CN114272205B - 一种具有宫颈表面保护作用的凝胶 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种具有宫颈表面保护作用的凝胶，所述凝胶包括多孔结构，所述多孔结构由孔径在0.02～10μm细孔和10～300μm中孔组成，所述凝胶的pH值为4.5～7.0。本发明提供的具有宫颈表面保护作用的凝胶，与宫颈包裹覆盖率高、包裹均匀度好、效果稳定、使用方便舒适，有利于保护宫颈。

Description

一种具有宫颈表面保护作用的凝胶

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，尤其涉及一种具有宫颈表面保护作用的凝胶剂及其制备方法。

背景技术

子宫颈是女性生殖系统中重要组织器官之一，子宫颈是阻止病原体进入内生殖器的一道重要防线。许多妇科检查及治疗要经子宫颈操作，如手术流产、输卵管疏通述、宫腔镜检查等，这些操作均可能造成子宫颈伤或宫颈炎症。宫颈炎症会刺激宫颈息肉的产生，进而使精子无法正常通过，宫颈炎症时过多的分泌物还会降低精子活力，影响生育力。此外，宫颈炎是造成外阴炎的主要因素，宫颈糜烂和阴道炎分泌物增多，味臭，易复发，严重影响女性生活质量。因此，做好宫颈保护非常重要。

目前对于宫颈和阴道的主要处理为冲洗和局部放置片剂、栓剂、胶囊，反复冲洗会破坏局部微生态，增加复发机率；因片剂、栓剂、胶囊难与病变位置无法完全接触，从而大大影响了效果。

CN201279218公开了一种壳聚糖宫颈抗菌膜，包括一圆形主体、圆形主体的上表面的中心位置设有一个圆形凸柱，圆形主体和圆形凸柱一体成型并沿轴向设有一通孔使用时，圆形凸柱可插入到宫颈管内，圆形主体吸敷在宫颈表面上，旨在用于子宫颈的术后创伤面，提供创面修复和抗炎作用。然而，子宫颈术后会向内凹陷，形成一个或多个创面。应用所述抗菌膜后，抗菌膜与宫颈内壁之间会存在间隙，不能紧密地贴附创面，效果有限。

CN206659886U公开了一种采用质地较软的弹性材料制成的子宫颈保护器，由环形薄膜和管状插头组成，并配备有拉绳，使用时可以将其插入子宫颈中，旨在避免机械性刺激或手术损伤等手术原因引起的子宫颈溃疡、炎症、糜烂等宫颈病变的可能。然而，该子宫颈保护器需放置于宫颈，材料和拉绳均为异物，会造成患者不适，妇女接受度不高。

CN107715168A提供了一种含有生物玻璃微球的止血促愈合宫颈创面修复无水凝胶，该凝胶不含水，与组织液接触后发生反应，旨在促进创面愈合。然而，宫颈局部的组织液的量受生理周期影响大，接近排卵时增加，排卵后逐渐减少，同时个体差异也较大，因此无法保证该无水凝胶的效果。

综上所述，急需一种与宫颈包裹覆盖率高、包裹均匀度好、效果稳定、方便舒适的宫颈保护方案。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种与宫颈紧密贴附、无异物感、使用方便舒适、具有良好的宫颈保护作用的凝胶。本发明提供的技术方案如下。

本发明提供的一种具有宫颈表面保护作用的凝胶具有多孔结构，所述多孔结构由孔径在0.02～10μm细孔和10～300μm中孔组成，所述凝胶的pH值为4.5～7.0。

优选地，所述凝胶为相变水凝胶或者气凝胶。更优选地，所述凝胶为温敏凝胶，所述凝胶的相变温度为26～37℃，优选的为31～35℃。

所述凝胶含有0.1～20％粘稠剂和0.1～5％孔径形成剂；所述粘稠剂优选为羟乙纤维素、羟丙甲纤维素、卡波姆、泊洛沙姆、壳聚糖衍生物、几丁糖、聚卡波非、海藻酸钠、海藻酸、黄原胶、瓜尔胶、西黄蓍胶、淀粉及其衍生物、聚维酮、聚乙烯醇中的一种或多种；所述孔径形成剂优选为平均长度≥1μm的非水溶性纤维、平均粒径为0.05～200μm的多孔性天然或人工合成微粒、平均粒径为10～200μm的硅性材料或天然含硅材料中的一种或多种。优选地，所述非水溶性纤维为非水溶性膳食纤维，所述多孔性天然或人工合成微粒为平均粒径为1-150μm的交联β-葡聚糖微球、聚苯乙烯微球、聚氨酯微球、聚碳酸酯微球、聚丙烯腈微球、聚吡咯微球、二氧化硅微球、碳酸钙微球，所述硅性材料或天然含硅材料为硅藻土、黏土、高岭石、石英、二氧化硅中的一种或多种。由此，可使分泌物或脱落物渗透到凝胶的多孔结构内，避免在创面内淤积，有利于创面的修复。同时，本发明凝胶的多孔结构，可以使具有药理活性的物质有效缓释扩散到创面和/或组织，定植于表皮细胞，不妨碍血液细胞和体液的渗出。

优选地，所述凝胶含有0.01-5％表皮细胞保护促愈合剂，所述表皮细胞保护促愈合剂选自氢氧化铝、硫糖铝、蒙脱石、胶体果胶铋、枸橼酸铋钾、米索前列醇、胶体铋、前列腺素、铝碳酸镁、吉法酯、贻贝蛋白、透明质酸中的一种或多种。由此，可以进一步保护创面促进愈合，缓解症状。

优选地，所述凝胶含有1～10％溶剂和70-95％纯化水，所述溶剂为乙醇、丙二醇、甘油、丁二醇、或者短链醇类中的一种或多种。

优选地，所述凝胶还含有0.01～5％金属离子螯合剂，所述金属离子螯合剂为乙二胺四乙酸二钠、柠檬酸、酒石酸中的一种或多种，优选的所述金属离子螯合剂为乙二胺四乙酸二钠。由此可避免制备过程中金属离子的干扰。

优选地，所述凝胶还包含0.1～10％具有药理活性的物质，所述具有药理活性的物质为具有抑制微生物生长、预防和治疗宫颈糜烂、预防和治疗性传播疾病特性、改善阴道微生态的物质中的一种或多种。优选地，所述具有药理活性的物质为ibrexafungerp、oteseconazole、甲硝唑、克林霉素、布康唑、咪康唑、益康唑、特康唑、奥康唑、克霉唑、硝呋太尔、制霉素、氟康唑、伏立康唑、咪喹莫特、干扰素、益生菌、银离子、单体银、中药原液和/或中药提取物中的一种或多种，所述中药为白及、沙棘、蛇床子、积雪草、苦参、沙棘、瓦松、藿香、黄芩中的一种或多种。所述益生菌优选为卷曲乳杆菌、嗜酸乳杆菌、罗伊氏乳杆菌、鼠李糖乳杆菌、德氏乳杆菌保加利亚亚种、德氏乳杆菌乳亚种、发酵乳杆菌、格氏乳杆菌、瑞士乳杆菌、约氏乳杆菌、植物乳杆菌、唾液乳杆菌中的一种或多种。优选地，所述具有药理活性物质的含量为0.5～5％。

优选地，所述凝胶包含0.01％～5％pH调节剂，所述pH调节剂选自下列缓冲剂或酸碱溶液中的一种或多种：乳酸溶液、醋酸溶液、磷酸溶液、氢氧化钠溶液/盐酸溶液、氢氧化钠溶液/乳酸溶液、三乙醇胺溶液、乙二胺溶液、月桂胺溶液、碳酸氢钠溶液。更优选地，为10％氢氧化钠溶液、乳酸溶液、10％氢氧化钠溶液/乳酸溶液。

优选地，所述凝胶含有2～5％粘稠剂、2～3％孔径形成剂、1～5％表皮细胞保护促愈合剂、3～5％溶剂、0.01～0.5％金属离子螯合剂、1～3％pH调节剂。所述粘稠剂为羟乙纤维素和/或羟甲基壳聚糖，所述孔径形成剂为交联β-葡聚糖微球，表皮细胞保护促愈合剂为透明质酸和/或氢氧化铝，所述溶剂为甘油和/或丙二醇，所述金属离子螯合剂为乙二胺四乙酸二钠，所述pH调节剂为10％氢氧化钠溶液、乳酸溶液、10％氢氧化钠溶液/乳酸溶液。更优选地，所述凝胶含有0.5～5％具有药理活性的物质，所述具有药理活性的物质为卷曲乳杆菌、白及、沙棘、积雪草、苦参、沙棘、瓦松、银离子、单体银中的一种或多种。

优选地，所述凝胶还含有0.01％～1.2％气味芳香剂和/或0.01-2％抑菌剂。

优选地，所述气味芳香剂选自绿茶提取物、茶多酚、乙酰磺胺酸钾、阿力甜、阿斯巴甜、乙酰舒泛、苯甲醛、焦糖、环拉酸、地那铵苯甲酸盐、癸二酸二丁酯、赤藓醇、乙酸乙酯、肉桂酸乙酯、乙基麦芽酚、乙基香兰素、麦芽酚、谷氨酸单钠、新橘皮苷二氢查耳酮、纽甜、树莓、红樱桃、糖精、藏红花、甜菊苷、蔗糖八乙酸酯、索马甜、可可、乙酰柠檬酸三丁酯、香草、香草醛、木糖醇、右旋糖、蔗糖或葡萄糖中的一种或多种，更优选地，所述气味芳香剂为茶多酚。

优选地，所述抑菌剂选自羟苯酯类、羟苯酯钠类、三氯生、三氯叔丁醇、苯甲醇、苯乙醇、苯甲酸钠、山梨酸和山梨酸钠(钾)、苯扎氯铵、苯扎溴铵、苄醇、聚季铵盐、溴硝醇、氯丁醇、苯氧乙醇、邻-苯氧乙醇、氯己定盐、羟基苯甲酸酯衍生物、苯基汞盐、硫柳汞、氯甲酚、甲酚、苯酚、苯扎氯铵、西曲溴铵、α-生育酚、抗坏血酸、抗坏血酸钠、丁基化羟基茴香醚、丁基化羟基甲苯和焦亚硫酸钠中的一种或多种，更优选地，所述抑菌剂为苯扎氯铵、羟苯甲酯、羟苯丙酯。

优选地，本发明所述凝胶按照以下方法制备：

1)依次称取配方量粘稠剂、孔剂形成剂、表皮细胞保护促愈合剂、具有药量活性的物质、金属离子螯合剂、溶剂、气味芳香剂、抑菌剂，置1#容器中，搅拌溶解，备用。

2)称取配方量粘稠剂，置2#容器中，混合均匀后，加入部份纯化水，搅拌至完全溶解。

3)将1#溶液加入2#容器中，搅拌均匀。

4)边搅拌边缓慢加入配方量pH调节剂调节至所需pH，搅拌均匀。

5)用剩余纯化水定量至所需重量。

本发明所述的凝胶可提供宫颈表面保护作用，预防和治疗宫颈糜烂、HPV感染、阴道感染、宫颈感染等使用。

本发明所获得的有益技术效果：

1)本发明凝胶，可避免分泌物在创面内淤积，有利于创面的修复。同时，本发明凝胶的多孔结构，可以使具有药理活性的物质有效缓释扩散到创面和/或组织，定植于表皮细胞，不妨碍血液细胞和体液的渗出，同时使凝胶维持不被破坏。

2)本发明凝胶，在给药前以液体形式存在，可直接喷在子宫颈，这样可以按照子宫颈的形状来填补，其生物学反应良好，与子宫颈紧密结合，从而促进伤口愈合。

3)本发明凝胶，可以大幅提升凝胶对宫颈的包裹率，可使阴道后穹窿到宫颈顶部的包裹率达90％以上，还可以提升覆盖均匀度和达到预想的覆盖厚度。

4)本发明凝胶，在局部可以滞留8小时，可以一天一次给予，使用后无需躺卧，可在宫颈表面形成保护层保持物理隔绝作用，防止宫颈和阴道环境的交换，防止交叉感染。

具体实施方式

为使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合具体实施方式，对本发明进行进一步的详细说明。应当理解的是，此处所描述的具体实施方式仅用以解释本发明，并不限定本发明的保护范围。

实施例1

1)依次称取配方量平均粒径为2μm的交联β-葡聚糖微球、甘油，置1#容器中，搅拌溶解，备用。

2)称取配方量羟乙纤维素，置2#容器中，加入20％所需纯化水，搅拌至完全溶解。

3)将1#溶液加入2#容器中，搅拌均匀。

4)最后分次加入剩余纯化水，按7.5g/支分装。

实施例2

1)依次称取配方量透明质酸、平均长度1μm的麦麸非水溶性纤维、甘油、丙二醇，置1#容器中，搅拌溶解，备用。

2)称取配方量羧甲基壳聚糖，置2#容器中，混合均匀后，加入20％所需纯化水，搅拌至完全溶解。

3)将1#溶液加入2#容器中，搅拌均匀。

4)边搅拌边缓慢加入乳酸溶液(10％)，调节至pH4.5，搅拌均匀。

5)最后加入剩余纯化水，按7.5g/支分装。

实施例3

1)依次称取配方量氢氧化铝、平均粒径为10μm的二氧化硅、甘油、丙二醇、乙二胺四乙酸二钠、置1#容器中，搅拌溶解，备用。

2)称取配方量羧甲基壳聚糖，置2#容器中，混合均匀后，加入20％所需纯化水，搅拌至完全溶解。

3)将1#溶液加入2#容器中，搅拌均匀。

4)边搅拌边缓慢加入氢氧化钠溶液(10％)，调节pH至5，搅拌均匀。

5)最后加入剩余纯化水，按7.5g/支分装。

实施例4

称取所需乙二胺四乙酸二钠、透明质酸、平均粒径为200μm的交联β-葡聚糖微球、甘油、丙二醇加入到搅拌容器中，充分搅拌后加入20％所需纯化水，缓慢加入处方量羟乙纤维素，充分溶胀后，加入羟苯丙酯并使其溶解，然后加入乳酸溶液混合均匀，然后加入苦参提取物和藿香提取物并使其完全溶解。最后，使用10％NaOH调节pH值至5.5，然后加入剩余纯化水，按7.5g/支分装。

实施例5

1)依次称取配方量白及粉、沙棘油、瓦松提取物、贻贝蛋白、平均长度10μm的谷类非水溶性纤维、羟苯甲酯、羟苯丙酯和绿茶提取物，置1#容器中，搅拌溶解，备用。

2)称取配方量羟乙纤维素，置2#容器中，混合均匀后，加入30％所需纯化水，搅拌至完全溶解。

3)将1#溶液加入2#容器中，搅拌均匀。

4)边搅拌边缓慢加入磷酸氢钠溶液(10％)，调节至pH6.8，搅拌均匀。

5)最后加入剩余纯化水，按7.5g/支分装。

实施例6

1)依次称取配方量蛇床子、积雪草苷、黄芩、硫糖铝、平均长度20μm的木质素、甘油、丙二醇、苯扎氯铵置1#容器中，搅拌溶解，备用。

2)称取配方量羟乙纤维素，置2#容器中，混合均匀后，加入70％所需纯化水，搅拌至完全溶解。

3)将1#溶液加入2#容器中，搅拌均匀。

4)边搅拌边缓慢加入氢氧化钠溶液(10％)，调节至pH6.5，搅拌均匀。

5)最后加入剩余纯化水，按7.5g/支分装。

实施例7

1)依次称取配方量银离子、单体银、蒙脱石、平均粒径50μm的高岭土、甘油、丙二醇、三氯生，置1#容器中，搅拌溶解，备用。

2)称取配方量羟丙甲纤维素，置2#容器中，混合均匀后，加入40％所需纯化水，搅拌至完全溶解。

3)将1#溶液加入2#容器中，搅拌均匀。

4)边搅拌边缓慢加入乳酸溶液(10％)，调节至pH4.8，搅拌均匀。

5)最后加入剩余纯化水，按7.5g/支分装。

实施例8

1)依次称取配方量克林霉素、枸橼酸铋钾、平均长度10μm的麦麸非水溶性纤维、乙醇、甘油、羟苯甲酯、羟苯丙酯，置1#容器中，搅拌溶解，备用。

2)称取配方量泊洛沙姆，置2#容器中，混合均匀后，加入30％所需纯化水，搅拌至完全溶解。

3)将1#溶液加入2#容器中，搅拌均匀。

4)边搅拌边缓慢加入氢氧化钠溶液(10％)，调节至pH7.0，搅拌均匀。

5)最后加入纯化水，按7.5g/支分装。

实施例9

称取所需乙二胺四乙酸二钠、平均粒径为120μm的交联β-葡聚糖微球、铝碳酸镁、丙二醇加入到搅拌容器中。然后加入80％所需纯化水，缓慢加入处方量壳聚糖和聚卡波非，充分溶胀后，依次加入羟苯甲酯和羟苯丙酯并使其溶解。然后加入甲硝唑并使其完全溶解，然后加入剩余纯化水，滴加10％NaOH溶液将pH值调节至7.0，按7.5g/支分装。

实施例10

称取所需乙二胺四乙酸二钠、甘油、平均粒径为150μm的交联β-葡聚糖微球、加入到搅拌容器中。然后加入80％所需纯化水，缓慢加入处方量卡波姆，充分溶胀后，依次加入羟苯甲酯和羟苯丙酯并使其溶解。然后加入乳酸溶液并混合均匀。然后加入卷曲乳杆菌、透明质酸并使其完全溶解。最后，使用10％NaOH溶液将pH值调节至6.0，再加入20％所需重量的纯化水，按7.5g/支分装。

实施例11

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1)依次称取配方量ibrexafungerp、氢氧化铝、平均粒径为100μm的交联β-葡聚糖微球、甘油、酒石酸、三氯生，置1#容器中，搅拌溶解，备用。

2)称取配方量羟乙纤维素，置2#容器中，混合均匀后，加入20％所需纯化水，搅拌至完全溶解。

3)将1#溶液加入2#容器中，搅拌均匀。

4)边搅拌边缓慢加入乳酸溶液(10％)，调节至pH4.8，搅拌均匀。

5)最后加入剩余纯化水，分装。

实施例12

1)依次称取配方量oteseconazole、透明质酸、平均粒径为80μm的交联β-葡聚糖微球、甘油、丙二醇、三氯生，置1#容器中，搅拌溶解，备用。

2)称取配方量羟丙甲纤维素，置2#容器中，混合均匀后，加入25％所需纯化水，搅拌至完全溶解。

3)将1#溶液加入2#容器中，搅拌均匀。

4)边搅拌边缓慢加入乳酸溶液(10％)，调节至pH4.8，搅拌均匀。

5)最后加入剩余纯化水，分装。

实施例13

1)依次称取配方量咪喹莫特、透明质酸、平均粒径为50μm的交联β-葡聚糖微球、甘油、羟苯甲酯和羟苯丙酯，置1#容器中，搅拌溶解，备用。

2)称取配方量海藻酸钠，置2#容器中，混合均匀后，加入30％所需纯化水，搅拌至完全溶解。

3)将1#溶液加入2#容器中，搅拌均匀。

4)边搅拌边缓慢加入配方量氢氧化钠溶液(10％)，调节至pH4.8，搅拌均匀。

5)最后加入剩余纯化水，分装。

实施例14

1)制备对照1：不含交联β-葡聚糖微球，其余同实施例1制备得到的样品作为对照组1。

2)从冰箱中取出各组样品(实施例1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13制备的样品分别对应样品1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13)和对照组1各7.5g，喷射或注入宫颈3D打印模型中，喷射或注入后倒置，观察凝胶包裹情况。结果显示，样品组喷射后5秒、3小时、8小时在模型表面的包裹率均大于90％；对照组1注入后5秒、3小时、8小时包裹率仅为50％和20％，并且倒置后变形。

样品组和对照组在3D宫颈模型中不同时间的滞留情况

实施例15

取样品6、样品10作为试验组1和试验组2，取市售卡波姆阴道修复凝胶作为对照组2。选取有宫颈糜烂症状的妇女60例，随机分配到试验组和对照组，每组各20例。一天使用一次，连用14天。疗效评定标准：①痊愈：阴道镜下病变处上皮完全再生、宫颈全部光滑，涂3％醋酸液后无葡萄状上皮，糜烂面消失。②有效：病变处上皮大部分再生，病变范围缩小，重度糜烂转为中度式轻度，乳突型或颗粒型转为单纯型。③无效：治疗前后无变化。

结果显示，试验组1痊愈率15％、有效率65％；试验组2痊愈率17％、有效率69％；对照组2痊愈率5％、有效率50％，试验组痊愈率和有效率均显著高于对照组。

最后应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制，尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，均应包含在本发明权利要求的保护范围之内。

Claims (2)

1.一种具有宫颈表面保护作用的凝胶，其特征在于所述凝胶具有多孔结构，所述多孔结构由孔径在0.02~10μm的细孔和10~300μm的中孔组成，所述凝胶的pH值为6.5，所述凝胶为温敏凝胶，所述凝胶由以下组份组成： 0.5%具有药理活性的物质、3%粘稠剂、1.5%孔径形成剂、3%表皮细胞保护促愈合剂、4.5%溶剂、0.25%抑菌剂、pH调节剂适量和纯化水，所述具有药理活性的物质为0.2%蛇床子、0.1%积雪草、0.2%黄芩，所述粘稠剂为羟乙纤维素，所述孔径形成剂为平均长度为20μm的木质素，所述表皮细胞保护促愈合剂为硫糖铝，所述溶剂为2.5%甘油和2%丙二醇，所述pH调节剂为10%氢氧化钠溶液，所述抑菌剂为苯扎氯铵。

2.根据权利要求1所述的凝胶，其特征在于所述凝胶按照以下方法制备：

依次称取配方量孔径形成剂、表皮细胞保护促愈合剂、具有药理活性的物质、溶剂、抑菌剂，置1#容器中，搅拌溶解，备用；

称取配方量粘稠剂，置2#容器中，混合均匀后，加入部份纯化水，搅拌至完全溶解；

将1#溶液加入2#容器中，搅拌均匀；

边搅拌边缓慢加入配方量pH调节剂调节至所需pH，搅拌均匀；

用剩余纯化水定量至所需重量。