CN114621179A - 乙交酯的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及乙交酯合成领域，公开了一种乙交酯的合成方法，包括以下步骤：(1)在第一有机溶剂存在下，羟基乙酸进行缩聚反应；其中，所述缩聚反应的温度不低于第一有机溶剂和水的共沸温度；(2)将步骤(1)得到的产物接触洗涤剂进行洗涤，所得产物经干燥后得到聚羟基乙酸低聚物；(3)在真空条件下，将所述聚羟基乙酸低聚物和催化剂混合进行解聚反应，收集产物，得到粗乙交酯；(4)将所述粗乙交酯进行提纯，得到乙交酯。该合成方法操作简单，对设备要求较低，处理简单，易于工业化放大。缩聚过程在常压下进行，且无需催化剂，合成过程简单、经济、有效，利于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及乙交酯合成领域，具体涉及一种乙交酯的合成方法。
背景技术
聚羟基乙酸是一种脂肪族聚酯，该聚酯是具有可生物降解性和生物相容性的合成高分子材料，广泛用于生物医用材料领域，比如：手术缝合线、人工组织、药物控释等方面。目前，合成聚羟基乙酸的方法主要有两种，分别为直接缩合法和乙交酯开环缩合法。直接缩合法得到的聚羟基乙酸低聚物的相对分子量在几十至几千，加工强度较差，无法满足材料的使用性能。乙交酯开环缩合法得到的聚羟基乙酸的更够合成具有高分子量的聚羟基乙酸。因此，乙交酯的纯度直接影响到聚羟基乙酸的性能，乙交酯的产率和生产成本也是影响聚羟基乙酸生产的经济性的关键因素。
现有技术中，常使用乙醇酸(酯)为原料制备乙交酯，以乙醇酸为原料通过缩聚、高温解聚、冷却、收集得到粗乙交酯，再将粗乙交酯进行提纯。例如，WO2020087221A1公开了在真空高温的条件下，羟基乙酸甲酯进行酯化、缩聚和优化，得到含有聚羟基乙酸聚合物和乙交酯的产品。CN105622567A公开了将乙醇酸经过脱水，真空缩聚、高温解聚、重结晶提纯后得到纯乙交酯产品。CN111548339A公开了在真空和高温条件下，羟基乙酸酯和催化剂经过预聚、终聚、解聚得到粗乙交酯，剩余的解聚物料进入刮膜蒸发器，进而分离出粗品乙交酯。以上现有技术制备乙交酯的过程中，均采用减压蒸馏、催化剂和高温的条件来制备聚羟基乙酸低聚物，耗能大，粗乙交酯进行多次重结晶才能达到所需纯度，增加了工艺设备和能耗成本，不利于工业化生产的经济性。
因此，如何降低乙交酯制备的工艺和能源成本，提高乙交酯生产的经济性成为广大科研工作者的重点攻坚项目。
发明内容
本发明的目的是为了克服现有技术存在的乙交酯制备工艺复杂，条件难以控制，能耗成本大，得到的乙交酯纯度低的问题，提供一种乙交酯的合成方法。
为了实现上述目的，本发明提供一种乙交酯的合成方法，包括以下步骤：
(1)在第一有机溶剂存在下，羟基乙酸进行缩聚反应；
其中，所述缩聚反应的温度不低于第一有机溶剂和水的共沸温度；
(2)将步骤(1)得到的产物接触洗涤剂进行洗涤，所得产物经干燥后得到聚羟基乙酸低聚物；
(3)在真空条件下，将所述聚羟基乙酸低聚物和催化剂混合进行解聚反应，收集产物，得到粗乙交酯；
(4)将所述粗乙交酯进行提纯，得到乙交酯。
本发明提供的乙交酯的合成方法，采用共沸缩聚制备聚羟基乙酸低聚物。在共沸缩聚的方法中，用选择的有机溶剂除去反应中缩合产生的水，再经解聚聚羟基乙酸低聚物得到粗乙交酯，粗乙交酯重结晶和升华后，得到纯乙交酯。该合成方法操作简单，对设备要求较低，处理简单，易于工业化放大。缩聚过程在常压下进行，且无需催化剂，合成过程简单、经济、有效，利于工业化生产。
附图说明
图1为实施例1中得到的聚羟基乙酸低聚物的1H-NMR图；
图2为实施例5中得到的乙交酯的1H-NMR图。
具体实施方式
在本文中所披露的范围的端点和任何值都不限于该精确的范围或值，这些范围或值应当理解为包含接近这些范围或值的值。对于数值范围来说，各个范围的端点值之间、各个范围的端点值和单独的点值之间，以及单独的点值之间可以彼此组合而得到一个或多个新的数值范围，这些数值范围应被视为在本文中具体公开。
本发明提供一种乙交酯的合成方法，包括以下步骤：
(1)在第一有机溶剂存在下，羟基乙酸进行缩聚反应；
其中，所述缩聚反应的温度不低于第一有机溶剂和水的共沸温度；
(2)将步骤(1)得到的产物接触洗涤剂进行洗涤，所得产物经干燥后得到聚羟基乙酸低聚物；
(3)在真空条件下，将所述聚羟基乙酸低聚物和催化剂混合进行解聚反应，收集产物，得到粗乙交酯；
(4)将所述粗乙交酯进行提纯，得到乙交酯。
在本发明中，所述缩聚反应的原理如式1所示，解聚反应的原理如式2所示，缩合反应产生聚羟基乙酸低聚物和水，体系中过量的水会阻碍反应正向进行，现有技术中一般采用高温真空等方式来不断移除体系中的水，因此极大增加了反应能耗，严苛的反应条件也不利于工业化生产，采用减压蒸馏除水时，在抽真空的过程中，产生的水可能会在冷凝管中结冰，导致冷凝管堵塞。发明人在研究中发现，在缩聚反应中添加第一有机溶剂，可以在常压条件下，经过共沸缩聚制备聚羟基乙酸低聚物，无需控制苛刻的反应条件；再解聚聚羟基乙酸低聚物得到粗乙交酯，粗乙交酯重结晶和升华后，得到纯乙交酯，制备工艺操作简单，对设备要求较低。优选地，所述缩聚反应中不含有催化剂。
根据本发明，所述缩聚反应的温度不低于第一有机溶剂和水的共沸温度，所述水为缩聚反应生成的水，优选地，所述缩聚反应在常压下进行。随着反应进行，第一有机溶剂和水通过共沸形成共沸物排出反应体系，根据本发明中的一种优选的实施方式，在反应进行中测量产生的共沸物的温度，当共沸物温度等于第一有机溶剂沸点温度时，停止反应，可以理解的是，此时已不满足共沸条件。得到的产物除聚羟基乙酸低聚物外，还可能含有少量水和第一有机溶剂。优选地，将共沸物中的第一有机溶剂回收，重复用于缩聚反应。
在本发明中，对于所述缩聚反应的反应器没有特殊的限定，可以为本领域的常规选择。例如，在实验室条件下，可以采用直四口反应瓶和分水器进行缩聚反应，采用上述反应器时，当分水器支管口的温度满足共沸温度时，缩聚反应持续进行，当分水器支管口温度等于第一有机溶剂的沸点温度时，停止反应，可以理解的是，当分水器支管口温度等于第一有机溶剂的沸点温度时，已不满足共沸条件。
在本发明中，所述第一有机溶剂的选择范围较宽，只要满足第一有机溶剂能够与水共沸且不互溶，以及第一有机溶剂不与羟基乙酸和聚羟基乙酸低聚物发生化学反应即可，所述第一有机溶剂中可以含有水。优选地，所述第一有机溶剂选自二甲苯、甲苯、苯、苯甲醚、氯仿、四氯化碳和1,2-二氯乙烷中的至少一种；进一步优选为二甲苯、甲苯和苯甲醚中的至少一种；在上述优选的情况下，有利于羟基乙酸缩聚成聚羟基乙酸低聚物，且不引入杂质，所述聚羟基乙酸低聚物的数均分子量优选为900-2000g/mol。
根据本发明一种优选的实施方式，所述缩聚反应的温度高于第一有机溶剂的沸点，优选地，所述缩聚反应的温度为60-200℃。
根据本发明一种优选的实施方式，相对于1g的羟基乙酸，所述第一有机溶剂的用量为1.4-4mL，优选为2-3mL。
根据本发明，对于步骤(2)种所述洗涤剂的选择范围较宽，优选地，所述洗涤剂的沸点低于第一有机溶剂的沸点；进一步优选地，所述洗涤剂选自环己烷、正己烷、乙酸乙酯、乙醚、丙酮和氯仿中的至少一种。采用上述的洗涤剂，有利于除去第一有机溶剂，且能够在较低的温度下进行干燥。
根据本发明一种优选的实施方式，其中，步骤(2)中所述干燥的条件包括：在15-40℃下干燥12-48h；优选地，在25-40℃下干燥18-24h。采用上述优选的洗涤剂，由于洗涤剂自身沸点低和容易挥发的特点，所以常压室温的条件下进行干燥，即可去除洗涤剂。采用上述优选的实施方式，有利于除去洗涤剂和保护聚羟基乙酸低聚物，避免羟基乙酸低聚物高温焦化、氧化、炭化以及分解发生。
本发明中对于洗涤剂的用量没有具体的要求，只要可以实现第一有机溶剂的去除即可，优选地，采用等体积或过量的洗涤剂进行所述洗涤。
根据本发明一种优选的实施方式，所述干燥在真空条件下进行，真空度优选为0-2kPa。真空加热条件，能够减少除去洗涤剂的时间。在本发明中，对于所述干燥装置没有特殊的要求，例如，实验室条件下，可以采用真空干燥箱进行所述干燥。
根据本发明一种优选的实施方式，其中，步骤(3)中所述解聚反应的条件包括：反应温度为170-280℃，优选为200-260℃，反应持续进行，直至没有乙交酯蒸出时，停止反应。在上述优选的温度条件下，有利于提高粗乙交酯的收率。
根据本发明一种优选的实施方式，步骤(3)中的真空度为20-300Pa，优选为20-100Pa。
根据本发明一种优选的实施方式，步骤(3)中所述收集产物的过程包括：将所述解聚反应产物进行分馏，并收集馏程为90-130℃的馏分，得到粗乙交酯。所述分馏没有特殊的限定，可以采用本领域常规的操作进行。
在本发明中，所述催化剂的选择范围较宽，可以采用常规的聚羟基乙酸低聚物的解聚反应催化剂，优选地，所述催化剂选自三氧化二锑、氯化锡、氧化锌和辛酸亚锡中的至少一种；进一步优选为三氧化二锑。采用上述优选的催化剂，有助于提高粗乙交酯的收率。
根据本发明一种优选的实施方式，所述催化剂和聚羟基乙酸低聚物的质量比为0.25-1.25：100，优选为0.5-1：100。
根据本发明一种优选的实施方式，步骤(4)中所述提纯的过程包括：将所述粗乙交酯进行至少一次的重结晶和升华。
根据本发明一种优选的实施方式，其中，所述重结晶的过程包括：在加热条件下，将所述粗乙交酯溶解于第二有机溶剂中，经固液分离后，得到的溶液进行冷却结晶。
在本发明中，所述固液分离的方式没有特殊的限定，可以采用常规的过滤方式，根据生产或实验实际进行选择，只要可以实现热过滤即可。
根据本发明一种优选的实施方式，重结晶中的加热温度不超过82℃，进一步优选为65-75℃；在上述温度范围内，冷却后得到的乙交酯为白色固体，加热温度超过82℃后，冷却得到的产物为黏性的白色固体，不利于乙交酯的纯度和产率。
根据本发明一种优选的实施方式，所述第二有机溶剂选自乙酸乙酯、甲苯、丙酮、环己酮和异丙醇中的至少一种；进一步优选为乙酸乙酯、甲苯和异丙醇中的至少一种。
在本发明中，对于第二有机溶剂的用量的选择范围较宽，只要可以实现粗乙交酯的完全溶解即可；优选地，第二有机溶剂的用量使得，粗乙交酯溶解于第二有机溶剂中得到的粗乙交酯溶液为粗乙交酯的饱和溶液。
优选地，所述第二有机溶剂在使用前还需要进行干燥除水处理，可以避免溶剂中的水与乙交酯反应，进一步提高乙交酯的产率。
根据本发明一种优选的实施方式，所述冷却结晶的温度为-25℃至50℃，优选为-25℃至42℃。
根据本发明一种优选的实施方式，所述重结晶还包括将冷却结晶后产物进行固液分离和干燥，可以采用本领域常规的方式来实现。优选地，所述干燥的条件包括：干燥温度为15-45℃，真空度为10-2000Pa，干燥时间为3-12h；进一步优选地，干燥温度为25-35℃，真空度为10-300Pa，干燥时间为4-8h。
在本发明中，基于乙交酯升华的特性，利用升华除去重结晶过程中难以去除的微量杂质，可以去除不挥发性杂质，或分离不同挥发度的固体混合物，得到较高纯度的产物。
根据本发明一种优选的实施方式，所述升华的温度为75-130℃，优选为80-100℃；升华的压力为1-300Pa，优选为1-100Pa。所述升华可以采用本领域常规的操作方法和装置进行。例如，在实验室条件下，可以采用减压升华装置，将减压升华装置的吸滤管中放入待升华的乙交酯中，然后将干冰装入冷凝指内，进行减压，吸滤管进行加热，冷凝指外壁上不再增加升华的乙交酯，停止升华，收集产物。
在本发明中，可以根据需求进行多次的重结晶操作，但是重结晶次数过多时，杂质量基本不变。
根据本发明一种优选的实施方式，所述提纯包括将所述粗乙交酯进行第一次重结晶、第二次重结晶和升华。第一次重结晶和第二次重结晶过程的第二有机溶剂可以相同或不同。
根据本发明最优选的一种实施方式，所述提纯包括将所述粗乙交酯进行第一次重结晶、第二次重结晶和升华；所述第一次重结晶中的第二有机溶剂为乙酸乙酯，所述第二次重结晶中的第二有机溶剂为异丙醇、乙酸乙酯和甲苯中的至少一种，采用上述优选的实施方式，有利于进一步提高乙交酯的产率。
以下将通过实施例对本发明进行详细描述。
以下实施例中，采用核磁共振仪测定聚羟基乙酸低聚物和乙交酯，确定合成的物质是聚羟基乙酸低聚物和乙交酯；飞行时间质谱仪测定聚羟基乙酸低聚物的数均分子量；试样的纯度在97％以上时，差示扫描量热仪(DSC)对精致乙交酯纯度进行检测；试样的纯度不超过97％时，核磁共振仪对粗乙交酯纯度进行检测。
以下实施例中采用的原料均来自于商购，其中重结晶中使用的第二有机溶剂均进行了干燥除水处理。
以下实施例中产率的计算方式为：
以上产率的计算中不考虑各物质的纯度。
以下实施例1-4用于说明粗乙交酯的制备
实施例1
羟基乙酸(76.05g，1mol)和二甲苯(107.5mL)加入直四口反应瓶(250mL)内，油浴加热使二甲苯和水共沸，测量分水器支管口温度，待分水器支管口的温度为140℃时停止加热，得到聚羟基乙酸低聚物。聚羟基乙酸低聚物进行过滤和研磨，用环己烷洗涤，然后，在35℃的真空干燥箱(真空度为1.33kPa)干燥24h，得到干燥的聚羟基乙酸低聚物，产率为93.62％，其中聚羟基乙酸低聚物的1H-NMR图如图1所示，数均分子量为910.68g/mol。聚羟基乙酸低聚物(10g)和三氧化二锑(0.075g)加入到烧瓶(100mL)内，当真空度为20Pa时，开始升温，直到温度为250℃，收集112℃的馏分，反应1h，得到粗乙交酯8.16g，粗乙交酯的产率为76.39％，粗乙交酯的纯度为86.96％。
实施例2
羟基乙酸(30.4203g，0.4mol)和二甲苯(121.7mL)加入直四口反应瓶(250mL)内，油浴加热，待分水器支管口的温度为140℃时停止加热，得到聚羟基乙酸低聚物。聚羟基乙酸低聚物进行过滤和研磨，用环己烷洗涤，然后，在35℃的真空干燥箱干燥一天，得到干燥的聚羟基乙酸低聚物，产率为94.53％，数均分子量为967.56g/mol。聚羟基乙酸低聚物(10g)和三氧化二锑(0.075g)加入到烧瓶(100mL)内，当真空度为20Pa时，开始升温，直到温度为250℃，收集120℃的馏分，反应4h，得到粗乙交酯7.7801g，粗乙交酯的产率为73.55％，粗乙交酯的纯度为86.21％。
实施例3
羟基乙酸(45.63g，0.6mol)和二甲苯(136.9mL)加入直四口反应瓶(250mL)内，油浴加热，待分水器支管口的温度为140℃时停止加热，得到聚羟基乙酸低聚物。聚羟基乙酸低聚物进行过滤和研磨，用环己烷洗涤，然后，在35℃的真空干燥箱干燥一天，得到干燥的聚羟基乙酸低聚物，产率为99.44％，数均分子量为1897.14g/mol。聚羟基乙酸低聚物(10g)和三氧化二锑(0.075g)加入到烧瓶(100mL)内，当真空度为30Pa时，开始升温，直到温度为235℃，收集114℃的馏分，反应3h，得到粗乙交酯8.1719g，粗乙交酯的产率为81.26％，粗乙交酯的纯度为89.29％。
实施例4
羟基乙酸(45.63g，0.6mol)和甲苯(136.9mL)加入直四口反应瓶(250mL)内，油浴加热，待分水器支管口的温度为110℃时停止加热，得到聚羟基乙酸低聚物。聚羟基乙酸低聚物进行过滤和研磨，用环己烷洗涤，然后，在35℃的真空干燥箱干燥一天，得到干燥的聚羟基乙酸低聚物，产率为97.81％，数均分子量为853.22g/mol。聚羟基乙酸低聚物(10g)和三氧化二锑(0.075g)加入到烧瓶(100mL)内，当真空度为30Pa时，开始升温，直到温度为180℃，收集102℃的馏分，反应1h 30min，得到粗乙交酯5.8637g，粗乙交酯的产率为57.35％，粗乙交酯的纯度86.21％。
以下实施例5-9用于说明乙交酯的提纯
实施例5
将实施例1中得到的粗乙交酯和乙酸乙酯(3g:5mL)加入反应瓶内(10mL)，搅拌加热，70℃溶解完全，热过滤，-25℃冷却静置，析晶，抽滤，所得固体于15℃真空干燥，得到晶体2.23g，计算产率为56.79％，纯度为97.69％。再将上述晶体80℃、83Pa下升华，得到乙交酯，纯度为98.62％，所述乙交酯的1H-NMR图如图2所示。
实施例6
将实施例5中乙酸乙酯重结晶得到的晶体和甲苯(0.151g:5.2mL)加入反应瓶内(10mL)进行第二次重结晶，搅拌加热，75℃溶解完全，热过滤，-25℃冷却静置，析晶，抽滤，所得固体于30℃真空干燥，得到晶体0.102g，计算产率为38.36％，乙交酯纯度为99.82％。再将上述晶体80℃、60Pa下升华，得到乙交酯，纯度为99.91％。
实施例7
按照实施例6中的方法，不同的是，将乙酸乙酯重结晶得到的晶体和异丙醇(1g:9mL)加入反应瓶(25mL)内进行第二次重结晶，搅拌加热，70℃溶解完全，热过滤，自然冷却至42℃，保温静置，析晶，抽滤，所得固体于45℃真空干燥，得到晶体0.82g，计算产率为46.56％，纯度为99.76％。再将上述晶体80℃、50Pa升华，收集产物，纯度为99.89％。
实施例8
按照实施例6中的方法，不同的是，将乙酸乙酯重结晶得到的晶体和环己酮(0.2g:1mL)加入反应瓶内(10mL)进行第二次重结晶，搅拌加热，70℃溶解完全，热过滤，-25℃冷却静置，析晶，抽滤，所得固体于30℃真空干燥，得到晶体0.08g，计算产率为22.71％，纯度为99.17％。再将上述晶体在80℃、70Pa下升华，收集产物，纯度为99.67％。
实施例9
按照实施例6的方法，不同的是，将乙酸乙酯重结晶得到的晶体和异丙醇(0.4g:3.4mL)加入反应瓶内(10mL)进行第二次重结晶，搅拌加热，83℃溶解完全。得到黏性白色固体产物0.1018g，产率为14.45％，纯度为43.48％。再将上述产物在80℃、25Pa下升华，收集产物，纯度为62.89％。
对比例1
参考CN105315152A中实施例1提供的方法，进行了乙交酯的制备。
直四口反应瓶(250mL)中加入114.0750g羟基乙酸和0.5704g辛酸亚锡催化剂后，温度从室温升至90℃。待固体完全溶解后，升温至112℃开始预聚，预聚2h后升温至180℃。待无水蒸出后，体系保持温度并开始抽真空，此过程真空度控制在1kPa。待无水蒸出后，体系保持该状态继续反应1.5h，得到聚羟基乙酸低聚物，数均分子量为1200.49g/mol，产率92.23％。将10g得到的聚羟基乙酸低聚物在反应温度235℃，真空度0.2kPa下，进行反应制备粗乙交酯，至无粗乙交酯蒸出时，停止反应，得粗乙交酯产物5.2904g，产率48.79％，粗乙交酯纯度86.96％。
通过以上实施例和对比例可以看出，本发明提供的乙交酯的合成方法，缩聚过程在常压下进行，且无需催化剂，得到的乙交酯纯度可以达到99.91％，共沸缩聚使用的有机溶剂可回收利用，实现工业循环，对设备要求较低，易于工业化放大生产。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于此。在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，包括各个技术特征以任何其它的合适方式进行组合，这些简单变型和组合同样应当视为本发明所公开的内容，均属于本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种乙交酯的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)在第一有机溶剂存在下，羟基乙酸进行缩聚反应；
其中，所述缩聚反应的温度不低于第一有机溶剂和水的共沸温度；
(2)将步骤(1)得到的产物接触洗涤剂进行洗涤，所得产物经干燥后得到聚羟基乙酸低聚物；
(3)在真空条件下，将所述聚羟基乙酸低聚物和催化剂混合进行解聚反应，收集产物，得到粗乙交酯；
(4)将所述粗乙交酯进行提纯，得到乙交酯。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其中，所述第一有机溶剂选自二甲苯、甲苯、苯、苯甲醚、氯仿、四氯化碳和1,2-二氯乙烷中的至少一种；优选为二甲苯、甲苯和苯甲醚中的至少一种；
优选地，所述缩聚反应的温度为60-200℃；
优选地，相对于1g的羟基乙酸，所述第一有机溶剂的用量为1.4-4mL，优选为2-3mL。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其中，步骤(2)中所述洗涤剂的沸点低于第一有机溶剂的沸点；
优选地，所述洗涤剂选自环己烷、正己烷、乙酸乙酯、乙醚、丙酮和氯仿中的至少一种。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其中，步骤(2)中所述干燥的条件包括：在15-40℃下干燥12-48h；
优选地，所述干燥在真空条件下进行，真空度优选为0-2kPa。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其中，步骤(3)中所述解聚反应的条件包括：反应温度为170-280℃，优选为200-260℃；
优选地，步骤(3)中的真空度为20-300Pa，进一步优选为20-100Pa。
6.根据权利要求5所述的合成方法，其中，步骤(3)中所述收集产物的过程包括：将所述解聚反应产物进行分馏，并收集馏程为90-130℃的馏分，得到粗乙交酯。
7.根据权利要求6所述的合成方法，其中，所述催化剂选自三氧化二锑、氯化锡、氧化锌和辛酸亚锡中的至少一种；
优选地，所述催化剂和聚羟基乙酸低聚物的质量比为0.25-1.25：100；进一步优选为0.5-1：100。
8.根据权利要求1所述的合成方法，其中，所述提纯的过程包括：将所述粗乙交酯进行至少一次的重结晶和升华；
优选地，所述升华的温度为75-130℃，优选为80-100℃。
9.根据权利要求8所述的合成方法，其中，所述重结晶的过程包括：在加热条件下，将所述粗乙交酯溶解于第二有机溶剂中，经固液分离后，得到的溶液进行冷却结晶；
优选地，加热的温度不超过82℃，进一步优选为65-75℃；
优选地，所述第二有机溶剂选自乙酸乙酯、甲苯、丙酮、环己酮和异丙醇中的至少一种；进一步优选为乙酸乙酯、甲苯和异丙醇中的至少一种。
10.根据权利要求9所述的合成方法，其中，所述冷却结晶的温度为-25℃至50℃，优选为-25℃至42℃。
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