CN114404375A - 一种叶酸固体制剂及其原料组合物、制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种叶酸固体制剂及其原料组合物、制备方法和应用，原料组合物包括以下组分，以叶酸的质量份为0.33份计，缓冲盐0.05‑2份，粘合剂38‑50份，润滑剂0.3‑1.0份，填充剂45‑65份；其中，所述缓冲盐包括氯化钠，以及如下组分中的至少两种：磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾和氢氧化钠。制备方法包括以下步骤：将叶酸与pH值为6～6.8的缓冲盐溶液混合均匀得到含叶酸的缓冲溶液，再与粘合剂和填充剂的混合物一起进入流化床制粒，制粒后与润滑剂混合、压片，即得。本发明制备简单，生产过程安全、物料损耗小，制得的叶酸固体制剂稳定性好。

Description

一种叶酸固体制剂及其原料组合物、制备方法和应用
技术领域
本发明涉及一种叶酸固体制剂及其原料组合物、制备方法和应用。
背景技术
国家食品药品监督管理局发布的“国家药品监督管理局关于发布可豁免或简化人体生物等效性(BE)试验品种的通告(2018年第32号)”，叶酸片位列其中。根据国家食品药品监督管理局药品审评中心(CDE)发布的“关于公开征求《第一批拟不推荐参比制剂化药品种药学研究技术要求》(征求意见稿)意见的通知”中对0.4mg叶酸片给出的药学研究技术要求，推荐使用常规的湿法制粒、干法制粒等生产工艺。
叶酸片作为维生素类药品，活性成分叶酸的化学名为N-[4-[(2-氨基-4-氧代-1，4-二氢-6-蝶啶)甲氨基]苯甲酰基]-L-谷氨酸，分子式为C19H19N7O8，几乎不溶于水(溶解度约0.0045mg/mL)和大多数有机溶剂，能够溶于稀酸和碱性溶液，在pH为6.0-6.8的缓冲盐水溶液中溶解度较高(溶解度约4mg/mL)。
沈阳格林制药有限公司申请的“一种叶酸片及其制备方法”(CN102309464A)的专利中以60％乙醇作为粘合剂的湿法制粒工艺制备叶酸湿颗粒，而后在55-65℃干燥得干颗粒，进一步压制成片。分析可知，60％乙醇和温度55-65℃是影响叶酸稳定性的两个重要因素，这对于控制产品的有关物质是十分不利的。另外，该产品在生产过程中使用了有机溶剂乙醇，增加了安全风险。
北京斯利安药业有限公司申请的“一种叶酸固体制剂及其制备方法”(CN105496941A)的专利中使用直压或干法制粒工艺生产叶酸片，虽然该专利中产品的有关物质控制较好，但两种工艺均需要通过气流粉碎叶酸原料，气流粉碎叶酸原料能耗较高且需要严格的人员防护，操作不便；干法工艺还需经过干法辊压制粒，然后筛分收集符合粒径要求(24-65目)的颗粒，工序物料损耗大，不符合经济的原则。
叶酸片用于预防胎儿先天性神经管畸形，是妊娠期、哺乳期妇女的预防用药。因此，控制好叶酸片的有关物质，不仅关系到药品质量本身，还关系到孕妇和婴幼儿的身体健康。因此，当前需要提供一种具有生产工艺简单，易于产业化、产品质量稳定等优势的叶酸片制剂，同时应满足能耗少、生产过程安全及符合经济原则的综合优势。
发明内容
为克服上述生产叶酸固体制剂过程中，需要对叶酸原料片进行粉碎处理，制备工艺的温度过高以及有机溶剂的引入使得产品稳定性难以控制的问题，本发明提供了一种叶酸固体制剂及其原料组合物、制备方法和应用，工艺简单，生产过程安全，物料损耗小，所制备的叶酸固体制剂具有混合均匀度较高，溶出度较好兼具高稳定性的优势。
为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
本发明提供了一种叶酸固体制剂的原料组合物，其包括以下组分，以叶酸的质量份为0.33份计，缓冲盐0.05-2份，粘合剂38-50份，润滑剂0.3-1.0份，填充剂45-65份；
其中，所述缓冲盐包括氯化钠，以及如下组分中的至少两种：磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾和氢氧化钠。
本发明中，所述叶酸较佳地为叶酸原料药，更佳地为未经粉碎工序的叶酸原料药。
本发明中，较佳地，所述叶酸的D90粒径为45～90μm。
本发明中，粘合剂较佳地包括玉米淀粉和/或预胶化淀粉；所述填充剂较佳地包括乳糖；所述润滑剂较佳地包括硬脂酸镁。
本发明中，较佳地，所述缓冲盐为磷酸二氢钠、磷酸氢二钠和氯化钠的混合物。
本发明中，较佳地，所述缓冲盐中各组分的质量比为磷酸二氢钠：磷酸氢二钠：氯化钠＝(1.00～1.05)：(1.55～1.60)：1。
本发明中，所述原料组合物较佳地包括以下组分，以叶酸的质量份为0.33份计，玉米淀粉30-40份，预胶化淀粉8-15份，乳糖45-65份，硬脂酸镁0.3-1.0份以及缓冲盐0.05-2份。
本发明中，所述原料组合物较佳地包括以下组分，以叶酸的质量份为0.33份计，玉米淀粉32.7份，预胶化淀粉8份，乳糖57.57份，硬脂酸镁0.59份、磷酸二氢钠0.14份、磷酸氢二钠0.22份以及氯化钠0.14份。
本发明还提供了一种叶酸固体制剂的制备方法，以上述叶酸固体制剂的原料组合物为原料，其包括以下步骤：将叶酸与pH值为6～6.8的缓冲盐溶液混合均匀得到含叶酸的缓冲溶液，再与粘合剂和填充剂的混合物一起进入流化床制粒，制粒后与润滑剂混合、压片，即得。
其中，所述缓冲盐溶液较佳地按如下步骤进行配制：将所述缓冲盐溶解在溶剂中，即得pH在6.0-6.8范围内的缓冲盐溶液；
例如：取磷酸二氢钠l.74g、磷酸氢二钠2.7g与氯化钠1.7g，于溶剂中溶解至400ml，稀释，即得pH值为6.0-6.8的缓冲盐溶液；
所述溶剂较佳地为纯化水。
其中，所述制粒较佳地，在如下条件下进行：
加热温度为50～75℃，进风温度为40～60℃，物料温度为35～45℃，风机频率为15～30Hz，雾化的压力为0.01～0.2Mpa；
更佳地，
所述加热温度为50～60℃，所述进风温度为40～50℃，所述物料温度为35～40℃，所述风机频率为20～25Hz，所述雾化的压力为0.05Mpa。
其中，所述制粒的终点较佳地为所得颗粒中的水分为2-5％，更佳地为3.4％。
其中，所述含叶酸的缓冲溶液采用本领域常规设备进入流化床中，较佳地为所述含叶酸的缓冲溶液采用蠕动泵泵入至含有粘合剂和填充剂的混合物的流化床中；其中，所述蠕动泵的速率较佳地为30～60rpm，更佳地为40～50rpm。
其中，所述制粒后的混合为本领域常规混合方式，较佳地为采用高效三维混合机进行。
其中，所述压片后，每片(片重120mg)制剂所含叶酸的质量较佳地为0.4mg。
本发明还提供一种叶酸固体制剂，其由前述叶酸固体制剂的制备方法制得。
本发明还提供一种如前所述的叶酸固体制剂在制备预防胎儿先天性神经管畸形的药物中的应用。
在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：
1)制备简单，生产过程安全，无需对叶酸原料片进行粉碎处理，物料损耗小，节约成本。
2)本发明所制得的叶酸固体制剂在具有混合均匀度高、溶出度较好的优点的同时，兼具高稳定性。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1
本实施例中，采用流化床湿法工艺进行叶酸固体制剂制备的具体过程如下：
1.叶酸固体制剂的原料组合物的组分见表1：
表1实施例1叶酸固体制剂的原料组合物的组分
原辅料 处方量(10000粒)
叶酸 4g(0.33份，D90＝67μm)
乳糖 690.8g(57份)
玉米淀粉 396g(32.7份)
预胶化淀粉 96g(8份)
硬脂酸镁 7.2g(0.59份)
磷酸二氢钠 1.70g(0.14份)
磷酸氢二钠 2.63g(0.22份)
氯化钠 1.67g(0.14份)
总计 1200g
2.按照上述组分及含量进行制备叶酸固体制剂：
a.将磷酸二氢钠、磷酸氢二钠和氯化钠溶解于391g纯化水中，然后稀释至总重为1200g的缓冲盐溶液，测试pH值应在6.0-6.8范围内。
b.将叶酸原料药，加入到缓冲盐溶液中，搅拌使溶解，待用；
c.将乳糖、玉米淀粉以及预胶化淀粉分别过80目筛，然后加入至流化床料仓中，按表2参数进行混合：
表2实施例1流化床混合参数
参数 预设参数 控制范围
加热温度/℃ 50-60 50-75
进风温度/℃ 40-50 40-60
物料温度/℃ 35-40 35-45
风机频率/Hz 20-25 15-30
10min后，开始下一步工序。
d.将溶有叶酸的缓冲盐溶液使用蠕动泵加桨并加压雾化的方式泵入至含有乳糖、玉米淀粉以及预胶化淀粉的混合物的流化床中，进行制粒，制粒过程的参数见表3：
表3实施例1流化床制粒参数
Figure BDA0003483240150000061
当所得颗粒水分为3.4％时，停止制粒。
e.将流化床制备的颗粒经30目筛网进行整粒操作，并将整粒后的颗粒与7.2g硬脂酸镁一起加入到高效三维混合机中混合10min。
f.以片重120mg为目标片重进行压片，硬度范围控制在30-70N。
实施例2
本实施例中，采用流化床湿法工艺进行叶酸固体制剂制备的具体过程如下：
1.叶酸固体制剂的原料组合物的组分见表4：
表4实施例2叶酸固体制剂的原料组合物的组分
Figure BDA0003483240150000062
Figure BDA0003483240150000071
2.本实施例中，制备过程与实施例1一致。终点颗粒水分含量为2.2％。
实施例3
本实施例中，采用流化床湿法工艺进行叶酸固体制剂制备的具体过程如下：
1.叶酸固体制剂的原料组合物的组分见表5：
表5实施例3叶酸固体制剂的原料组合物的组分
原辅料 处方量(10000粒)
叶酸 4g(0.33份，D90＝90μm)
乳糖 560g(46.67份)
玉米淀粉 420g(35份)
预胶化淀粉 180g(15份)
硬脂酸镁 12g(1份)
磷酸二氢钠 6.9g(0.575份)
磷酸氢二钠 10.52g(0.877份)
氯化钠 6.57g(0.548份)
总计 1200g
2.本实施例中，制备过程与实施例1一致。终点颗粒水分含量为4.9％。
对比例1
本实施例中，采用常规直压工艺进行制备叶酸固体制剂：
1.叶酸固体制剂的原料组合物的组分见表6：
表6对比例1叶酸固体制剂的原料组合物的组分
原辅料 处方量(10000粒)
叶酸 4g(0.33份，D90＝67μm)
乳糖 696.8g(57.5份)
玉米淀粉 396g(32.7份)
预胶化淀粉 96g(8份)
硬脂酸镁 7.2g(0.59份)
总计 1200g
2.按照上述组分及含量进行制备叶酸固体制剂：
a.将叶酸经气流磨粉碎后过60目筛，备用；
b.将乳糖、玉米淀粉以及预胶化淀粉分别过80目筛，然后与叶酸一起加入至高效三维混合机中混合10min；
c.将硬脂酸镁加入到高效三维混合机中与b步骤中的混合物料继续混合10min
d.以片重120mg为目标片重进行压片，硬度范围控制在30-70N。
对比例2
本实施例中，采用常规湿法制粒工艺进行制备叶酸固体制剂：
1.叶酸固体制剂的原料组合物的组分见表7：
表7对比例2叶酸固体制剂的原料组合物的组分
Figure BDA0003483240150000081
Figure BDA0003483240150000091
2.按照上述组分及含量进行制备叶酸固体制剂：
a.将叶酸经气流磨粉碎后过60目筛，备用；
b.将乳糖、玉米淀粉以及预胶化淀粉分别过80目筛，然后与叶酸一起加入至高剪切湿法制粒机中混合10min；
c.称取300g纯化水加入至高剪切湿法制粒机中进行制粒；湿颗粒转移至流化床干燥，以颗粒水分3.8％为干燥终点。
d.将制备的颗粒经30目筛网进行整粒操作，并将整粒后颗粒与硬脂酸镁一起加入到高效三维混合机中混合10min。
e.以片重120mg为目标片重进行压片，硬度范围控制在30-70N。
对比例3
本实施例中，采用流化床湿法工艺进行叶酸固体制剂制备的具体过程如下：
1.叶酸固体制剂的原料组合物的组分见表8：
表8对比例3叶酸固体制剂的原料组合物的组分
原辅料 处方量(10000粒)
叶酸 4g(0.33份，D90＝67μm)
乳糖 690.8g(57份)
玉米淀粉 396g(32.7份)
预胶化淀粉 96g(8份)
硬脂酸镁 7.2g(0.59份)
无水枸橼酸 1.75g(0.14份)
磷酸氢二钠 2.59g(0.21份)
氯化钠 1.67g(0.14份)
总计 1200g
2.本实施例中，制备过程与实施例1一致。终点颗粒水分含量为3.0％。
对比例4
本实施例中，采用流化床湿法工艺进行叶酸固体制剂制备的具体过程如下：
1.叶酸固体制剂的原料组合物的组分见表9：
表9对比例4叶酸固体制剂的原料组合物的组分
原辅料 处方量(10000粒)
叶酸 4g(0.33份，D90＝67μm)
乳糖 690.8g(57份)
玉米淀粉 396g(32.7份)
预胶化淀粉 96g(8份)
硬脂酸镁 7.2g(0.59份)
磷酸二氢钠 2.31g(0.19份)
磷酸氢二钠 3.70g(0.31份)
氯化钠 /
总计 1200g
2.本实施例中，制备过程与实施例1一致。终点颗粒水分含量为4.2％。
效果实施例1
按照中国药典2020版中叶酸片项下的含量均匀度检查方法，进行本发明实施例1～3、对比例1～4的产品以及北京斯利安市售的0.4mg叶酸片产品的含量均匀度检查，结果如表10。
表10实施例、对比例以及市售的叶酸片的含量均匀度
Figure BDA0003483240150000101
Figure BDA0003483240150000111
从表10结果可知，实施例1～3，对比例1～2以及市售斯利安叶酸片产品均符合中国药典2020版本的A+2.2S≤15的规定。而对比例3和对比例4的含量均匀度均不符合中国药典2020版本的A+2.2S≤15的规定。
本发明实施例1～3采取的流化床湿法工艺制备的产品的含量均匀度明显优于对比例1的直压工艺；略优于斯利安市售0.4mg叶酸片和对比例2高剪切湿法制粒产品的含量均匀度。
另外，考虑到对比例1和2工艺中粉碎叶酸原料药的操作便利性以及能耗情况，本发明实施例1～3处方工艺对于实现小规格叶酸片产品的混合均匀度的效果要优于对比例1～2。
效果实施例2
按照中国药典2020版中叶酸片项下的溶出检查方法，进行本发明实施例1～3、对比例1～4产品以及北京斯利安市售的0.4mg叶酸片产品的溶出度检查，结果如表11。
表11实施例、对比例以及市售的叶酸片溶出度
溶出度 实施例1 实施例2 实施例3 对比例1 对比例2 对比例3 对比例4 斯利安
30分钟 95.2％ 96.0％ 95.7％ 94.8％ 70.2％ 91.7％ 93.9％ 93.8％
上表中，本发明实施例1～3的30分钟溶出度在95％以上，且不低于斯利安市售0.4mg叶酸片产品，具有较高的溶出度，提示可能有良好的体内生物利用度。对比例2的高剪切湿法制粒工艺的产品30分钟溶出度小于75％，不符合规定。
分析本发明实施例1～3、对比例1～4的工艺过程，本发明实施例1～3以及对比例3～4采用溶解叶酸原料药加入的方式使叶酸原料能以更小的粒径附着在辅料上，能够达到更高的生物利用度。并且工艺过程没有有机溶剂参与，能耗低、操作常规，更容易实现产业化，带来更好的经济效益。
效果实施例3
按照中国药典2020版中叶酸片项下的有关物质检查方法，进行本发明实施例1～3、对比例1～4产品以及北京斯利安市售的0.4mg叶酸片产品的有关物质项检查，结果如表12。
表12实施例、对比例以及市售的叶酸片中有关物质的含量
有关物质 实施例1 实施例2 实施例3 对比例1 对比例2 对比例3 对比例4 斯利安
蝶酸 0.16％ 0.18％ 0.15％ 0.27％ 0.42％ 0.42％ 0.45％ 0.28％
单杂 0.15％ 0.15％ 0.17％ 0.37％ 0.48％ 0.38％ 0.36％ 0.27％
总杂 0.53％ 0.56％ 0.55％ 0.86％ 1.02％ 0.92％ 0.90％ 0.69％
本发明实施例1～3的制剂有关物质水平较低，显著低于对比例1～4以及斯利安市售0.4mg叶酸片产品。

Claims (10)

1.一种叶酸固体制剂的原料组合物，其特征在于，所述原料组合物包括以下组分：以叶酸的质量份为0.33份计，缓冲盐0.05-2份，粘合剂38-50份，润滑剂0.3-1.0份，填充剂45-65份；
其中，所述缓冲盐包括氯化钠，以及如下组分中的至少两种：磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾和氢氧化钠。
2.如权利要求1所述的叶酸固体制剂的原料组合物，其特征在于，所述叶酸为叶酸原料药，较佳地为未经粉碎工序的叶酸原料药；
和/或，所述叶酸的D90粒径为45～90μm；
和/或，所述粘合剂包括玉米淀粉和/或预胶化淀粉；
和/或，所述填充剂包括乳糖；
和/或，所述润滑剂包括硬脂酸镁；
和/或，所述缓冲盐为磷酸二氢钠、磷酸氢二钠和氯化钠的混合物，较佳地，所述缓冲盐中各组分的质量比为磷酸二氢钠：磷酸氢二钠：氯化钠＝(1.00～1.05)：(1.55～1.60)：1。
3.如权利要求2中所述的叶酸固体制剂的原料组合物，其特征在于，所述原料组合物包括以下组分，以叶酸的质量份为0.33份计，玉米淀粉30-40份，预胶化淀粉8-15份，乳糖45-65份，硬脂酸镁0.3-1.0份以及缓冲盐0.05-2份。
4.如权利要求3所述的叶酸固体制剂的原料组合物，其特征在于，
所述原料组合物包括以下组分：以叶酸的质量份为0.33份计，玉米淀粉32.7份，预胶化淀粉8份，乳糖57.57份，硬脂酸镁0.59份、磷酸二氢钠0.14份、磷酸氢二钠0.22份以及氯化钠0.14份。
5.一种叶酸固体制剂的制备方法，其特征在于，其采用权利要求1～4中任意一项所述的叶酸固体制剂的原料组合物为原料，其包括以下步骤：
将叶酸与pH值为6～6.8的缓冲盐溶液混合均匀得到含叶酸的缓冲溶液，再与粘合剂和填充剂的混合物一起进入流化床制粒，制粒后与润滑剂混合、压片，即得。
6.如权利要求5所述的叶酸固体制剂的制备方法，其特征在于，所述缓冲盐溶液按如下步骤进行配制：将所述缓冲盐溶解在溶剂中，即得pH在6.0-6.8范围内的缓冲盐溶液；其中，所述溶剂较佳地为纯化水。
7.如权利要求5所述的叶酸固体制剂的制备方法，其特征在于，
所述制粒在如下条件下进行：加热温度为50～75℃，进风温度为40～60℃，物料温度为35～45℃，风机频率为15～30Hz，雾化的压力为0.01～0.2Mpa；
其中，所述加热温度较佳地为50～60℃，所述进风温度较佳地为40～50℃，所述物料温度较佳地为35～40℃，所述风机频率较佳地为20～25Hz，所述雾化的压力较佳地为0.05Mpa；
和/或，所述制粒的终点为所得颗粒中的水分为2％-5％，较佳地为3.4％。
8.如权利要求5所述的叶酸固体制剂的制备方法，其特征在于，所述制粒的步骤包括：所述含叶酸的缓冲溶液采用蠕动泵泵入至含有粘合剂和填充剂的混合物的流化床中；其中，所述蠕动泵的速率较佳地为30～60rpm，更佳地为40～50rpm；
所述制粒后的混合采用高效三维混合机进行。
9.一种叶酸固体制剂，其特征在于，其由权利要求5～8中任意一项所述的叶酸固体制剂的制备方法制得。
10.一种如权利要求9所述的叶酸固体制剂在制备预防胎儿先天性神经管畸形的药物中的应用。
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