CN101730514A - 用于类固醇阴道释放的新体系的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
描述了一种适合于类固醇阴道给药的药物组合物，用于绝经期的激素替代疗法，以及用于支持体外受精周期中的黄体期。所述组合物的特征在于纳入了聚合物和分解剂的组合，这允许充分的粘膜附着和子宫内膜内类固醇激素的生物利用性。该给药方法降低类固醇的系统水平，允许较长的施药间隔，因此减少副作用，并且防止残留物聚集在阴道腔内部。
Description
背景技术
本发明包括一种经阴道施用的固体药物剂型，其仅含有孕酮，或者与雌二醇组合的孕酮。当前已经证实效应生殖器官(脑下垂体-卵巢和子宫)接受比来自呈送给它们的激素的控制类型更具有宽容性的刺激(de Ziegler，1995)。另一方面，关于激素及其在经阴道施用时的效果，近来已经公开了另一个甚至更出乎意料的现象。在子宫内膜组织水平上的高效率以及用这种给药方式获得的低孕酮血浆浓度已经变得明显(Miles等，1994；Fanchin等，1997)。
从90年代开始，已经注意到对于施用药物的替代方式的研究的临床兴趣越来越大。这种兴趣的原因主要是避免首发于肝脏的、口服药物的过早代谢的需要。与其α-还原代谢物的高浓度相比，经口达到的循环孕酮浓度非常低，其α-还原代谢物已知是一种神经心理学副作用的来源(Nahoul等，1987；Arafat等，1988)。这种最小的血浆浓度激素分布解释了排除口服孕酮作为子宫内膜的经前变化的诱导物(Bourgain等，1990；Gibbons等，1998)和作为体外受精周期中黄体期的支持(Devroey等，1989)的原因。
另一方面，在长期治疗中的注射方式是令人不舒服的，并且不能避免副作用，例如疼痛和并发症，如寒性脓肿。从古代以来，阴道方式就被认为是替代方法之一。最近，我们见证了这种药物施用方式的复兴，因为新的释放体系的发展已经导致了优异的药物代谢动力学分布，并具有最小的副作用。
激素替代疗法和其他长时间需要激素的症状中的许多与类固醇释放相关的问题可以用阴道内给药来克服。已知的是，一般来说，包括雌激素，它们通过阴道粘膜的上皮高效快速地被吸收(Chien，1992)，(Rigg.LA.等，1978)。
术语“第一子宫步骤”在文献中用来描述药物在骨盆器官中比在外周循环中达到更高浓度水平的现象(Bulletti等，1997)，(Einer-Jensen等，2001)。为此，所谓的脉管逆流机制需要溶质的局部静脉-动脉传递，文献中已经广泛证明了这种传递的存在(Cicinelly等，1998；Alexander等，2004)。
阴道具有自清洁系统，这增强了与保持药物在阴道系统内相反的重力作用。因此，粘膜附着是阴道水平药物释放体系的基本特征。聚合物使得药物可以停留在阴道内并且以恒定的速度向阴道系统释放，形成在阴道内腔与下面的静脉和静脉毛细管的宽泛网络之间的‘浓度梯度’(Bernkop等，2004)，(Gavini E.等，2002)。后一个概念对于能够实现透膜被动扩散的分子而言是基本的(Vermani和Garg，2000)。阴道系统内的这种扩散对低分子量(约300道尔顿)的亲脂性分子是有利的(Niswender，2002)。
天然孕酮和雌二醇具有这样的要求，并且它们主要的临床应用与辅助受精周期中黄体期的支持有关，其中，已经使用了释放激素的促性腺激素(GnRH)的类似物。
关于前妊娠蛋白的连续或按期治疗的使用在‘后WHI时代’(妇女健康倡议)中是一个有争议的问题，并且其与乳腺癌的关联性也是有怀疑的。但是，最近，瑞典的两组随机临床研究表明，在经历乳腺癌后，每三个月使用10天前妊娠蛋白的依次重复，乳腺癌的复发每一表现出增加的趋势，但是，连续组合治疗组则在乳腺癌的显著增加变得明显时被中断(vonSchulta等，2005)。
激素替代疗法的心血管风险的最新发现已经提高了在停经后妇女中的担心，这些妇女选择不使用这种治疗减缓更年期症状。在本文内，采用了没有伤害的方式，这种伤害使得提出通过替代措施的激素治疗。在这样的方案中，阴道孕酮(45-100mg)每月或者两周施用10天。最近，HealthNational Institute of France(INSERM)的研究表明，与用前妊娠蛋白发生的情况相比，微粉化的孕酮不增加乳腺癌的风险(Fournie等，2005)。因此孕酮的阴道给药意味着实现类固醇对效应器官(子宫肌膜和子宫内膜)的显著作用，而在系统循环水平上几乎没有影响，避免距离效应(Norman和Mac Lennan；2005)。黄体期支持以及激素替代疗法都需要长期使用孕酮。
由于这些原因，已经确定通过阴道方式给药对孕酮是最合适的。药物阴道释放体系
阴道方式传统上已经用于局部起作用的药物例如抗菌剂和抗寄生物剂的释放。但是，由于阴道的自清洁系统，传统的体系如乳膏、泡沫、子宫托和胶状物在它们的目标位置保持较短的时间。所以，药物的有效治疗水平限于短时间内，因此需要定时重复施用。良好的药物释放体系必须提供可控且持久的施用药物水平。
许多药物释放体系基于粘膜附着聚合物(Lee等，2000)。已经开发了药物释放的粘膜附着体系，用于通过不同的粘膜进行局部施用和全身性施用：口(Giunchedi等，2002)，鼻(Lim等，2000)和阴道(Valenta等，2001)，(Lee等，1996)。
促进吸收的药剂，在文献中称为‘渗透促进剂’，在过去几年中已经被广泛研究。其中，包括具有高分子量和低分子量的聚合物。壳聚糖是其中之一(Luessen等，1997)，与低分子量聚合物相比，它一般表现出一些优点，例如粘膜附着特征的提高，因此使得它们可以在吸收位置保持高浓度(Uchiyama等，1999)。
壳聚糖是一种由部分甲壳素脱乙酰化获得的多糖(Muzzarelli等，1988)。由于其优异的生物相容性和生物降解性，它被广泛用作药物赋形剂。壳聚糖还表现出抗菌性和愈合性(Conti等，2000)，(Ken等，2000)。壳聚糖通过口腔方式在人体内用作粘膜附着聚合物已经进行了研究(Giunchedi等，2002)。但是，用于该目的的阴道方式还没有研究。
一般来说，聚合物可以分为阴离子的和阳离子的，壳聚糖是最广泛应用的阳离子聚合物之一。通过对单层Caco-2细胞进行的若干研究和大鼠内的体内模型表明了这种聚合物的渗透效果(Artursson等，1994)，(Takeuchi等，1996)，(Tozaki等，1997)。壳聚糖实现紧密结合的基础机理被认为是由于带正电荷的氨基与结合到细胞膜的带负电的糖蛋白的唾液酸基的相互作用引起的(Artursson等，1994)。而且，用在孕酮凝胶中的阴离子聚合物如聚卡波非，也表现出渗透促进特征(Clausen等，2001)，(Lehr等，1992)，(Luessen等，1997)。与和呈现壳聚糖的膜的直接相互作用相比，聚卡波非表现出与钙的高亲和性，胞外方式的损耗增大了细胞侧区域的渗透性。
高分子量聚合物不通过粘膜屏障吸收(Bar等，1995)，(Takehisa等，1997)。因此，全身性效应可以排除。另一方面，在pH超过6.5时，壳聚糖不是水溶性的。结果，其渗透效应在具有这样的pH水平的环境中不起作用。生育年龄的健康妇女的阴道pH是酸性的(4到5)。这样的数值通过乳酸菌保持，乳酸菌将脱落的上皮细胞糖原转变成乳酸。pH值随着年龄、月经周期、感染和性活动而变化。月经、子宫颈和子宫分泌物以及精液作为碱化剂，增大pH值(Richardson和Illum，1992)。
另一方面，卡波姆(Carbomer)是一种丙烯酸聚合物，其表现出与聚烃基二醇或二乙烯基二醇醚的交联反应。它们由平均直径为约0.2～6微米的聚合物初始颗粒制得。在合成时，在最后的颗粒中，絮凝的团聚体不能分开。每个颗粒可以看成是与其他颗粒相互连接的聚合物的结构网络。
Carbomer在1957年被发现并获得专利，也称为卡波姆、羧聚乙烯(carboxypolymethylene)和其商品名从那以后，许多口服药片的配方被授予了专利。卡波姆与水具有很大的亲和性，在水的接触下，它溶胀(swallow)并水合。除其亲水性以外，它的相互交联结构基本不溶于水。因此，它可以用在药物控制释放体系中。
由丙烯酸提供的羧基(carboxile group)是该产品的许多优点的原因。卡波姆聚合物具有相当于每个羧基76的重量，并且通过交联过程制得。取决于交联程度和制备条件，可以有若干个卡波姆度(carbomer degree)。每个卡波姆度具有不同的意义，这取决于其在药物制剂中的用途。
卡波姆974与赤藻糖醇五烯丙基交联并在乙酸乙酯中聚合。用这种方法制备的所有聚合物被用1％和3％氢氧化钾中和。
这种聚合物的三维结构为其提供了一些独特的特征，例如是生物惰性的。卡波姆是一种不溶于水的亲水物质：卡波姆在水的存在下不是溶解，而是溶胀，形成粘质胶体。卡波姆聚合物具有显著的吸水特性，在暴露于4～6的pH值时，它们在水的存在下溶胀直至达到其原始体积的1000倍以上，和直径的10倍以上，直至形成凝胶。
聚合物链开始转弯，并且弯曲半径变得越来越长。宏观上，这种现象被视为溶胀。
已经报道了(Maggi等，2000；Fazeli等，2006；Prabhu等，2008)聚合物卡波姆974比其他聚合物分解得更慢，因此它具有高崩解/溶解度。这成为该聚合物与其他聚合物如羧甲基纤维素钠(SCMC)、聚卡波非(polycarbophil)和羟丙基甲基纤维素-W(HPMC-W)相比的重要缺点。由于加入了两种崩解剂，本发明在体外和体内降低了该指数，防止残余物聚集在阴道腔内。另一方面，适当调整聚合物与其他赋形剂之间的重量比可以延长给药间隔。相对于作为现有技术一部分的已知阴道制剂，本发明的这两个特征代表了创新的优点。
在兽医领域，药物控制释放应用最多的一个方面是疾病预防和控制，释放驱虫剂、抗菌剂、抗寄生物剂、生长促进剂和营养剂。因此，阴道释放的粘性胶体系的开发在兽医药物中是一个重要目标。
最近的一项兽医研究使用体外模型表示吖啶黄的释放(Gavini等，2002)。选择吖啶黄作为模型是因为其在水中的高可溶性，因为它具有抵抗革兰氏阳性菌的抑菌活性，并且因为它有效地抵抗牛毛滴虫病。该研究比较了不同粘膜附着增强剂的组合，例如：甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、藻酸钠、壳聚糖和卡伯波，并且表明使用含有其中两种的药片，与卡伯波974组合，在溶解装置中大大溶胀并且在24小时以上不崩解。此外，在所研究的不同赋形剂中，卡伯波在有效成分释放方面表现出最好的结果，并且在体外粘膜附着测试中表现出优异的粘膜附着性能。我们进行的初步研究表明：在相同条件下，该聚合物组合可以用在妇女的阴道中，而没有任何明显的副作用。为了体外受精的目的，一些研究试图进行促性腺激素(LH和FSH)的阴道释放。与孕酮相比，这种肽激素具有非常高的分子量(
道尔顿vs.300道尔顿)。结果表明，阴道对促性腺激素的较小吸收不适于临床应用。
由这种聚合物表现出的最大的不方便之一在于可以方便地压缩的工业制剂的获得，也就是，主要由凝胶化剂形成的颗粒具有合适的流动，并且药片不粘着到压缩机冲头上成型；它具有合适的尺寸，允许阴道施用；它具有局部作用，以及它不会在应用区域中留下残渣。
出乎意料的是，我们已经发现，通过这种新的释放体系进行孕酮给药产生良好的结果，降低了崩解/溶解指数，防止残渣在阴道腔内聚集，这种新体系由通过组合下列药剂中的至少两种形成的崩解剂配制的具有良好确定比例的聚合物混合物制成：乙醇酸淀粉钠、微晶纤维素、交聚维酮或交联羧甲纤维素钠、稀释剂和润滑剂混合物，其中，它们的至少一种的重量为0.05％～3.5％。
作为绝经后的激素替代疗法，孕酮代替合成促孕激素类物质用于与这种新的药物阴道释放体系。
这一新黄体期的引入支持了包含使用天然孕酮作为活性成分的新体系的阴道药片施用的体外受精方案。
该新的释放体系包含壳聚糖(一种在自然界中非常丰富的聚合物)，所述壳聚糖是若干甲壳类动物的壳中的成分。壳聚糖以粉末形式加入到药物剂型中，与水接触，变成分子阵列提供框架结构特征的凝胶。在本发明中，术语“壳聚糖“不仅仅限于通过甲壳素脱乙酰化获得的产物，而且也包括以改进其生物相容性、生物降解性或溶解性为目的而进行了改性的任何壳聚糖衍生物，例如本技术领域内已知的若干衍生物，例如部分水解的壳聚糖、部分再乙酰化的壳聚糖，等等。
另一方面，阴道药片还包含卡波姆(一种具有高粘膜附着力的聚合物，也称作羧聚乙烯)。该药物剂型的活性成分有两种：孕酮和雌二醇，都是微粉化的，在1.0微米和30微米之间。
本领域中已知制造这些阴道药片的技术。例如，本发明的凝胶(阴道药片)可以通过造粒和压缩来制备，以及通过“喷雾干燥”或低压升华干燥来进行干燥，等等。
当药片通过阴道生理流体水合时出现粘膜附着性。
测定孕酮的药物动力学参数，例如最大浓度、最大时间、消除半衰期，以确保局部的而不是全身性的作用。为此，需要在给药后的第一个24小时内进行频繁的血液采样，然后每天直至第四天。
根据本发明的组合物的特征在于包含孕酮或孕酮/雌二醇和药学可接受的赋形剂，例如聚合物、稀释剂、崩解剂、嘉兰丹防腐剂(glydant)和润滑剂混合物。
所描述的组合物的最相关方面之一是具有粘膜附着型赋形剂，其允许活性成分保留在阴道粘膜中较长的时间。在现有技术中，我们发现美国专利申请US 2004/0132690提及阴道给药的用于阴道病治疗的药物组合物，它包括基于壳聚糖和乳酸的凝胶。
美国专利US 7,018,992又描述了包含雌二醇的药物组合物，用于治疗阴道萎缩。该组合物包括具有亲水性纤维素膜衣的基体，其附着于阴道粘膜并且缓慢水合以提供雌二醇的控制释放。
美国专利US 6,465,626提及壳聚糖作为生物粘附性物质是用于抗病毒剂鼻腔给药的制剂的一部分。
另一方面，美国专利US 4,565,694保护一种用作采用阴道给药方式的避孕药的片剂。该片剂必须在交媾前10分钟放置在阴道内。
另一些专利申请，例如US 2005/0008694和WO 00/28970，描述了用于孕酮阴道给药的片剂，但是是全身性应用，如专利US 5,116,619中所述。
在US 6,905,701中，也描述了一种用于阴道给药的制剂及其全身性应用。在这种情况下，活性成分是双膦酸脂。
文献中已经描述了包含孕酮的阴道片剂，但是它们必须一天施用两次(Levy等，1999)，以及一天施用一次的包含克霉唑和生物粘附性聚合物组合(例如卡波姆934P、羧甲基纤维素钠和藻酸钠)的片剂。(Sharma，G等，2006)。
在先前的文献中，我们没有发现任何用于非全身性作用的孕酮制剂，如本专利中所述的这种。
因此，本发明提供一种用于非全身性应用的微粒化孕酮阴道给药的药片，包括以下步骤：
a)将微粒化孕酮与其他药学可接受的赋形剂混合。
b)通过传统压缩系统由已经混合了其他药学可接受的赋形剂的微粒化孕酮形成药片，所述其他药学可接受的赋形剂例如粘膜附着赋形剂、稀释剂、崩解剂、嘉兰丹防腐剂和润滑剂混合物。
优选地，微粒化孕酮和雌二醇必须具有1.0到30.0微米之间的粒径。
优选地，微粒化孕酮相对于粘膜附着聚合物混合物的重量比必须在1∶2到1∶6之间。
优选地，粘膜附着聚合物必须是重量比为1∶3到1∶5的壳聚糖和卡波姆974P。
优选地，稀释剂必须是下列试剂中的一种：乳糖、蔗糖、甘露醇或纤维素，其重量为药片总重量的0.05％～50.0％。
优选地，崩解剂必须由下列试剂中的至少两种的混合物形成：乙醇酸淀粉钠、微晶纤维素、交聚维酮和交联羧甲纤维素钠，它们中的每一种的重量为药片总重量的0.02％～30.0％。
优选地，所述组合物中还包括嘉兰丹防腐剂，例如胶体硅(colloidalsilicon)，其重量为药片总重量的0.01％～5.0％。
优选地，所述润滑剂混合物必须是滑石和硬脂酸镁，它们中的至少一种的重量为药片总重量的0.05％～3.5％。
本专利说明书中所指出的组合物是用于举例说明的，而不是限制本发明的保护范围的。
对采用实施例1到6中详细列出的配方获得的药片的若干测定基于2004USP27；NF22所要求的方法和条件。尤其是我们可以提及：单位剂量一致性(905)，第2396页，用于重量变化测定及其相对标准偏差，在分析水平上进行，表1；崩解(701)，第2302页，崩解以作为软物质保留在设备网眼中的任何单位剂量残留物的状态进行可视化。崩解是准备最佳配方和对比试验的向导。药物崩解取决于所使用的稀释剂、聚结的类型和量、以及主要是崩解剂、润滑剂的量、压缩压力和加入方法。如果药片崩解，那么这不意味着药物溶解：崩解时间根据药典设备和标准确定，使用蒸馏水，表2；溶解(711)，第2303页，由于崩解测试不确保制剂释放药物，因此进行溶解测试，这是因为药片在吸收或者在作用部位起作用前必须溶解。通常，药物的吸收速度取决于药片的溶解速度；考虑药典设备和标准，进行每种制剂的溶解动力学研究，使用37℃的纯水，50rpm以及方法II。表2以及图1、2和3。
优选使用水作为体外测试物质，因为对于待控制和比较的产物而言，它比生理条件更苛刻。
根据表2以及图1、2和3的结果，根据实施例4、5和6，可以理解，加入由两种物质形成的分解剂使得可以缩短崩解时间，显著提高崩解/溶解指数。
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实施例1
| 重量(mg) | ％ | |
| 孕酮 | 100.0 | 11.4 |
| 雌二醇 | 4.0 | 0.5 |
| 壳聚糖 | 104.0 | 11.8 |
| 卡波姆974P | 416.0 | 47.3 |
| 微晶粉末纤维素PH 102 | 150.0 | 17.1 |
| 喷雾干燥乳糖 | 100.0 | 11.4 |
| 滑石 | 4.5 | 0.5 |
| 硬脂酸镁 | 0.5 | 0.06 |
| 总计 | 879.0 | 100.0 |
实施例2
| 重量(mg) | ％ | |
| 孕酮 | 50.0 | 11.7 |
| 壳聚糖 | 50.0 | 11.7 |
| 卡波姆974P | 200.0 | 46.8 |
| 微晶粉末纤维素PH 102 | 75.0 | 17.5 |
| 喷雾干燥乳糖 | 50.0 | 11.7 |
| 滑石 | 2.3 | 0.5 |
| 硬脂酸镁 | 0.3 | 0.06 |
| 总计 | 427.6 | 100.0 |
实施例3
| 重量(mg) | ％ | |
| 孕酮 | 200.0 | 11.7 |
| 壳聚糖 | 200.0 | 11.7 |
| 卡波姆974P | 800.0 | 46.8 |
| 微晶粉末纤维素PH 102 | 300.0 | 17.5 |
| 喷雾干燥乳糖 | 200.0 | 11.7 |
| 滑石 | 9.0 | 0.5 |
| 硬脂酸镁 | 1.0 | 0.06 |
| 总计 | 1710.0 | 100.0 |
实施例4
| 重量(mg) | ％ | |
| 孕酮 | 100.0 | 14.58 |
| 雌二醇 | 4.0 | 0.58 |
| 重量(mg) | ％ | |
| 壳聚糖 | 39.0 | 5.69 |
| 卡波姆974P | 156.0 | 22.74 |
| 微晶粉末纤维素PH 102 | 146.6 | 21.37 |
| 喷雾干燥乳糖 | 190.4 | 27.76 |
| 乙醇酸淀粉钠 | 27.4 | 3.99 |
| 滑石 | 4.8 | 0.70 |
| 硬脂酸镁 | 0.6 | 0.09 |
| 硅胶(silice coloidal) | 17.2 | 2.51 |
| 总计 | 686.0 | 100 |
实施例5
| 重量(mg) | ％ | |
| 孕酮 | 50.00 | 15.15 |
| 壳聚糖 | 18.70 | 5.67 |
| 卡波姆974P | 75.00 | 22.73 |
| 微晶粉末纤维素PH 102 | 88.80 | 26.91 |
| 喷雾干燥乳糖 | 80.05 | 24.26 |
| 乙醇酸淀粉钠 | 6.70 | 2.03 |
| 滑石 | 2.25 | 0.68 |
| 硬脂酸镁 | 0.25 | 0.08 |
| 胶体硅(colloidal silicon) | 8.20 | 2.49 |
| 总计 | 329.95 | 100 |
实施例6
| 重量(mg) | ％ | |
| 孕酮 | 200.0 | 15.15 |
| 壳聚糖 | 75.0 | 5.68 |
| 卡波姆974P | 300.0 | 22.73 |
| 微晶粉末纤维素PH 102 | 355.2 | 26.91 |
| 喷雾干燥乳糖 | 320.2 | 24.26 |
| 乙醇酸淀粉钠 | 26.8 | 2.03 |
| 滑石 | 9.0 | 0.68 |
| 硬脂酸镁 | 1.0 | 0.08 |
| 胶体硅(colloidal silicon) | 32.8 | 2.48 |
| 总计 | 1320.0 | 100 |
Claims (12)
1.一种阴道给药的固态压缩药物组合物，其特征在于包含至少一种类固醇激素、由壳聚糖和羧聚乙烯组合形成的粘膜附着赋形剂、崩解剂、稀释剂和润滑剂混合物，其中，它们中的至少一种以0.05％～3.5％P/P的比例存在。
2.根据权利要求1的组合物，其特征在于所述类固醇激素是孕酮，并且它可以与雌二醇组合。
3.根据权利要求1和2的组合物，其特征在于所述类固醇激素与粘膜附着聚合物混合物的重量比为1∶2到1∶6.
4.根据权利要求1到3的组合物，其特征在于所述类固醇激素被微粒化。
5.根据权利要求1到4的组合物，其特征在于所述类固醇激素的粒径为1.0微米到30微米。
6.根据权利要求1到5的组合物，其特征在于所述粘膜附着聚合物是壳聚糖和羧聚乙烯，并且它们的重量比为1∶3到1∶5.
7.根据权利要求1到6的组合物，其特征在于所述粘膜附着聚合物是壳聚糖和羧聚乙烯，并且优选重量比为1∶4.
8.根据权利要求1到7的组合物，其特征在于所述稀释剂是一水合乳糖、乳糖、喷雾干燥乳糖、磷酸氢钙、蔗糖、甘露醇或纤维素，其重量为药片总重量的0.05％～50.0％。
9.根据权利要求1到8的组合物，其特征在于所述崩解剂由至少两种物质形成，所述至少两种物质可以选自乙醇酸淀粉钠、微晶纤维素、交聚维酮和交联羧甲纤维素钠，它们中的每一种的重量为药片总重量的0.02％～30.0％。
10.根据权利要求1到9的组合物，其特征在于它还包括嘉兰丹防腐剂，其重量为药片总重量的0.01％～5.0％。
11.根据权利要求1到10的组合物，其特征在于i)显著降低羧聚乙烯974的崩解/溶解指数，和ii)允许较高的剂量学空间。
12.根据权利要求1到11的组合物，其特征在于所述润滑剂是成分可以选自滑石、硬脂酸镁、氧化镁、二氧化硅、胶体二氧化硅、气相二氧化硅、硅酸钠铝、硅酸钙、苯甲酸钠、碳酸钙、碳酸镁、硬脂酸金属盐、十二烷基硫酸镁、十二烷基硫酸钠、三硅酸镁和硬脂酸的混合物，它们中的至少一种的重量为药片总重量的0.01％～3.5％。
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