-4A为根据一些实施例的包括经掺杂半导体屏障B0和B1作为电学屏障的像素3-412a的平面视图。在一些实施例中，像素3-412a可以结合图1-1A至图1-1D针对像素1-112所描述的方式进行配置，像素3-412a诸如包括光检测区PPD以及储存分格SD0和SD1。在图3-4A中，经掺杂半导体屏障B0定位为邻接储存分格SD0，并且经掺杂半导体屏障B1定位为邻接储存分格B1。除了屏障B0和B1可以定位为邻接储存分格SD0和SD1，而不是定位于储存分格SD0及SD1下方或除定位于储存分格SD0及SD1下方以外之外，经掺杂半导体屏障B0和B1可以结合图3-2针对经掺杂半导体屏障B所描述的方式进行配置。例如，经掺杂半导体屏障B0和B1可以被配置为阻止非所要电荷载体沿第二路径从储存分格SD0到储存分格SD1。因此，更少的非所要电荷载体可以从邻近侧进入储存分格SD0和SD1。应当了解，经掺杂半导体屏障B0和/或B1可以包括于仅具有单个储存分格的像素中。
图3-4B为根据一些实施例的包括经掺杂半导体屏障B01、B02、B11和B12作为电学屏障的像素3-412b的平面视图。在一些实施例中，像素3-412b可以结合图1-1A至图1-1D针对像素1-112所描述的方式进行配置，像素3-412b诸如包括光检测区PPD以及储存分格SD0和SD1。在图3-4B中，经掺杂半导体屏障B01和B02定位为邻接储存分格SD0，并且经掺杂半导体屏障B11和B12定位为邻接储存分格SD1。除了经掺杂半导体屏障B01、B02、B11和B12可以定位于各储存分格SD0和SD1的多个侧上之外，经掺杂半导体屏障B01、B02、B11和B12可以结合图3-4A针对经掺杂半导体屏障B0和B1所描述的方式进行配置。例如，经掺杂半导体屏障B01、B02、B11和B12可以阻止非所要电荷载体从多个侧入射于储存分格SD0和SD1上。因此，更少的非所要电荷载体可从邻近侧进入储存分格SD0和SD1。应当了解，经掺杂半导体屏障B01、B02、B11和B12可以包括于仅具有单个储存分格的像素中。
应当了解，光学和电学排斥技术可以单独或以组合形式实施，如在图3-5所示。
图3-5为根据一些实施例的包括经掺杂半导体屏障B作为电学屏障的像素3-512的示意图。在一些实施例中，像素3-512可以结合图1-1A至图1-1D针对像素1-112所描述的方式进行配置，像素3-512诸如包括基板3-505、光检测区PPD、储存分格SD0、读取区FD、转移门ST0和TX0以及金属层METAL1。图3-5中还示出了可以分别结合图2-2A和图2-2B针对接触壁2-214a至b和接触件2-216a至c所描述的方式进行配置的接触壁3-514a和3-514b以及接触件3-516a至c。在一些实施例中，经掺杂半导体屏障B可以结合图3-2所描述的方式进行配置。虽然仅展示了金属层METAL1，但应当了解，像素3-512可以包括多个金属层。
本发明人还研发出了用于相对于光检测区对储存分格进行配置以阻碍第二光学路径光子和/或第二电学路径(例如，噪声)电荷载体到达储存分格的技术。储存分格可以经定形以执行这种阻碍，和/或相对于光检测区定位以执行这种阻碍。在一些实施例中，储存分格可以经定位以增加到储存分格途中的电荷载体所遭遇的潜在屏障。例如，发明人认识到，通过将储存分格定位为更远离光检测区，可以将潜在屏障增大到对于荧光发射电荷载体可接受但足以阻碍噪声电荷载体的位准。在一些实施例中，所要电荷载体的主电学路径从光检测区到储存分格可以为直线，而非所要电荷载体的第二电学路径从邻接主路径和/或在主路径下方的块状半导体区可以为对角线。因此，第二电学路径可以长于主电学路径，以使得将储存分格定位为更远离光检测区导致第二电学路径相较于主电学路径衰减更多。因此，可以在不损失所要电荷载体的情况下使非所要电荷载体衰减。此外，在一些实施例中，从样本到光检测区的主光学路径可以为直线，而到储存分格的第二光学路径可以为长于主光学路径的对角路径。因此，例如，由于路径障碍和/或衰减，将储存分格定位为更远离光检测区可以促使更少第二光学路径光子到达储存分格。因此，本文中描述的一些技术可以提供光学和电学第二路径排斥，而不是仅光学或电学排斥。在一些实施例中，储存分格的掺杂浓度可以被配置为阻碍噪声电荷载体到达储存分格。例如，发明人认识到，可以减小储存分格的掺杂浓度以减小噪声电荷载体朝向储存分格的吸引。
图4-1为根据一些实施例的在两个像素的部分内的电位与定位的曲线图4-100，其中第一曲线4-102为在第一像素的一部分内的电位，并且第二曲线4-104为在第二像素的一部分内的电位。如图4-1所示，第一曲线4-102示出具有储存分格SD0a及光检测区PPD之像素的电位。光检测区PPD及储存分格SD0a之掺杂特征可被配置为产生第一曲线4-102之上凹区。举例而言，光检测区PPD及储存分格SD0可以具有相对较高的掺杂浓度和与像素基板的周围块状区相对的导电类型。在图4-1中，潜在屏障La定位于光检测区PPD与储存分格SD0a之间，显示为第一曲线4-102的下凹区。在一些实施例中，潜在屏障La可以通过储存分格SD0a与其中安置有潜在屏障La的像素区之间的掺杂浓度之差而形成。第二曲线4-104示出了具有储存分格SD0b和光检测区PPD的像素的电位。光检测区PPD和储存分格SD0b的掺杂特征可以被配置为产生第二曲线4-104的上凹区。例如，光检测区PPD和储存分格SD0b可以具有相对较高的掺杂浓度和与像素基板的周围块状区相对的导电类型。在图4-1中，潜在屏障Lb定位于光检测区PPD与储存分格SD0b之间，显示为第二曲线4-102的下凹区。在一些实施例中，潜在屏障Lb可以通过储存分格SD0b与其中安置有潜在屏障Lb的像素区之间的掺杂浓度之差而形成。
在图4-1中，光检测区PPD位于两个像素中的大约相同的位置处，而储存分格SD0b与光检测区PPD相较于与储存分格SD0a间隔更远。光检测区PPD与储存分格SD0a和SD0b之间的间距展示于图4-2中。
图4-2为根据一些实施例的图4-1的像素的相对隔离与储存分格与光检测区间距的曲线图4-200。如图4-1和图4-2所示，储存分格SD0b定位为相较于储存分格SD0a更远离光检测区PPD。在图4-2中，储存分格SD0a与光检测PPD间隔在1.5微米与2微米之间，并且储存分格SD0b与光检测区PPD间隔在2.25微米与2.5微米之间。在一些实施例中，从光检测区PPD到储存分格SD0b相较于到储存分格SD0a的较大间距形成潜在屏障Lb，该潜在屏障Lb可以被配置为将更少第二电学路径电荷载体从光检测区PPD吸引到储存分格SD0b。此外，因为储存分格SD0b可以定位为相较于储存分格SD0a更远离光检测区PPD，所以在块状半导体区内部传播的第二电学路径电荷载体可以行进得更远以到达储存分格SD0b而非到达储存分格SD0a。因此，块状半导体区中的这种电荷载体的损耗(例如，由于衰减)可能较高，从而减少到达储存分格SD0b的电荷载体的数目。同样，对于在块状半导体区与第一金属层之间的空间中传播的第二光学路径光子，到达储存分格SD0b的增加的距离导致沿第二光学路径的较高吸收，以使得更少第二光学路径光子可以到达储存分格SD0b。应当了解，显示于图4-2中的距离为示例性的，并且可以实施其他距离。
图4-3为根据一些实施例的具有减小深度的储存分格SD0c的像素4-312的示意图。在一些实施例中，像素3-212可以结合图1-1A至图1-1D针对像素1-112所描述的方式进行配置，像素3-212诸如包括基板4-305、光检测区PPD、漏极D、储存分格SD0c、读取区FD以及转移门REJ、ST0和TX0。在图4-3中，经掺杂半导体区S定位于储存分格SD0c下方。在一些实施例中，经掺杂半导体区S可以具有与光检测区PPD和储存分格SD0c相对的导电类型。例如，光检测区PPD和储存分格SD0c可以为n掺杂区，并且经掺杂半导体区S可以为p掺杂区，以使得相较于无经掺杂半导体区S的情况，储存分格SD0c相对于转移门ST0具有更浅的深度。在该示例中，基板4-305可以经轻度p掺杂。储存分格SD0c与经掺杂半导体区S之间的电位差可以形成针对入射于储存分格SD0c上的第二电学路径电荷载体和/或第二光学路径光子的屏障。因此，可以在储存分格SD0c中产生更少非所要电荷载体，和/或更少第二光学路径光子可以到达储存分格SD0c。在一些实施例中，n掺杂半导体区可以定位于半导体区S下方以吸引非所要电荷载体远离储存分格SD0c，从而促使更少电荷载体沿第二电学路径到达储存分格SD0c。应当了解，在一些实施例中，光检测区PPD和储存分格SD0c可以经p掺杂，经掺杂半导体区S可以经n掺杂，并且基板4-305可以经轻度n掺杂。虽然图4-3中未示出，但像素4-312可以包括一个或多个金属层。
图4-4为根据一些实施例的两个像素中的电位与深度的曲线图4-400，其中第一曲线4-402为不具有经掺杂半导体区S的像素的电位，并且第二曲线4-404为包括经掺杂半导体区S的像素4-312的电位。第一像素的储存分格SD0a和像素4-312的储存分格SD0c由第一曲线4-402和第二曲线4-404的上凹区指示。如图4-4所示，储存分格SD0c的深度小于储存分格SD0a的深度。因此，从下方(例如，从光检测区PPD的底部以对角方式等)入射于储存分格SD0c上的第二电荷载体相较于其将到达储存分格SD0a可能必须横穿更长的距离以到达储存分格SD0c。在图4-4中，经掺杂半导体区S由相较于位于相同深度处的储存分格SD0a的部分具有更高电位的储存分格SD0c的深度侧肩峰指示。
V.制造方法
发明人还研发出用于制造集成器件的技术，如本文中进一步描述的。应当了解，除了所指定的情况之外，典型互补金属氧化物半导体(CMOS)制程可以用于生产器件。
图6-1A至图6-1E为根据一些实施例的用于构造图2-2A和图2-2B的像素2-212的接触件2-214a至b和2-216a至c的示例性方法的步骤6-150至6-160的图式。在图6-1A至图6-1E中，可以是像素2-212的接触件2-214a或2-214b的接触件6-114和可以是像素2-212的接触件2-216a、2-216b或2-216c的接触件6-116各自沉积于基板6-105的块状半导体区上。在显示于图6-1A中的步骤6-152处，块状半导体区在其上具有多层介电膜堆叠6-172和层间介电(ILD)层6-174，该多层介电膜堆叠6-172可以为接触蚀刻终止层(CESL)。例如，基板6-105的块状半导体区可以包括经轻度掺杂的硅，并且介电膜堆叠6-172可以包括氧化硅(SiO2)和/或氮氧化硅(SiON)。在显示于图6-1B中的步骤6-154处，可移除(例如，蚀刻)ILD层6-174和介电膜堆叠6-172的第一部分6-176a，从而留下介电膜堆叠6-172在基板6-105的块状半导体区顶上的至少一些。在显示于图6-1C中的步骤6-156处，光阻(PR)层6-178可以置放于在步骤6-154期间移除第一部分6-176a的位置上方，并且可随后进一步移除(例如，蚀刻)ILD层6-174和介电膜堆叠6-172的第二部分6-176b。移除第二部分6-176b可以包括移除介电膜堆叠6-172的氧化物层6-172a中的全部，以使得暴露基板6-105的块状半导体区。在显示于图6-1D中的步骤6-158处，可移除PR层6-178。在显示于图6-1E中的步骤6-160处，可以将导电金属分别沉积于移除第一部分6-176a和第二部分6-176b以形成接触件6-114和6-116的位置中的每一个中。例如，各接触件6-114和6-116可以包括金属，例如钨、钛、氮化钛、铝、铝/铜、镍或其分层组合。因为移除第一部分6-176a的第一位置包括接触件6-114与基板6-105的块状半导体区之间的介电膜堆叠6-172中的至少一些，所以接触件6-114可以与基板6-105的块状半导体区电隔离。相比之下，因为基板6-105的块状半导体区在移除第二部分6-176b的第二位置处暴露，所以接触件6-116可以在下方电耦合到基板6-105的块状半导体区。
应当了解，结合图6-1A至图6-1E所描述的蚀刻和金属沉积步骤可以以任何顺序执行。例如，根据各种实施例，蚀刻和沉积接触件6-116可以在蚀刻和沉积接触件6-114之前被执行，蚀刻接触件6-116的空间可以在蚀刻接触件6-114的空间之前被执行，和/或沉积接触件6-116可以在沉积接触件6-114之前被执行。在一些实施例中，接触件6-114和6-116可以在不同步骤中沉积。在一些实施例中，接触件6-114可以使用至少部分不透明材料和/或电绝缘材料形成。
图6-2A至图6-2E为根据一些实施例的用于构造图2-2A和图2-2B的像素2-212的接触件2-214a至b和接触件2-216a至c的替代例示性方法的步骤6-252至2-260的图式。在分别展示于图6-2A和图6-2B中的步骤6-252和6-254处，基板6-205的块状半导体区包括可以结合图6-1A针对基板6-105、介电质堆叠6-172和ILD层2-174所描述的方式进行配置的介电质堆叠6-272和ILD层6-274。在一些实施例中，步骤6-252和6-254可以结合图6-1A和图6-1B针对步骤6-152和6-154所描述的方式来执行，其中分别从介电质堆叠6-272和ILD层6-274移除第一部分6-276a。然而，在展示于图6-2C中的步骤6-256处，可以将接触件6-214沉积于在步骤6-154b中移除第一部分6-276a的位置中。在一些实施例中，接触件6-214可以包括金属。可替代地或附加地，接触件6-214可以包括光学不透明材料。例如，接触件6-214可能不导电。在一些实施例中，接触件6-214的顶部表面可以被抛光。同样在步骤6-256处，可以将额外介电层(例如，牺牲层)6-280沉积于接触件6-214的顶部上(例如，经抛光的表面上)以调节展示于图6-2D中的PR层6-278。在展示于图6-2D中的步骤6-258处，PR层6-278可经放置并图案化以用于移除(例如，蚀刻)ILD层6-274和介电膜堆叠6-272的第二部分6-276b。基板6-205的块状半导体区可以在移除ILD层6-274和介电膜堆叠6-272的第二部分6-287b后暴露，以使得能够与基板6-205的块状半导体区电耦合。在展示于图6-2E中的步骤6-160处，可移除PR层6-278，并且可以将接触件6-216沉积于移除第二部分6-176b的位置中。因此，接触件6-216可以被电耦合到基板6-205的块状半导体区。
应当了解，结合图6-2A至图6-2E所描述的蚀刻和金属沉积步骤可以以任何顺序执行。例如，根据各种实施例，蚀刻和沉积接触件6-216可以在蚀刻和沉积接触件6-214之前执行，蚀刻接触件6-216的空间可以在蚀刻接触件6-214的空间之前执行，和/或沉积接触件6-216可以在沉积接触件6-214之前执行。
图6-3A至图6-3D为根据一些实施例的用于构造图2-5的像素2-512的金属层METAL0的示例性方法的图式。在展示于图6-3A中的步骤6-352处，转移门TX、ST0和REJ在其上具有可以结合图6-1A针对介电膜堆叠6-172和ILD层6-174所描述的方式进行配置的介电膜堆叠6-372和ILD层6-374。例如，介电膜堆叠可以包括氧化硅及SiON。在展示于图6-3B中的步骤6-354处，可以移除(例如，蚀刻)ILD 6-374的第一部分。例如，第一部分6-376a可以定位于转移门TX和ST0上方。在展示于图6-3C中的步骤6-356处，可以将金属层METAL0沉积于移除ILD层6-374的第一部分6-376a的位置中。在展示于图6-3D中的步骤6-358处，可以移除ILD层6-374的第二部分6-376b，并且可以将接触件6-316沉积于转移门REJ上方。在一些实施例中，接触件6-316可以结合图6-1A至图6-1E针对接触件6-116所描述的方式进行配置。第二部分6-376b可以包括SiON在转移门REJ上方的至少一些。
应当了解，结合图6-3A至图6-3D所描述的蚀刻和金属沉积步骤可以以任何顺序执行。例如，根据各种实施例，蚀刻和沉积金属层METAL0可以在蚀刻和沉积接触件6-316之前执行，蚀刻接触件6-316的空间可以在蚀刻金属层METAL0的空间之前执行，和/或沉积接触件6-316可以在沉积金属层METAL0之前执行。
图6-4A至图6-4C为根据一些实施例的用于构造图2-5的像素2-512的金属层METAL0的替代示例性方法的图式。在展示于图6-3A中的步骤6-452处，转移门TX、ST0和REJ在其上具有介电膜堆叠6-472。例如，介电膜堆叠6-472可以包括绝缘膜，该绝缘膜包括SiON。在展示于图6-4B中的步骤6-454处，可以将金属层METAL0沉积于控制端子TX、ST0和REJ和/或光检测区PPD中的至少一个上方。在展示于图6-4C中的步骤6-456处，可以移除(例如，蚀刻)金属层METAL0中的至少一些，例如控制端子TX、ST0和/或REJ上方，和/或光检测区PD、读取区FD和/或漏极区D上方。在一些实施例中，金属层METAL0中的一些可以留在读取区FD和/或光检测区PD上方，如在图6-4C中所示。在步骤6-458处，可以沉积接触件6-416。在一些实施例中，接触件6-416可以结合图6-1A至图6-1E针对接触件6-116所描述的方式进行配置。在一些实施例中，ILD层6-474可以沉积于金属层METAL0的未在步骤6-456处移除的部分上方，并且接触件6-416可以沉积于控制端子TX、ST0和/或REJ上方，其中ILD层6-474沉积于金属层METAL0上方。在一些实施例中，ILD层6-474可以不沉积于金属层METAL0定位于控制端子REJ上方的部分上方。
应当了解，结合图6-4A至图6-4D所描述的蚀刻和金属沉积步骤可以以任何顺序执行。例如，根据各种实施例，蚀刻和沉积金属层METAL0可以在蚀刻和沉积接触件6-416之前执行，蚀刻接触件6-416的空间可以在蚀刻金属层METAL0的空间之前执行，和/或沉积接触件6-416可以在沉积金属层METAL0之前执行。
VI.DNA和/或RNA定序应用
本文中描述的分析系统可以包括集成器件和被配置为与集成器件对接的仪器。集成器件可以包括像素阵列，其中像素包括反应腔室和至少一个光检测器。集成器件的表面可以具有多个反应腔室，其中反应腔室被配置为从放置于集成器件的表面上的悬浮液接收样本。悬浮液可以含有相同类型的多个样本，并且在一些实施例中含有不同类型的样本。就此而言，如本文中所使用的短语“所关注样本”可以指例如分散于悬浮液中的相同类型的多个样本。类似地，如本文中所使用的短语“所关注分子”可以指分散于悬浮液中的相同类型的多个分子。多个反应腔室可以具有合适的大小和形状以使得反应腔室的至少一部分从悬浮液接收一个样本。在一些实施例中，反应腔室内的样本数目可以分布于反应腔室当中以使得一些反应腔室含有一个样本，同时其他反应腔室含有零个、两个或更多个样本。
在一些实施例中，悬浮液可以含有多个单链DNA模板，并且集成器件的表面上的个别反应腔室可以被大小设定且定形以接收定序模板。定序模板可以分布于集成器件的反应腔室当中以使得集成器件的反应腔室的至少一部分含有定序模板。悬浮液还可以含有随后进入反应腔室中的经标记的核苷酸，并且可以在将核苷酸并入到与反应腔室中的单链DNA模板互补的DNA链中时允许标识核苷酸。在一些实施例中，悬浮液可以含有定序模板，并且可以随后在将核苷酸并入至反应腔室内的互补链中时将经标记的核苷酸引入到反应腔室中。以此方式，并入核苷酸的时序可以通过何时将经标记的核苷酸引入到集成器件的反应腔室中来控制。
从定位为与集成器件的像素阵列分离的激发源提供激发光。至少部分地通过集成器件的元件将激发光导向一个或多个像素以照明反应腔室内的照明区。当位于照明区内时并且响应于由激发光照明，标记物可以随后发射出发射光。在一些实施例中，一个或多个激发源为系统的仪器的部分，其中仪器和集成器件的组件被配置为将激发光导向一个或多个像素。
从反应腔室发射(例如，通过荧光标记物)的发射光可以随后由集成器件的像素内的一个或多个光检测器检测到。所检测的发射光的特性可以提供用于标识与发射光相关联的标记物的指示。这种特性可以包括任何合适类型的特性，包括由光检测器检测到的光子的到达时间、随时间推移通过光检测器累积的光子的量和/或穿过两个或更多个光检测器的光子的分布。在一些实施例中，光检测器可以具有允许检测与发射光相关联的一个或多个时序特性(例如，荧光寿命)的组态。光检测器可以检测在激发光的脉冲经由集成器件传播之后的光子到达时间的分布，并且到达时间的分布可以提供发射光的时序特性(例如，荧光寿命的代表)的指示。在一些实施例中，一个或多个光检测器提供由标记物发射的发射光的概率(例如，荧光强度)的指示。在一些实施例中，多个光检测器可以经大小设定且经配置以捕捉发射光的空间分布。来自一个或多个光检测器的输出信号可以随后用以从多个标记物当中区分标记物，其中多个标记物可以用于标识样本或其结构。在一些实施例中，样本可以由多个激发能量激发，并且响应于多个激发能量而来自反应腔室的发射光和/或发射光的时序特性可以从多个标记物中区分标记物。
系统5-100的示意性概述说明于图5-1A中。系统包括与仪器5-104对接的集成器件5-102两者。在一些实施例中，仪器5-104可以包括集成为仪器5-104的部分的一个或多个激发源5-106。在一些实施例中，激发源可以在仪器5-104和集成器件5-102的外部，并且仪器5-104可以被配置为从激发源接收激发光并将激发光导向到集成器件。集成器件可以使用任何合适的插槽与仪器对接，该插槽用于接收集成器件并使集成器件保持与激发源精确光学对准。激发源5-106可以被配置为将激发光提供至集成器件5-102。如在图5-1A中示意性说明的，集成器件5-102具有多个像素5-112，其中像素的至少一部分可以执行所关注样本的独立分析。因为像素从源5-106接收与该像素分离的激发光，所以此类像素5-112可称为“被动源像素”，其中来自源的激发光激发像素5-112中的一些或全部。激发源5-106可以是任何合适的光源。合适的激发源的示例描述于2015年8月7日申请的标题为“IntegratedDevice For Probing，Detecting And Analyzing Molecules”的第14/821,688号美国专利申请中，其全部内容通过引用的方式并入本文。在一些实施例中，激发源5-106包括经组合以将激发光传递到集成器件5-102的多个激发源。多个激发源可以被配置为产生多个激发能量或波长。
像素5-112具有被配置为接收单个所关注样本的反应腔室5-108和光检测器5-110，该光检测器5-110用于检测响应于用激发源5-106提供的激发光照明样本和反应腔室5-108的至少一部分而从反应腔室发射的发射光。在一些实施例中，反应腔室5-108可以保持样本接近于集成器件5-102的表面，这可以便于将激发光递送到样本和检测来自样本或反应组分(例如，经标记的核苷酸)的发射光易化。
用于将激发光自激发光源5-106耦合到集成器件5-102并将激发光导引至反应腔室5-108的光学元件位于集成器件5-102和仪器5-104上。源到腔室光学元件可以包括位于集成器件5-102上的用以将激发光耦合至集成器件的一个或多个光栅耦合器，以及将激发光从仪器5-104传递至像素5-112中的反应腔室的波导。一个或多个分光器元件可以定位于光栅耦合器与波导之间。分光器可以耦合来自光栅耦合器的激发光，并且将激发光传递至波导中的至少一个。在一些实施例中，分光器可以具有允许将待为实质上均一的激发光传递穿过全部波导以使得波导中的每一个接收实质上相似量的激发光的配置。这种实施例可以通过提高由集成器件的反应腔室接收到的激发光的均一性而提高集成器件的性能。
反应腔室5-108、激发源至腔室光学件的一部分以及反应腔室至光检测器光学件位于集成器件5-102上。激发源5-106和源至腔室组件的一部分位于仪器5-104中。在一些实施例中，单个组件可以在将激发光耦合至反应腔室5-108和将发射光从反应腔室5-108传递至光检测器5-110时发挥作用。用于将激发光耦合至反应腔室和/或将发射光导向至光检测器的合适的组件的示例包括于描述于以下各者中的集成器件中：2015年8月7日申请的标题为“Integrated Device For Probing，Detecting And Analyzing Molecules”的第14/821,688号美国专利申请以及2014年11月17日申请的标题为“Integrated Device WithExternal Light Source For Probing，Detecting，And Analyzing Molecules”的第14/543,865号美国专利申请，两者皆以全文引用的方式并入。
像素5-112与其自身个别反应腔室5-108和至少一个光检测器5-110相关联。集成器件5-102的多个像素可被布置为具有任何合适的形状、大小和/或尺寸。集成器件5-102可以具有任何合适数目的像素。集成器件2-102中的像素的数目可以在大约10,000个像素至1,000,000个像素的范围内，或在该范围内的任何值或值范围。在一些实施例中，像素可以以512个像素乘512个像素的阵列排列。集成器件5-102可以以任何合适的方式与仪器5-104对接。在一些实施例中，仪器5-104可以具有界面，该界面以可拆卸方式耦合至集成器件5-102，以使得用户可以将集成器件5-102附接至仪器5-104以供集成器件5-102使用以分析悬浮液中的至少一个所关注样本，并且从仪器5-104移除集成器件5-102以允许另一集成器件附接。仪器5-104的界面可以将集成器件5-102定位为与仪器5-104的电路耦合，以允许将来自一个或多个光检测器的读取信号传输至仪器5-104。集成器件5-102和仪器5-104可以包括用于处置与大像素阵列(例如，超过10,000个像素)相关联的数据的多信道高速通信链路。
说明像素5-112的列的集成器件5-102的横截面示意图展示于图5-1B中。集成器件5-102可以包括耦合区5-201、布线区5-202和像素区5-203。像素区5-203可以包括具有定位于与耦合区5-201分离的位置处的表面上的反应腔室5-108的多个像素5-112，该位置为激发光(如虚线箭头所示)耦合至集成器件5-102处。反应腔室5-108可以经由金属层5-116形成。由点线矩形说明的一个像素5-112为包括反应腔室5-108和具有一个或多个光检测器5-110的光检测区的集成器件5-102的区。
图5-1B说明通过将激发光束耦合至耦合区5-201和耦合至反应腔室5-108来进行激发(以虚线示出)的路径。展示于图5-1B中的反应腔室5-108的列可以经定位以与波导5-220光学耦合。激发光可以照明位于反应腔室内的样本。样本或反应组分(例如，荧光标记物)可响应于由激发光照明而达到激发态。当处于激发态中时，样本或反应组分可以发射出发射光，该发射光可以由与反应腔室相关联的一个或多个光检测器检测到。图5-1B示意性示出了从反应腔室5-108至像素5-112的光检测器5-110的发射光的路径(如实线所示)。像素5-112的光检测器5-110可以被配置和定位为检测来自反应腔室5-108的发射光。合适的光检测器的示例描述于2015年8月7日申请的标题为“Integrated Device For TemporalBinning Of Received Photons”的第14/821,656号美国专利申请中，该申请以全文引用的方式并入。对于个别像素5-112，反应腔室5-108与其各别光检测器5-110可以沿着共同轴(沿着图5-1B中所示的y方向)对准。以此方式，光检测器可以与像素5-112内的反应腔室重叠。
因为金属层5-116可以用于反射发射光，所以来自反应腔室5-108的发射光的方向性可以视样本在反应腔室5-108中相对于金属层5-116的定位而定。以此方式，金属层5-116与定位于反应腔室5-108中的荧光标记物之间的距离可以影响与反应腔室处于相同像素中的光检测器5-110检测由荧光标记物发射的光的效率。金属层5-116与反应腔室5-106的底部表面之间的距离可以在100nm至500nm的范围内，或为在该范围内的任何值或值范围，该底部表面接近于样本在操作期间可以定位的地方。在一些实施例中，金属层5-116与反应腔室5-108的底部表面之间的距离为大约300nm。
样本与光检测器之间的距离也可以影响检测发射光的效率。通过减小光必须在样本与光检测器之间传播的距离，可以提高发射光的检测效率。另外，样本与光检测器之间的较小距离可以允许占据集成器件的较小占据面积的像素，这可以允许将较高数目的像素包括于集成器件中。反应腔室5-108的底部表面与光检测器之间的距离可以在1μm至15μm的范围内，或在该范围内的任何值或值范围。
光子结构5-230可以定位于反应腔室5-108与光检测器5-110之间，并且被配置为减少或防止激发光到达光检测器5-110，否则这可能以其他方式在检测发射光时促成信号噪声。如图5-1B中所示，一个或多个光子结构5-230可以定位于波导5-220与光检测器5-110之间。光子结构5-230可以包括一个或多个光学排斥光子结构，该一个或多个光学排斥光子结构包括光谱滤波器、偏光滤波器和空间滤波器。光子结构5-230可以被定位以沿着共同轴与个别反应腔室5-108和它们各自的光检测器5-110对准。根据一些实施例，可以充当集成器件5-102的电路的金属层5-240也可以充当空间滤波器。在这样的实施例中，一个或多个金属层5-240可以被定位为阻止一些或全部激发光到达光检测器5-110。
耦合区5-201可以包括被配置为自外部激发源耦合激发光的一个或多个光学组件。耦合区5-201可以包括被定位为接收激发光束中的一些或全部的光栅耦合器5-216。合适的光栅耦合器的示例描述于2017年12月15日申请的标题为“Optical Coupler AndWaveguide System”的第15/844,403号美国专利申请中，该申请以全文引用的方式并入本文。光栅耦合器5-216可以将激发光耦合至波导5-220，该波导5-220可以被配置为将激发光传播至一个或多个反应腔室5-108附近。可替选地，耦合区5-201可以包括用于将光耦合至波导中的其他熟知结构。
位于集成器件外的组件可用于将激发源5-106定位和对准至集成器件。此类组件可以包括光学组件，该光学组件包括透镜、镜面、棱镜、窗、孔隙、衰减器和/或光纤。额外机械组件可以包括于该仪器中以允许对一个或多个对准组件的控制。此类机械组件可以包括致动器、步进电动机和/或旋钮。合适的激发源和对准机构的示例描述于2016年5月20日申请的标题为“Pulsed Laser And System”的第15/161,088号美国专利申请中，该申请以全文引用的方式并入本文。光束转向模块的另一示例描述于2017年12月14日申请的标题为“Compact Beam Shaping And Steering Assembly”的第15/842,720号美国专利申请中，该申请以引用的方式并入本文。
可以将待分析的样本引入到像素5-112的反应腔室5-108中。样本可以为生物样本或任何其他合适的样本，例如化学样本。在一些情况下，悬浮液可以包括多个所关注分子，并且反应腔室可以被配置为隔离单个分子。在一些情况下，反应腔室的尺寸可以用于将单个分子约束于反应腔室内，从而允许对单个分子执行测量。激发光可以被传递到反应腔室5-108中，以便激发样本或附着到样本或当处于反应腔室5-108内的照明区域内时以其他方式与样本相关联的至少一个荧光标记物。
在操作中，通过使用激发光激发反应腔室内的样本中的一些或全部，并用光检测器检测来自反应腔室的发射光的信号来进行对反应腔室内的样本的并行分析。来自样本或反应组分(例如，荧光标记物)的发射光可以由对应光检测器检测到，并转换为至少一种电信号。电信号可以沿集成器件的电路中的导电线(例如，金属层5-240)传输，该导电线可连接到与集成器件对接的仪器。可以随后处理和/或分析电信号。电信号的处理或分析可以在位于仪器上或仪器外的合适的计算器件上进行。
仪器5-104可以包括用于控制仪器5-104和/或集成器件5-102的操作的用户界面。用户界面可以被配置为允许用户将用于控制仪器的运作的信息输入到仪器中，该信息诸如命令和/或设定。在一些实施例中，用户界面可以包括按钮、开关、拨号盘和用于话音命令的麦克风。用户界面可以允许用户接收关于仪器和/或集成器件的执行的反馈(例如恰当对准)，和/或通过来自集成器件上的光检测器的读取信号获得的信息。在一些实施例中，用户界面可以使用提供可听反馈的扬声器提来供反馈。在一些实施例中，用户界面可以包括用于向用户提供视觉反馈的指示器灯和/或显示屏幕。
在一些实施例中，仪器5-104可以包括被配置为与计算器件连接的电脑界面。电脑界面可以为USB界面、FireWire界面或任何其他合适的电脑界面。计算器件可以为任何通用电脑，例如膝上型电脑或桌上型电脑。在一些实施例中，计算器件可以为服务器(例如，基于云端的服务器)，该服务器经由合适的电脑界面经由无线网络可以存取。电脑界面可以有助于传达仪器5-104与计算器件之间的信息。可以将用于对仪器5-104进行控制和/或配置的输入信息提供给计算器件，并且经由电脑界面传输至仪器5-104。由仪器5-104产生的输出信息可以由计算器件经由电脑界面接收到。输出信息可以包括关于仪器5-104的执行、集成器件5-112的执行的反馈，和/或由光检测器5-110的读取信号产生的数据。
在一些实施例中，仪器5-104可以包括处理器件，该处理器件被配置为分析从集成器件5-102的一个或多个光检测器接收到的数据，和/或将控制信号传输至激发源2-106。在一些实施例中，处理器件可以包括通用处理器、经专门调适的处理器(例如，诸如一个或多个微处理器或微控制器核心的中央处理单元(CPU)、现场可编程门阵列(FPGA)、专用集成电路(ASIC)、定制集成电路、数位信号处理器(DSP)或其组合)。在一些实施例中，对来自一个或多个光检测器的数据的处理可以通过仪器5-104的处理器件和外部计算器件来执行。在其他实施例中，可以省略外部计算器件，并对来自一个或多个光检测器的数据的处理可以仅通过集成器件5-102的处理器件来执行。
参考图5-1C，携带型高级分析仪器5-100可以包括作为可更换模块安装于仪器5-100内或另外耦合至仪器5-100的一个或多个脉冲光学源5-106。携带型分析仪器5-100可以包括光学耦合系统5-115和分析系统5-160。光学耦合系统5-115可以包括光学组件的某一组合(例如，其可以不包括、包括以下组件中的一个或超过一个：透镜、镜面、滤光器、衰减器、光束转向组件、光束成形组件)，并且被配置为对来自脉冲光学源5-106的输出光学脉冲5-122进行操作和/或将输出光学脉冲5-122耦合到分析系统5-160。分析系统5-160可以包括多个组件，其被布置为将光学脉冲导向到至少一个反应腔室以供样本分析，从至少一个反应腔室接收一个或多个光信号(例如，荧光、反向散射辐射)，并产生表示所接收光信号的一个或多个电信号。在一些实施例中，分析系统5-160可以包括一个或多个光检测器，并且亦还包括被配置为处理来自光检测器的电信号的信号处理电子件(例如，一个或多个微控制器、一个或多个场可程式化门阵列、一个或多个微处理器、一个或多个数位信号处理器、逻辑门等)。分析系统5-160还可包括数据传输硬件，该数据传输硬件被配置为将数据传输至外部器件(例如，仪器5-100可以经由一个或多个数据通信链路连接的网络上的一个或多个外部器件)并从外部器件接收数据。在一些实施例中，分析系统5-160可以被配置为接收生物光电芯片5-140，该生物光电芯片5-140固持待分析的一个或多个样本。
图5-1D描绘包括紧密脉冲光学源5-108的携带型分析仪器5-100的另一详细示例。在该示例中，脉冲光学源5-108包括紧密被动锁模激光模块5-113。被动锁模激光可以在不施加外部脉冲信号的情况下自主地产生光学脉冲。在一些实施方式中，该模块可以安装到仪器底盘或框架5-103，并且可以位于仪器的外部壳体内部。根据一些实施例，脉冲光学源5-106可以包括可用于操作光学源并对来自光学源5-106的输出光束进行操作的额外组件。锁模激光5-113可以包括在激光空腔中或耦合到激光空腔的元件(例如，饱和吸收器、声光调变器、克尔透镜)，该元件诱发激光的纵向频率模式的锁相。激光空腔可以部分地由空腔端镜5-111、5-119限定。频率模式的这种锁定导致激光的脉冲操作(例如，腔内脉冲5-120在空腔端镜之间来回反射)，并从一个端镜5-111产生部分透射的一串输出光学脉冲5-122。
在一些情况下，分析仪器5-100被配置为接收可移除经封装生物光电或光电芯片5-140(也称为“一次性芯片”)。一次性芯片可以包括生物光电芯片，该生物光电芯片例如包括多个反应腔室、被布置为将光学激发能量传递至反应腔室之集成光学组件和被布置为检测来自反应腔室的荧光发射的集成光检测器。在一些实施方式中，芯片5-140可以在单次使用之后抛弃，而在其他实施方式中，芯片5-140可以再使用两次或更多次。当通过仪器5-100接收芯片5-140时，芯片5-140可以与脉冲光学源5-106并与分析系统5-160中的装置进行电通信和光通信。例如，可以经由芯片封装上的电触点进行电通信。
在一些实施例中，并参考图5-1D，可以将一次性芯片5-140安装(例如，经由插槽连接)于电子电路板5-130上，例如可以包括额外仪器电子件的印刷电路板(PCB)。例如，PCB5-130可以包括被配置为将电功率、一个或多个时钟信号和控制信号提供至光电芯片5-140的电路，以及被布置为接收表示从反应腔室检测到的荧光发射的信号的信号处理电路。在一些实施方式中，虽然数据可以经由网络连接传输到一个或多个远端数据处理器，但从光电芯片返回的数据可以部分或完全通过仪器5-100上的电子件处理。PCB 5-130还可以包括被配置为从芯片接收反馈信号的电路，该反馈信号与耦合至光电芯片5-140的波导中的光学脉冲5-122的光学耦合和功率位准相关。可以将反馈信号提供至脉冲光学源5-106和光学系统5-115中的一个或两个以控制光学脉冲5-122的输出光束的一个或多个参数。在一些情况下，PCB 5-130可以将功率提供或路由到脉冲光学源5-106以用于操作光学源和光学源5-106中的相关电路。
根据一些实施例，脉冲光学源5-106包括紧密锁模激光模块5-113。锁模激光可以包括增益介质5-105(在一些实施例中，其可以是固态材料)、输出耦合器5-111和激光空腔端镜5-119。锁模激光的光学空腔可以受输出耦合器5-111和端镜5-119约束。激光空腔的光轴5-125可以具有一个或多个折叠(匝)以增加激光空腔的长度并提供所要的脉冲重复率。脉冲重复率由激光空腔的长度(例如，光学脉冲在激光空腔内往返的时间)决定。
在一些实施例中，激光空腔中可以存在额外光学元件(图5-1D中未示出)以用于光束成形、波长选择和/或脉冲形成。在一些情况下，端镜5-119包括饱和吸收器镜面(SAM)，该饱和吸收器镜面诱发纵向空腔模式的被动模式锁定，并引起锁模激光的脉冲操作。锁模激光模块5-113可以进一步包括用于激发增益介质5-105的泵源(例如，激光二极管，图5-1D中未示出)。锁模激光模块5-113的其他细节可以发现于2017年12月15日申请的标题为“Compact Mode-Locked Laser Module”的第15/844,469号美国专利申请中，该申请中的每个申请以引用的方式并入本文。
当激光5-113经锁模时，腔内脉冲5-120可以在端镜5-119与输出耦合器5-111之间循环，并且腔内脉冲的一部分可以经由输出耦合器5-111传输作为输出脉冲5-122。因此，当腔内脉冲5-120在激光空腔中的输出耦合器5-111与端镜5-119之间来回反射时，可以在输出耦合器处检测到如图5-2的曲线图中所描绘的一系列输出脉冲5-122。
图5-2描绘输出脉冲5-122的时间强度特征，但该图标并不是按比例绘制。在一些实施例中，所发射脉冲的峰强度值可以大约相等，并且该特征可以具有高斯时间特征，但诸如sech2特征的其他特征可以是可能的。在一些情况下，脉冲可以不具有对称时间特征，并且可以具有其他时间形状。各脉冲的持续时间可以由半峰全宽(FWHM)值表征，如图5-2中所指示的。根据锁模激光的一些实施例，超短光学脉冲可以具有小于100皮秒(ps)的FWHM值。在一些情况下，FWHM值可能在大约5ps与大约30ps之间。
输出脉冲5-122可以以规则间隔T分离。例如，T可以通过输出耦合器5-111与空腔端镜5-119之间的往返行进时间来判定。根据一些实施例，脉冲分离间隔T可以在约1ns和约30ns之间。在一些情况下，脉冲分离间隔T可以在约5ns与约20ns之间，对应于约0.7米与约3米之间的激光空腔长度(激光空腔内的光轴5-125的近似长度)。在实施例中，脉冲分离间隔对应于激光空腔中的往返行进时间，以使得3米的空腔长度(6米的往返距离)提供大约20ns的脉冲分离间隔T。
根据一些实施例，所要脉冲分离间隔T和激光空腔长度可以通过芯片5-140上的反应腔室的数目、荧光发射特性和用于从光电芯片5-140读取数据的数据处置电路的速度的组合来判定。在实施例中，不同荧光团可以通过其不同荧光衰变速率或特性寿命加以区分。因此，需要存在充足脉冲分离间隔T以收集所选择荧光团的适当统计数据来区分其不同衰变速率。另外，如果脉冲分离间隔T过短，则数据处置电路不能跟上由较大数目的反应腔室收集的大量数据。在约5ns与约20ns之间的脉冲分离间隔T适合于具有至多约2ns的衰变速率的荧光团，并适合于处置来自约60,000个与10,000,000个反应腔室之间的数据。
根据一些实施方式，光束转向模块5-150可以从脉冲光学源5-106接收输出脉冲，并被配置为至少调整光学脉冲在光电芯片5-140的光学耦合器(例如，光栅耦合器)上的位置和入射角。在一些情况下，来自脉冲光学源5-106的输出脉冲5-122可以通过光束转向模块5-150操作，以附加地或可替选地改变光电芯片5-140上的光学耦合器处的光束形状和/或光束旋转。在一些实施方式中，光束转向模块5-150可以进一步将输出脉冲的光束的聚焦和/或偏振调整提供至光学耦合器上。光束转向模块的一个示例描述于2016年5月20日申请的标题为“Pulsed Laser and Bioanalytic System”的第15/161,088号美国专利申请中，该申请以引用的方式并入本文。光束转向模块的另一示例描述于2016年12月16日申请且标题为“Compact Beam Shaping and Steering Assembly”的第62/435,679号独立美国专利申请中，该申请以引用的方式并入本文。
例如，参考图5-3，来自脉冲光学源的输出脉冲5-122可以耦合到生物光电芯片5-140上的一个或多个光波导5-312中。在一些实施例中，光学脉冲可以经由光栅耦合器5-310耦合到一个或多个波导，但在一些实施例中，可以使用与光电芯片上的一个或多个光波导的末端的耦合。根据一些实施例，四边形检测器5-320可以位于半导体基板5-305(例如，硅基板)上，以用于辅助将光学脉冲5-122的光束对准到光栅耦合器5-310。一个或多个波导5-312和反应腔室或反应腔室5-330可以整合于与基板、波导、反应腔室和光检测器5-322之间的介入介电层(例如，二氧化硅层)相同的半导体基板上。
各波导5-312可以包括反应腔室5-330下方的渐缩部分5-315，以均衡沿波导耦合到反应腔室的光学功率。减小渐缩可以迫使波导的核心外部的更多光能增大与反应腔室的耦合，并且补偿沿波导的光学损耗，包括耦合到反应腔室中的损耗。第二光栅耦合器5-317可以位于各波导的末端处以将光能导向到集成光电二极管5-324。例如，集成光电二极管可以检测沿波导向下耦合的功率的量，并且将所检测信号提供至控制光束转向模块5-150的反馈电路。
反应腔室5-330或反应腔室5-330可以与波导的渐缩部分5-315对准并凹入于槽5-340中。可以存在位于半导体基板5-305上的用于各反应腔室5-330的光检测器5-322。在一些实施例中，半导体吸收器(在图5-5中显示为滤光器5-530)可以位于各像素处的波导与光检测器5-322之间。可以在反应腔室周围并在波导上方形成金属涂层和/或多层涂层5-350，以防止将不在反应腔室中(例如，分散于反应腔室上方的溶液中)的荧光团光学激发。金属涂层和/或多层涂层5-350可以升高超出槽5-340的边缘，以减少各波导的输入及输出端处的波导5-312中的光能的吸收损耗。
光电芯片5-140上可以存在多个波导列、反应腔室和时间分格光检测器。例如，在一些实施方案中，对于总共65,536个反应腔室而言，可以存在各自具有512个反应腔室的128个列。其他实施方式可以包括更少或更多反应腔室，并且可包括其他布局配置。来自脉冲光学源5-106的光学功率可以经由一个或多个星型耦合器或多模干扰耦合器分布至多个波导，或通过任何其他构件而位于芯片5-140的光学耦合器5-310与多个波导5-312之间。
图5-4示出了从波导的渐缩部分5-315内的光学脉冲5-122到反应腔室5-330的光能耦合。已从光波的电磁场模拟产生吸引，该电磁场模拟考虑波导尺寸、反应腔室尺寸、不同材料的光学特性和波导的渐缩部分5-315与反应腔室5-330的距离。波导可以由例如二氧化硅的周围介质5-410中的氮化硅形成。波导、周围介质和反应腔室可以通过2015年8月7日申请的标题为“Integrated Device for Probing，Detecting and Analyzing Molecules”的第14/821,688号美国专利申请中所描述的微型制造工艺形成。根据一些实施例，渐逝光场5-420将通过波导输送的光能耦合到反应腔室5-330。
图5-5中描绘反应腔室5-330中发生的生物反应的一非限制性示例。该示例描绘核苷酸或核苷酸类似物依序并入与目标核酸互补的生长链中。依序并入可在反应腔室5-330中发生，并且可以通过先进分析仪器检测以对DNA进行定序。反应腔室可以具有在约150nm与约250nm之间的深度和在约80nm与约160nm之间的直径。金属化层5-540(例如，用于电学参考电位的金属化物)可以经图案化于光检测器5-322上方以提供阻挡来自邻近反应腔室和其他非想要光源的杂散光的孔隙或光圈。根据一些实施例，聚合酶5-520可以位于反应腔室5-330内(例如，附着到腔室的基底)。聚合酶可以溶解目标核酸5-510(例如，衍生自DNA的核酸的一部分)，并且对互补核酸的生长链进行定序以产生DNA5-512的生长链。用不同荧光团标记的核苷酸或核苷酸类似物可以分散于反应腔室上方和反应腔室内的溶液中。
在将经标记核苷酸或核苷酸类似物5-610并入至互补核酸的生长链中时，如图5-6中所描绘，一个或多个附着荧光团5-630可以通过从波导5-315耦合至反应腔室5-330中的光能的脉冲而重复激发。在一些实施例中，荧光团5-630可以通过任何合适的连接子5-620附着至一个或多个核苷酸或核苷酸类似物5-610。并入事件可持续至多约100ms的时间段。在此时间期间，例如可以用时间分格光检测器5-322检测由来自锁模激光的脉冲激发荧光团所产生的荧光发射的脉冲。在一些实施例中，在各像素处可以存在一个或多个额外集成电子器件5-323以用于信号处置(例如，放大、读出、路由、信号预处理等)。根据一些实施例，各像素可以包括传递荧光发射并减少来自激发脉冲的辐射传输的至少一个滤光器5-530(例如，半导体吸收器)。一些实施方式可以不使用滤光器5-530。通过将具有不同发射特性(例如，荧光衰变速率、强度、荧光波长)的荧光团附着至不同核苷酸(A、C、G、T)，在DNA股5-512并入核酸时检测并区分不同发射特性，并使得能够判定DNA的生长链的基因序列。
根据一些实施例，被配置为基于荧光发射特性分析样本的生物分析仪器5-100可以检测不同荧光分子之间的荧光寿命和/或强度的差异，和/或不同环境中的相同荧光分子的寿命和/或强度之间的差异。借助于解释，图5-7绘制两个不同荧光发射概率曲线(A和B)，例如，其可以表示来自两种不同荧光分子的荧光发射。参考曲线A(虚线)，在通过短光学脉冲或超短光学脉冲激发之后，来自第一分子的荧光发射的概率pA(t)可以随时间衰变，如图所示。在一些情况下，正发射的光子的概率随时间的降低可以由指数衰变函数
Figure BDA0003521916290000461
表示，其中PAo为初始发射概率，且τ1为与表征发射衰变概率的第一荧光分子相关联的时间参数。τ1可以被称为第一荧光分子的“荧光寿命”、“发射寿命”或“寿命”。在一些情况下，τ1值可以因荧光分子的局部环境而改变。其他荧光分子可以具有与曲线A中所展示的发射特性不同的发射特性。例如，另一荧光分子可以具有不同于单个指数衰变的衰变特征，并且其寿命可以由半衰期值或某一其他度量值表征。
第二荧光分子可以具有指数的衰变曲线pB(t)，但具有可测量的不同寿命τ2，如图5至7中的曲线B所示。在所展示的示例中，曲线B的第二荧光分子的寿命比曲线A的寿命更短，并且相较于针对曲线A，在激发第二分子之后越早，发射概率pB(t)愈高。在一些实施例中，不同荧光分子可以具有范围介于约0.1ns至约20ns的寿命或半衰期值。
荧光发射寿命的差异可以用于在不同荧光分子的存在或不存在之间进行辨别，和/或用于在荧光分子所经受的不同环境或条件之间进行辨别。在一些情况下，基于寿命(例如，而非发射波长)辨别荧光分子可以简化分析仪器5-100的各个方面。作为示例，在基于寿命辨别荧光分子时，可以减少波长鉴别光学件(例如波长滤光器、各波长的专用检测器、不同波长下的专用脉冲光学源和/或绕射光学件)的数目或移除波长鉴别光学件。在一些情况下，在单一特性波长下操作的单个脉冲光学源可以用于激发不同荧光分子，这些荧光分子在光谱的相同波长范围内发射，但具有可测量的不同寿命。使用单个脉冲光学源而非在不同波长下操作的多个源来激发和辨别在相同波长范围中发射的不同荧光分子的分析系统可以较不复杂地进行操作及维持，更紧凑，并且可以以较低成本进行制造。
尽管基于荧光寿命分析的分析系统可以具有某些益处，但通过分析系统所获得的信息的量和/或检测准确度可以通过允许额外检测技术而增加。例如，一些生物分析系统5-160可以另外被配置为基于荧光波长和/或荧光强度来辨别样本的一个或多个特性。
再次参考图5-7，根据一些实施例，可以用光检测器区分不同荧光寿命，该光检测器被配置为在荧光分子激发之后对荧光发射事件进行时间分格。时间分格可以发生在光检测器的单一电荷积聚循环期间。电荷积聚循环为读出事件之间的间隔，在此期间，将光生载体积聚于时间分格光检测器的分格中。将通过发射事件的时间分格来判定荧光寿命的概念以图形方式引入图5-8中。在仅在时间t1之前的时间te处，通过短光学脉冲或超短光学脉冲激发荧光分子或相同类型(例如，对应于图5-7的曲线B的类型)的荧光分子集。对于较大分子集，发射强度可以具有类似于曲线B的时间特征，如图5-8中所示。
然而，对于单分子或少数分子而言，对于该示例，荧光光子的发射根据图5-7中的曲线B的统计数据而发生。时间分格光检测器5-322可以将从发射事件产生的载体积聚至离散时间分格中。图5-8中指示三个分格，但在实施例中可以使用更少分格或更多分格。相对于萤光分子的激发时间te以时间方式解析该分格。例如，第一分格可以积聚在时间t1与t2之间的间隔期间产生的载体，该积聚在于时间te处的激发事件之后发生。第二分格可以积聚在时间t2与t3之间的间隔期间产生的载体，并且第三分格可以积聚在时间t3与t4之间的间隔期间产生的载体。在对大量发射事件求和时，在时间分格中积聚的载体可以接近图5-8中所展示的衰变强度曲线，并且分格信号可以用于区分不同荧光分子或荧光分子所定位的不同环境。
时间分格光检测器5-322的示例描述于2015年8月7日申请的标题为“IntegratedDevice for Temporal Binning of Received Photons”的第14/821,656号美国专利申请和描述于2017年12月22日申请的标题为“Integrated Photodetector with DirectBinning Pixel”的美国专利申请15/852,571中，该申请皆以全文引用的方式并入本文中。出于解释目的，在图5-9中描述了时间分格光检测器的一非限制性实施例。单个时间分格光检测器5-322可以包括光子吸收/载体产生区5-902、载体排放信道5-906和全部形成于半导体基板上的多个载体储存分格5-908a、5-908b。载体输送信道5-907可以连接于光子吸收/载体产生区5-902与载体储存分格5-908a、5-908b之间。在所说明的示例中，示出了两个载体储存分格，但可以存在更多或更少。可以存在连接到载体储存分格的读出信道5-910。光子吸收/载体产生区5-902、载体排放信道5-906、载体储存分格5-908a、5-908b和读出信道5-910可以通过局部掺杂半导体和/或形成邻近绝缘区而形成，以提供载体的光检测能力、约束和输送。时间分格光检测器5-322还可以包括形成于基板上的多个电极5-920、5-921、5-922、5-923、5-924，该电极被配置为在器件中产生电场以用于经由该器件输送载体。
在操作中，将来自脉冲光学源5-106(例如，锁模激光)的激发脉冲5-122的一部分传递到在时间分格光检测器5-322上方的反应腔室5-330。最初，一些激发辐射光子5-901可以到达光子吸收/载体产生区5-902并产生载体(显示为亮阴影圆)。还可以存在与激发辐射光子5-901一起到达并产生对应载体(显示为暗阴影圆)的一些荧光发射光子5-903。最初，相比于由荧光发射产生的载体的数目，由激发辐射产生的载体的数目可能是过大的。例如，可以通过用第一转移门5-920将在时间间隔|te–t1|期间产生的初始载体门控到载体放电信道5-906中来排斥该初始载体。
在稍后时间，大部分荧光发射光子5-903到达光子吸收/载体产生区5-902并产生载体(用暗阴影圆表示)，该载体提供表示来自反应腔室5-330的荧光发射的适用和可检测信号。根据一些检测方法，稍后可以门控第二电极5-921和第三电极5-923以将稍后(例如，在第二时间间隔|t1–t2|期间)产生的载体导向到第一载体储存分格5-908a。随后，稍后(例如，在第三时间间隔|t2–t3|期间)可以门控第四电极5-922和第五电极5-924，以将载体导向至第二载体储存分格5-908b。对于大量激发脉冲，可以在激发脉冲之后以此方式继续电荷积聚，以在各载体储存分格5-908a、5-908b中积聚明显数目的载体和信号位准。在稍后时间，可以从分格读出信号。在一些实施方式中，对应于各储存分格的时间间隔以亚奈秒时间标度为单位，但在一些实施例中(例如，在荧光团具有更长衰变时间的实施例中)可以使用更长时间标度。
在激发事件(例如，来自脉冲光学源的激发脉冲)之后产生载体和对载体进行时间分格的过程可以在单个激发脉冲之后进行一次，或者可以在多次激发脉冲之后在时间分格光检测器5-322的单一电荷积聚循环期间重复多次。在完成电荷积聚之后，可以经由读出信道5-910从储存分格读出载体。例如，可以将适当偏压序列施加到电极5-923、5-924并至少施加到电极5-940以从储存分格5-908a、5-908b移除载体。电荷积聚和读出过程可以在对光电芯片5-140的大规模并行操作中发生，从而产生数据讯框。
尽管结合图5-9描述的示例包括多个电荷储存分格5-908a、5-908b，但在一些情况下可替代地使用单个电荷储存分格。例如，仅分格1可以存在于时间分格光检测器5-322中。在此情况下，可以以可变时间门控方式操作单个储存分格5-908a，以在不同激发事件之后查看不同时间间隔。例如，在第一系列激发脉冲中的脉冲之后，可以门控用于储存分格5-908a的电极，以收集在第一时间间隔期间(例如，在第二时间间隔|t1–t2|期间)产生的载体，并且可以在第一预定数目个脉冲之后读出所积聚信号。在相同反应腔室处之后一系列激发脉冲中的脉冲之后，可以门控用于储存分格5-908a的相同电极，以收集在不同间隔期间(例如，在第三时间间隔|t2–t3|期间)产生的载体，并且可以在第二预定数目个脉冲之后读出所积聚信号。如果需要，则可以在稍后时间间隔期间以类似方式收集载体。以此方式，可以使用单个载体储存分格产生对应于在激发脉冲到达反应腔室之后的不同时段期间的荧光发射的信号位准。
不管针对激发之后的不同时间间隔如何进行电荷积聚，读出的信号可以提供表示例如荧光发射衰变特性的分格的直方图。在图5-10A和图5-10B中说明示例过程，其中两个电荷储存分格用于从反应腔室获取荧光发射。直方图的分格可以指示在激发反应腔室5-330中的萤光团之后的各时间间隔期间所检测到的光子的数目。在一些实施例中，将在大量激发脉冲之后积聚分格的信号，如图5-10A中所示。激发脉冲可以在以脉冲间隔时间T分离的时间te1、te2、te3、…、teN处发生。在一些情况下，对于在反应腔室中所观测到的单个事件(例如，DNA分析中的单个核苷酸并入事件)，在电子储存分格中的信号积聚期间可以存在介于105个与107个之间的施加到反应腔室的激发脉冲5-122(或其部分)。在一些实施例中，一个分格(分格0)可以被配置为检测用各光学脉冲传递的激发能量的振幅，并且可以用作参考信号(例如，用于归一化数据)。在其他情况下，激发脉冲振幅可以是稳定的，在信号获取期间予以判定一次或多次，并且在各激发脉冲之后不予以判定，以使得各激发脉冲之后不存在bin0信号获取。在这种情况下，由激发脉冲产生的载体可以被排斥，并且从如上文结合图5-9所描述的光子吸收/载体产生区5-902转储。
在一些实施方式中，在激发事件之后可以从荧光团发射仅单个光子，如图5-10A中所示。在时间te1处的第一激发事件之后，在时间tf1处发射的光子可以在第一时间间隔内(例如，在时间t1与t2之间)出现，以使得所得电子信号积聚于第一电子储存分格中(促成分格1)。在时间te2处之后一激发事件中，在时间tf2处发射的光子可以出现于第二时间间隔(例如在时间t2与t3之间)内，以使得所得电子信号促成分格2。在时间te3处的下一激发事件之后，光子可以在出现于第一时间间隔内的时间tf3处发射。
在一些实施方式中，在反应腔室5-330处接收到的各激发脉冲之后发射和/或检测到的荧光光子可能并不存在。在一些情况下，对于传递到反应腔室的每10,000个激发脉冲，可以存在于反应腔室处检测到的少至一个荧光光子。将锁模激光5-113实施为脉冲激发源5-106的一个优点为，锁模激光可以以高脉冲重复率产生具有高强度和快速断开时间的短光学脉冲(例如，在50MHz与250MHz之间)。在这种高脉冲重复率的情况下，在10毫秒电荷积聚间隔内的激发脉冲的数目可以为50,000至250,000，以使得可以积聚可检测信号。
在大量激发事件和载体积聚之后，可以读出时间分格光检测器5-322的载体储存分格以为反应腔室提供多值信号(例如，两个或更多个值的直方图、N维向量等)。各分格的信号值可以视荧光团的衰变速率而定。例如，并再次参考图5-8，相较于具有衰变曲线A的荧光团，具有衰变曲线B的荧光团在分格1至分格2中将具有更高信号比。可以分析分格的值，并且将该等值与校准值和/或彼此进行比较以判定特定荧光团存在。对于定序应用，标识荧光团可以判定并入到例如DNA的生长链中的核苷酸或核苷酸类似物。对于其他应用，标识荧光团可以判定对可连接到荧光团的所关注分子或试样的标识。
为进一步辅助理解信号分析，所积聚的多分格值可以被绘制为直方图(例如，如图5-10B中所描绘的)，或者可以被记录为N维空间中的向量或位置。可以单独地执行校准回合以获取连接到四种核苷酸或核苷酸类似物的四个不同荧光团的多值信号的校准值(例如，校准直方图)。作为示例，校准直方图可以如图5-11A(与T核苷酸相关联的荧光标记)、图5-11B(与A核苷酸相关联的荧光标记)、图5-11C(与C核苷酸相关联的荧光标记)和图5-11D(与G核苷酸相关联的荧光标记)中所描绘进行呈现。经测量多值信号(对应于图5-10B的直方图)与校准多值信号的比较可以判定正并入到DNA的生长链中的核苷酸或核苷酸类似物的“T”的标识(图5-11A)。
在一些实施方式中，可以附加地或可替选地使用荧光强度以区分不同荧光团。例如，一些荧光团可以显著不同强度发射，或者即使其衰变速率可以为类似的，但其激发概率可以具有显著差异(例如，至少约35％的差异)。通过将经分格信号(分格5-3)与经测量激发能量和/或其他所获取信号进行参考，有可能基于强度位准来区分不同荧光团。
在一些实施例中，可以将相同类型的不同数目个荧光团连接到不同核苷酸或核苷酸类似物，以使得可以基于荧光团强度来标识核苷酸。例如，可以将两个荧光团连接到第一核苷酸(例如“C”)或核苷酸类似物，并且可以将四个或更多个荧光团连接到第二核苷酸(例如“T”)或核苷酸类似物。归因于不同数目个荧光团，可以存在与不同核苷酸相关联的不同激发和荧光团发射概率。例如，在信号积聚间隔期间可以存在“T”核苷酸或核苷酸类似物的更多发射事件，以使得分格的明显强度显著高于针对“C”核苷酸或核苷酸类似物。
基于荧光团衰变速率和/或荧光团强度来区分核苷酸或任何其他生物或化学试样使得能够简化分析仪器5-100中的光学激发和检测系统。例如，可以用单个波长源(例如，产生一种特性波长的源而非多个源或在多个不同特性波长下操作的源)执行光学激发。另外，在检测系统中可能不需要波长辨别光学件和滤波器来区分具有不同波长的荧光团。另外，可以对各反应腔室使用单个光检测器以检测来自不同荧光团的发射。
短语“特性波长”或“波长”用于指限制辐射宽带内的中心或主导波长(例如，通过脉冲光学源输出的20nm宽带内的中心或峰值波长)。在一些情况下，“特性波长”或“波长”可以用于指通过源输出的总辐射频宽内的峰值波长。
具有在约560nm与约900nm之间的范围内的发射波长的荧光团可以提供适当量的荧光以便通过时间分格光检测器(其可以使用CMOS工艺在硅晶圆上制造)检测到。可以将这些荧光团连接至所关注生物分子，诸如用于基因定序应用的核苷酸或核苷酸类似物。相较于在更长波长下的荧光，可以在硅类光检测器中用更高的响应度检测在此波长范围内的荧光发射。另外，在此波长范围内的荧光团和相关连接子可以不干扰将核苷酸或核苷酸类似物并入至DNA的生长链中。在一些实施方式中，具有在约560nm与约660nm之间的范围内的发射波长的荧光团可以通过单波长源以光学方式激发。在此范围内的示例荧光团为AlexaFluor 647，可以购自Waltham，Massachusetts的Thermo Fisher Scientific Inc.。在较短波长(例如在约500nm与约650nm之间)下的激发能量可以用于激发在约560nm与约900nm之间的波长下发射的荧光团。在一些实施例中，时间分格光检测器可以例如通过将诸如Ge的其他材料并入至光检测器活性区中而有效检测来自反应腔室的较长波长发射。
VII.蛋白质定序应用
本发明的一些方面可适用于蛋白质定序。例如，本发明的一些方面适用于从多肽判定胺基酸序列信息(例如，用于对一或多个多肽进行定序)。在一些实施例中，可以针对单个多肽分子判定胺基酸序列信息。在一些实施例中，(例如，直接或间接地)标记多肽的一种或多种胺基酸，并且判定多肽中的经标记胺基酸的相对位置。在一些实施例中，使用一系列胺基酸标记和裂解步骤判定胺基酸在蛋白质中的相对位置。
在一些实施例中，评定末端胺基酸(例如，N端或C端胺基酸)的标识，其后移除末端胺基酸，并且评定对末端处的下一胺基酸的标识，并且重复该过程直至评定多肽中的多个连续胺基酸为止。在一些实施例中，评定胺基酸的标识包括判定所存在胺基酸的类型。在一些实施例中，判定胺基酸的类型包括例如通过判定天然产生的20个胺基酸中的哪一个为末端胺基酸(例如，使用对个别末端胺基酸具有特异性的标识分子)来判定实际胺基酸标识。然而，在一些实施例中，评定末端胺基酸类型的标识可以包括判定可存在于多肽的末端处的潜在胺基酸的子集。在一些实施例中，这可以通过判定胺基酸不是一种或多种特定胺基酸(因此可以是其他胺基酸中的任一种)来实现。在一些实施例中，这可以通过判定胺基酸的指定子集中的哪一个(例如，基于大小、电荷、疏水性、结合特性)可能在多肽的末端处(例如，使用与两个或更多个末端胺基酸的指定子集结合的标识分子)来实现。
例如，可以使用在多肽上选择性结合一种或多种类型的胺基酸的胺基酸标识分子来间接标记多肽的胺基酸。例如可以通过用唯一可标识标记选择性修饰多肽上的一种或多种类型的胺基酸侧链来直接标记多肽的胺基酸。选择性标记胺基酸侧链的方法以及与制备和分析经标记多肽相关的细节为此项技术中已知的(例如，参见Swaminathan等人PLoSComput Biol.2015，11(2)：e1004080)。因此，在一些实施例中，通过检测选择性结合一种或多种类型的胺基酸的一个或多个胺基酸标识分子的结合来标识一种或多种类型的胺基酸。在一些实施例中，通过检测经标记多肽来标识一种或多种类型的胺基酸。
在一些实施例中，可以在不从蛋白质移除胺基酸的情况下，而通过经由微孔(例如，蛋白质信道)使经标记蛋白质易位，并且在经由微孔移位期间从经标记胺基酸检测信号(例如
Figure BDA0003521916290000531
共振能量转移(FRET)信号)以便判定经标记胺基酸在蛋白质分子中的相对位置来判定经标记胺基酸在蛋白质中的相对位置。
如本文中所使用，对多肽进行定序系指针对多肽判定序列信息。在一些实施例中，这可以涉及针对多肽的一部分(或全部)判定各依序胺基酸的标识。然而，在一些实施例中，这可以涉及评定对多肽内的胺基酸的子集的标识(例如，在不判定多肽中的各胺基酸的标识的情况下判定一种或多种胺基酸类型的相对位置)。然而，在一些实施例中，可以在不直接判定不同类型的胺基酸在多肽中的相对位置的情况下从多肽获得胺基酸含量信息。单独的胺基酸含量可以用于推断所存在多肽的标识(例如，通过将胺基酸含量与多肽信息的数据库进行比较，并判定哪一(哪些)多肽具有相同胺基酸含量)。
在一些实施例中，从较长多肽或蛋白质获得的多种多肽产物的序列信息(例如，经由酶和/或化学裂解)可以经分析以重构造或推断较长多肽或蛋白质的序列。因此，一些实施例提供用于通过对多肽的多个片段进行定序而对多肽进行定序的组合物和方法。在一些实施例中，对多肽进行定序包括对多个多肽片段合并序列信息以标识和/或判定多肽的序列。在一些实施例中，合并序列信息可以通过电脑硬件和软件执行。本文中所描述的方法可以允许对相关多肽(例如有机体的全蛋白质组)的集合进行定序。在一些实施例中，多个单分子定序反应可以并行执行(例如，在单晶片上)。例如，在一些实施例中，多个单分子定序反应各自在单晶片上的单独的样本孔中执行。
在一些实施例中，本文中提供的方法可用于对包括蛋白质的复杂混合物的样本中的个别蛋白质进行定序和标识。一些实施例提供唯一标识蛋白质的复杂混合物中的个别蛋白质的方法。在一些实施例中，通过判定蛋白质的部分胺基酸序列而在混合样本中检测个别蛋白质。在一些实施例中，蛋白质的部分胺基酸序列在大约5个至50个胺基酸的连续段内。
在不希望受任何特定理论束缚的情况下，据信可以使用不完整序列信息参考蛋白质组数据库来标识大多数人类蛋白质。例如，对人类蛋白质组的简单模型化已显示，大约98％的蛋白质可以通过检测在一段6个至40个胺基酸内的仅四种类型的胺基酸而予以唯一标识(例如，参见Swaminathan等人PLoS Comput Biol.2015，11(2)：e1004080；以及Yao等人Phys.Biol.2015，12(5)：055003)。因此，蛋白质的复杂混合物可以被分解(例如，以化学方式分解、以酶方式分解)为大约6个至40个胺基酸的较短多肽片段，并且该多肽库的定序将揭露存在于原始复杂混合物中的蛋白质中的每一种的标识和丰度。用于选择性胺基酸标记和通过判定部分序列信息来标识多肽的组合物和方法详细地描述于2015年9月15日申请的标题为“Single Molecule Peptide Sequencing”的第15/510,962号美国专利申请中，该申请以全文引用的方式并入本文。
根据一些实施例的定序可以涉及将多肽固着于基板或诸如芯片或集成器件的固体支撑物的表面上。在一些实施例中，多肽可以被固着于基板上的样本孔的表面上(例如，样本孔的底部表面上)。在一些实施例中，多肽的第一末端被固着至表面，并且另一末端经历如本文中所描述的定序反应。例如，在一些实施例中，多肽经由C端末端固着至表面，并且末端胺基酸标识和分解自多肽的N端末端朝向C端末端进行。在一些实施例中，固着(例如，附着至表面)多肽的N端胺基酸。在一些实施例中，固着(例如，附着至表面)多肽的C端胺基酸。在一些实施例中，固着(例如，附着至表面)一个或多个非末端胺基酸。例如，如本文中所描述，可以使用任何合适的共价或非共价键来附着经固着胺基酸。在一些实施例中，多个多肽经附着至基板上的样本孔阵列中的多个样本孔(例如，其中一个多肽附着至各样本孔的一个表面，例如底部表面)。
本发明的一些方面提供一种通过检测经标记多肽的荧光而对多肽进行定序的方法，该经标记多肽经历末端胺基酸修饰和裂解的重复循环。例如，图5-12展示了根据一些实施例的通过艾德曼分解对经标记多肽进行定序的方法。在一些实施例中，该方法大体上如本文中针对通过艾德曼分解进行定序的其他方法所描述来进行。例如，在一些实施例中，展示于图5-12中的步骤(1)和(2)可以如本文中在别处所述分别针对在艾德曼分解反应中末端胺基酸修饰和末端胺基酸裂解来执行。
如在图5-12中所描绘的示例中所展示，在一些实施例中，该方法包括(1)修饰经标记多肽的末端胺基酸的步骤。如本文中别处描述，在一些实施例中，修饰包括使末端胺基酸与异硫氰酸酯(例如，PITC)接触以形成经异硫氰酸酯修饰的末端胺基酸。在一些实施例中，异硫氰酸酯修饰5-1210将末端胺基酸转化为更容易通过裂解反应剂(例如，化学或酶裂解反应剂，如本文中所描述)移除的形式。因此，在一些实施例中，该方法包括(2)使用本文中在别处针对艾德曼分解详述的化学或酶手段移除经修饰末端胺基酸的步骤。
在一些实施例中，该方法包括重复步骤(1)至(2)持续多个循环，在此期间，检测经标记多肽的荧光，并且对应于从末端移除经标记胺基酸的裂解事件可以被检测为所检测信号的减小。在一些实施例中，在如图5-12中所展示的步骤(2)之后无信号的变化标识未知类型的胺基酸。因此，在一些实施例中，可以通过以下操作来判定部分序列信息：在各依序轮次期间通过利用经判定标识基于所检测信号的变化指派胺基酸类型，或基于无所检测信号的变化而将胺基酸类型标识为未知来评价在步骤(2)之后检测到的信号。
本发明的一些方面提供通过评价末端胺基酸与经标记胺基酸识别分子和经标记裂解反应剂(例如，经标记的外肽酶)的结合相互作用来对多肽进行即时定序的方法。图5-13展示了其中分散结合事件产生信号输出5-1300的信号脉冲的定序的方法的示例。图5-13的插图说明通过此方法进行即时定序的通用流程。如图所示，经标记胺基酸识别分子5-1310与末端胺基酸(此处显示为离胺酸)选择性结合并自末端胺基酸分裂，这在信号输出5-1300中产生可以用于标识末端胺基酸的一系列脉冲。在一些实施例中，一系列脉冲提供脉冲图案，该脉冲图案可以为识别对应末端胺基酸的诊断物。
不希望受任何特定理论束缚，经标记胺基酸识别分子5-1310根据由结合的结合速率(kon)和结合的解离速率(koff)限定的结合亲和力(KD)而选择性结合。速率常数koff和kon分别为脉冲持续时间(例如，对应于可检测结合事件的时间)和脉冲间持续时间(例如，可检测结合事件之间的时间)的关键决定因素。在一些实施例中，这些速率可以经工程改造以达成获得最佳定序准确度的脉冲持续时间和脉冲速率。
如插图中所示，定序反应混合物进一步包括经标记裂解反应剂5-1320，该经标记裂解反应剂5-1320包括与经标记胺基酸识别分子5-1310的可检测标记不同的可检测标记。在一些实施例中，经标记裂解反应剂5-1320以小于经标记胺基酸识别分子5-1310的浓度的浓度存在于混合物中。在一些实施例中，经标记裂解反应剂5-1320显示广泛特异性以使得其裂解大多数或全部类型的末端胺基酸。
如由信号输出5-1300的过程所示，在一些实施例中，通过经标记裂解反应剂5-1320的末端胺基酸裂解产生唯一可识别信号脉冲，并且相较于经标记胺基酸识别分子5-1310的结合脉冲，这些事件以更低频率出现。以此方式，可以在即时定序过程中对多肽的胺基酸进行计数和/或标识。如在信号输出5-1300中进一步说明的，在一些实施例中，经标记胺基酸识别分子5-1310经工程改造以结合具有对应于各类型的不同结合特性的多于一种类型的胺基酸，这产生唯一可识别脉冲图案。在一些实施例中，可以使用各自具有诊断脉冲图案的多个经标记胺基酸识别分子，该诊断脉冲图案可以用于标识对应末端胺基酸。
VIII.结论
因此，已经描述了本发明的技术的几个方面和实施例，应当了解，本领域普通技术人员将容易想到各种更改、修改和改良。这种更改、修改和改良旨在本文中所描述的技术的精神和范畴内。因此，应当理解，前述实施例仅借助于示例来呈现，并且在所附权利要求及其等效物的范畴内，本发明的实施例可以不同于具体描述的其他方式来实践。另外，若本文中所描述的特征、系统、制品、材料、套组和/或方法并非相互不兼容，则在本发明的范畴内包括两个或更多个特征、系统、制品、材料、套组和/或方法的任何组合。
另外，如所描述，一些方面可以体现为一种或多种方法。作为方法的部分所执行的动作可以以任何合适的方式进行排序。因此，可以构造如下实施例：其中动作以不同于所示的顺序执行，这可以包括同时执行一些动作，即使该动作在说明性实施例中示出为依序动作。
如本文中所定义和使用的所有定义应理解为控制在辞典定义、以引用的方式并入的文献中的定义和/或所定义术语的普通含义内。
除非有清晰相反的指示，否则如本文中在本说明书和权利要求中所使用的冠词“一”应理解为“至少一个”。
如本文中在说明书和权利要求中所使用的短语“和/或”应理解为表示如此结合的元件的“任一个或两个”，即在一些情况下结合存在而在其他情况下不结合存在的元件。
如说明书和权利要求中所使用的，参考一个或多个元件的清单的短语“至少一个”应理解为表示选自元件清单的任一个或多个元件中的至少一个元件，但不一定包括元件清单内具体所列的每一元件中的至少一个，并且不排除元件清单中的任何元件的组合。该定义还允许可视情况存在除短语“至少一个”所指的元件清单内具体标识的元件以外的元件，而无论与具体标识的那些元件相关还是不相关。
在权利要求中以及在上述说明书中，诸如“包括”、“包括”、“携带”、“具有”、“含有”、“涉及”、“固持”及其类似物的全部过渡性短语应理解为开放式的，即意味着包括但不限于。过渡短语“由……组成”和“基本上由……组成”分别应为封闭或半封闭过渡短语。

Claims (49)

1.一种集成器件，其包括：
光检测区；
一个或多个储存分格，其在第一方向上与所述光检测区间隔开；以及
光学屏障，其被配置为阻止至少一些光子到达所述一个或多个电荷储存分格。
2.根据权利要求1所述的集成器件，其中，所述光学屏障包括至少部分不透明材料。
3.根据权利要求2所述的集成器件，其中，所述至少部分不透明组件包括接触件。
4.根据权利要求3所述的集成器件，其进一步包括在垂直于所述第一方向的第二方向上与所述光检测区间隔开的金属层，其中，所述接触件从所述金属层朝向所述光检测区延长。
5.根据权利要求4所述的集成器件，其中，所述接触件与所述光检测区电隔离。
6.根据权利要求5所述的集成器件，其中，所述接触件为第一接触件，并且所述集成器件进一步包括：
转移门，其在所述第二方向上安置于所述金属层与所述光检测区之间；以及
第二接触件，其从所述金属层延长到所述转移门，
其中，所述第二接触件电耦合到所述转移门。
7.根据权利要求6所述的集成器件，其进一步包括：
第三接触件，其从所述金属层朝向所述光检测区延长，并与所述光检测区电隔离，其中，所述第一接触件和所述第三接触件在所述第一方向上安置于所述光检测区的相对侧上。
8.根据权利要求7所述的集成器件，其进一步包括：
第一像素，其包括所述光检测区和所述一个或多个储存分格；以及
第二像素，其包括第二光检测区和一个或多个第二储存分格，其中，所述第一像素与所述第二像素在垂直于所述第一方向和所述第二方向的第三方向上彼此间隔开，
其中，所述第一接触件和所述第三接触件被配置为阻止至少一些光子到达所述第一像素的所述一个或多个储存分格和所述第二像素的所述一个或多个第二储存分格。
9.根据权利要求8所述的集成器件，其中，所述第一接触件和所述第三接触件在所述第三方向上从所述第一像素延长到所述第二像素。
10.根据权利要求4所述的集成器件，其中，所述一个或多个储存分格为一个或多个第一电荷储存分格，并且所述集成器件进一步包括一个或多个第二储存分格，所述一个或多个第二储存分格在所述第一方向上与所述光检测区间隔开，并且在垂直于所述第一方向和所述第二方向的第三方向上与所述一个或多个第一电荷储存分格间隔开。
11.根据权利要求3所述的集成器件，其进一步包括：
转移门，其被配置为控制电荷载体从所述光检测区到所述一个或多个储存分格的流动；以及
金属层，其在所述第一方向上延长，并且在垂直于所述第一方向的第二方向上与所述转移门间隔开，
其中所述接触件从所述转移门延长到所述金属层。
12.根据权利要求11所述的集成器件，其中，所述至少部分不透明组件进一步包括通孔，所述通孔从所述金属层延长至在所述第二方向上与所述金属层间隔开的第二金属层。
13.根据权利要求11所述的集成器件，其中，所述接触件被定位为以圆柱方式围绕所述光检测区。
14.根据权利要求11所述的集成器件，其中，所述接触件包括金属。
15.根据权利要求2所述的集成器件，其进一步包括：
转移门，其被配置为控制电荷载体从所述光检测区到所述一个或多个储存分格的流动，
其中，所述至少部分不透明组件包括定位于所述转移门周围的层。
16.根据权利要求15所述的集成器件，其中，所述层包括半导体金属化合物。
17.根据权利要求15所述的集成器件，其中，所述层包括介电膜。
18.根据权利要求15所述的集成器件，其中，所述层包括金属。
19.根据权利要求2所述的集成器件，其进一步包括：
转移门，其被配置为控制电荷载体沿所述主路径的流动，
其中，所述至少部分不透明组件包括所述转移门的一部分。
20.根据权利要求19所述的集成器件，其中，所述转移门的所述部分包括金属。
21.根据权利要求19所述的集成器件，其中，所述部分包括氧化物成分。
22.根据权利要求2所述的集成器件，其进一步包括：
金属转移门，其被配置为控制电荷载体沿所述主路径的流动，
其中，所述至少部分不透明组件包括所述金属转移门。
23.根据权利要求1所述的集成器件，其中，所述光学屏障包括光波导，所述光波导在垂直于所述第一方向的第二方向上从所述光检测区延长。
24.一种集成器件，其包括：
光检测区；
一个或多个储存分格，其经由主路径耦合至所述光检测区；以及
经掺杂半导体区，其被配置为阻止至少一些电荷载体沿着至少一个第二路径到达所述一个或多个储存分格。
25.根据权利要求24所述的集成器件，其中，所述经掺杂半导体区定位于所述一个或多个储存分格上方、下方和/或邻接所述一个或多个储存分格。
26.根据权利要求25所述的集成器件，其进一步包括：
块状半导体区，其定位于所述光检测区和所述一个或多个储存分格周围，
其中，所述经掺杂半导体区定位于所述一个或多个储存分格与所述块状半导体区之间。
27.根据权利要求26所述的集成器件，其中，所述经掺杂半导体区包括与所述光检测区和所述一个或多个储存分格相对的导电类型，并且被配置为阻碍所述至少一些电荷载体到达所述一个或多个储存分格。
28.根据权利要求26所述的集成器件，其中，所述经掺杂半导体区包括与所述光检测区和所述一个或多个储存分格相同的导电类型，并且被配置为阻碍所述至少一些电荷载体到达所述一个或多个储存分格。
29.一种集成器件，其包括：
光检测区，其被配置为接收沿主路径的第一部分的发射光子；
一个或多个储存分格，其经电耦合以接收来自偶数光检测区沿所述主路径的第二部分的电荷载体；以及
至少一个屏障，其被配置为阻止至少一些光子和/或至少一些电荷载体沿至少一个第二路径到达所述一个或多个储存分格。
30.根据权利要求29所述的集成器件，其中，所述至少一个屏障包括光学屏障，所述光学屏障被配置为阻止所述至少一些光子沿所述至少一个第二路径到达所述一个或多个储存分格。
31.根据权利要求30所述的集成器件，其中，所述光学屏障包括至少部分不透明组件，所述至少部分不透明组件在所述至少一些光子的源与所述一个或多个储存分格之间沿所述至少一个第二路径定位。
32.根据权利要求31所述的集成器件，其中，所述至少部分不透明组件包括接触件和/或通孔。
33.根据权利要求31所述的集成器件，其进一步包括：
转移门，其被配置为控制电荷载体沿所述主路径的流动，
其中，所述至少部分不透明组件包括定位于所述转移门周围的层。
34.根据权利要求33所述的集成器件，其中，所述层包括硅化物。
35.根据权利要求33所述的集成器件，其中，所述层包括金属。
36.根据权利要求31所述的集成器件，其进一步包括：
转移门，其被配置为控制电荷载体沿所述主路径的流动，
其中，所述至少部分不透明组件包括所述转移门的金属部分。
37.根据权利要求31所述的集成器件，其中，所述至少部分不透明组件包括所述集成器件的金属转移门，其中，所述金属转移门被配置为控制电荷载体沿所述主路径的流动。
38.根据权利要求29所述的集成器件，其中，所述至少一个屏障包括电学屏障，所述电学屏障被配置为阻止所述至少一些电荷载体沿所述至少一个第二路径到达所述一个或多个储存分格。
39.根据权利要求38所述的集成器件，其中，所述电学屏障包括经掺杂半导体区，所述经掺杂半导体区定位于所述一个或多个储存分格上方、下方和/或邻接所述一个或多个储存分格。
40.根据权利要求38所述的集成器件，其中，所述一个或多个储存分格相对于所述光检测区定位以使得所述电学屏障包括定位于其间的块状半导体材料区。
41.根据权利要求30所述的集成器件，其中，所述光学屏障包括沿所述主路径的所述第一部分延长的光波导。
42.一种集成器件，其包括：
光检测区；以及
一个或多个储存分格，其相对于所述光检测区沿主路径定形和/或定位，以便能够接收来自所述光检测区的沿所述主路径的第一电荷载体，并且阻碍接收沿至少一个第二路径的第二电荷载体。
43.一种集成器件，其包括：
光检测区，其被配置为接收沿主光学路径的光子；以及
第一储存分格，其被配置为接收来自所述光检测区的沿主电学路径横向转移的电荷载体；
其中，所述储存分格经定形和/或定位以减少由所述储存分格对沿至少一个第二路径的非所要电荷载体的接收。
44.一种方法，其包括：
用光脉冲激发样本；
在光检测区处沿主光学路径从所述样本接收发射；
通过所述光检测区沿主电学路径向储存分格提供指示所述发射的第一电荷载体；以及
限制通过所述储存分格经由至少一个第二路径接收到的光子和/或第二电荷载体的数目。
45.根据权利要求44所述的方法，其中限制第二电荷载体的数目包括通过定位为邻接所述储存分格的光学屏障阻止沿所述至少一个第二路径入射的第二路径光子到达所述储存分格。
46.根据权利要求44所述的方法，其中：
从所述样本接收所述发射包括沿第一方向接收所述发射；以及
限制第二电荷载体的数目包括通过定位为在垂直于所述第一方向的第二方向上邻接所述储存分格的经掺杂半导体区阻止所述第二电荷载体到达所述储存分格。
47.一种集成器件，其包括：
光检测区，其被配置为从样本沿主光学路径接收荧光发射光子；
一个或多个储存分格，其沿主电学路径电耦合到所述光检测区；以及
至少一个屏障，其被配置为阻止：
至少一些光子沿不同于所述主光学路径的至少一个第二光学路径到达所述一个或多个储存分格；和/或
至少一些光电子沿不同于所述主电学路径的至少一个第二电学路径到达所述一个或多个储存分格。
48.一种执行样本的至少部分定序和/或分析的方法，所述方法包括：
用光脉冲激发所述样本；
在光检测区处沿主光学路径从所述样本接收发射；
通过所述光检测区沿主电学路径向储存分格提供指示所述发射的第一电荷载体；以及
限制通过所述储存分格经由至少一个第二路径接收到的光子和/或第二电荷载体的数目。
49.根据权利要求48所述的方法，其中，所述至少部分定序和/或分析包括DNA定序、RNA定序和/或蛋白质定序中的至少一种。
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