CN112168954A - 一种用于女性改善阴道环境以及预防宫颈病变的缓释凝胶和制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种用于女性改善阴道环境以及预防宫颈病变的缓释凝胶和制备方法,该缓释凝胶,包括:4～8％复合凝胶剂、1～5％β‑葡聚糖、0.5～1％ε‑聚赖氨酸、0.04～0.06％重组人源胶原蛋白、0.03～0.05％酸酐化牛β‑乳球蛋白、1～3％复合低聚肽、0.5～2％复合抑菌剂、1～3％甘油、1～10％卡波姆、0.2～0.3％缓冲剂和水；本发明通过将重组人源胶原蛋白与酸酐化牛β‑乳球蛋白组合,优化复合凝胶剂的配方,并利用了复合低聚肽、复合抑菌剂、β‑葡聚糖和ε‑聚赖氨酸的有效复配而成,具有良好的粘附性,恢复阴道菌群的平衡和促进黏膜创面的修复,阻断生殖道高危型HPV感染和预防宫颈病变发生的功效。
Description
技术领域
本发明涉及妇科医药技术领域，特别涉及一种用于女性改善阴道环境以及预防宫颈病变的缓释凝胶和制备方法。
背景技术
妇科炎症是妇女的常见病，临床常见的妇科炎症有阴道炎、宫颈炎、盆腔炎、子宫内膜炎等。近年来，随着对HPV感染与阴道微生态环境的相关性的不断深入研究，发现HPV感染是宫颈病变的重要诱发因素。女性阴道的正常生理功能的维持与阴道的微生态环境密切相关，当出现免疫力下降、阴道菌群失衡、粘膜破损、微环境破坏等情况，则容易导致妇科疾病的发生，给女性生活、工作带来很大的影响。
现有的妇科凝胶可用于各种妇科阴道炎、宫颈炎等妇科疾病的治疗，通过阴道的局部用药途径，以达到局部杀菌消炎的作用，但在为了延长药物在阴道局部的作用时间，而增加药物的粘附性的同时，往往降低了阴道的微生态环境的调节效果，对粘膜皲裂及糜烂性的浅表创面修复作用不足，容易再次出现细菌滋生，而导致患者复方率高的问题。因此，制备一种药物粘度适中、缓释吸收性好且能够有效改善阴道环境，提高创面修复，降低感染的缓释凝胶，有利于缓释凝胶产品在妇科疾病的预防和治疗方面实现更加的广泛应用。
发明内容
鉴于此，本发明提出一种用于女性改善阴道环境以及预防宫颈病变的缓释凝胶和制备方法。
本发明的技术方案是这样实现的：
本发明提供一种用于女性改善阴道环境以及预防宫颈病变的缓释凝胶，按照重量百分比，包括如下组分：4～8％复合凝胶剂、1～5％β-葡聚糖、0.5～1％ε-聚赖氨酸、0.04～0.06％重组人源胶原蛋白、0.03～0.05％酸酐化牛β-乳球蛋白、1～3％复合低聚肽、0.5～2％复合抑菌剂、1～3％甘油、1～10％卡波姆、0.2～0.3％缓冲剂和余量为水。本发明提出一种用于女性改善阴道环境以及预防宫颈病变的缓释凝胶，通过将重组人源胶原蛋白与酸酐化牛β-乳球蛋白两种蛋白组合的基础上，进一步优化了复合凝胶剂的配方，以有效获得双蛋白的混合凝胶体系，并通过利用了复合低聚肽、复合抑菌剂、β-葡聚糖和ε-聚赖氨酸的有效复配，使获得的缓释凝胶，不仅具有良好的粘附性，延长药物作用时间，吸收性好，而且达到了阴道环境的更加长效稳定的抑菌效果，对阴道粘膜皲裂及糜烂性的浅表创面形成良好的修复和止血作用，改善缓释凝胶用药过程的细菌滋生问题，具有良好的恢复阴道菌群的平衡和促进黏膜创面的修复，改善阴道环境，阻断生殖道高危型HPV感染和预防宫颈病变发生的功效。
进一步说明，所述复合凝胶剂是由质量比为(5～8):(1～3):(1～3)的羧甲基壳聚糖、聚乙二醇和藻酸盐混合而成。
进一步说明，所述复合低聚肽是由质量比为(1～2):1的大豆低聚肽和牛骨胶原低聚肽混合而成。
进一步说明，所述复合抑菌剂是由质量比为(1～3):0.5:0.5的益菌素、溶葡萄球菌酶和溶菌酶混合而成。
进一步说明，按照重量百分比，包括如下组分：5％复合凝胶剂、3％β-葡聚糖、0.8％ε-聚赖氨酸、0.05％重组人源胶原蛋白、0.04％酸酐化牛β-乳球蛋白、2％复合低聚肽、1.5％复合抑菌剂、2％甘油、5％卡波姆、0.25％缓冲剂和余量为水。
进一步说明，所述缓冲剂为质量比为1:2的乳酸和磷酸氢二钠混合而成。
一种用于女性改善阴道环境以及预防宫颈病变的缓释凝胶的制备方法，包括如下步骤：
步骤1，按照配比，将复合凝胶剂与水混合，并加热至60～65℃，均质搅拌完全溶解后，得到凝胶溶液；
步骤2，向凝胶溶液中降温至40～45℃，并在持续搅拌下加入甘油，恒温匀质搅拌后，冷却至室温，得到凝胶混合溶液；
步骤3，在搅拌状态下，向凝胶混合溶液中依次加入卡波姆、β-葡聚糖、ε-聚赖氨酸、复合低聚肽、复合抑菌剂，常温均质搅拌均匀；
步骤4，加入分别由0.22μm膜过滤过的重组人源胶原蛋白和由0.45μm膜过滤后酸酐化牛β-乳球蛋白，常温搅拌混合，至完全混合均匀；
步骤5，加入缓冲剂，调节混合溶液的pH值为4.5～6.0，静置消泡，即得缓释凝胶成品。
进一步说明，步骤1和2中，所述均质搅拌速度为800～900r/min。
进一步说明，步骤3和4中，所述均质搅拌速度为5000～6000r/min。
现有技术相比，本发明的有益效果是：本发明根据一定配比的复合凝胶剂，实现了重组人源胶原蛋白与酸酐化牛β-乳球蛋白的有效组合，不仅有效保证药物的粘附性低，吸收性好、不易泄漏的同时，通过利用了复合低聚肽和复合抑菌剂的联合复配，使之具有更加稳定的抑菌效果，并且添加一定量的β-葡聚糖、ε-聚赖氨酸，使之与复合低聚肽和复合抑菌剂的协同作用下，不仅实现了阴道环境的更加长效稳定的抑菌效果，而且有效对阴道粘膜皲裂及糜烂性的浅表创面形成良好的修复和止血作用，从而显著改善了缓释凝胶用药过程的细菌滋生问题，调节阴道微生态平衡，改善阴道环境，促进细胞的點附生长、增殖与分化，提高湿润度和用药的舒适度，实现了稳定长效的杀菌消炎止痒、改善阴道菱缩、改善阴道干燥状态，减轻外阴干涩痛症状，恢复阴道菌群的平衡和促进黏膜创面的修复，以及良好的阻断生殖道高危型HPV感染和预防宫颈病变发生的功效，复发率低、无毒副作用，安全可靠。
具体实施方式
为了更好理解本发明技术内容，下面提供具体实施例，对本发明做进一步的说明。
本发明实施例所用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
本发明实施例所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
实施例1-一种用于女性改善阴道环境以及预防宫颈病变的缓释凝胶，按照重量百分比，包括如下组分：4％复合凝胶剂、1％β-葡聚糖、0.5％ε-聚赖氨酸、0.04％重组人源胶原蛋白、0.03％酸酐化牛β-乳球蛋白、1％复合低聚肽、0.5％复合抑菌剂、1％甘油、1％卡波姆、0.2％缓冲剂和余量为水。
其中，所述复合凝胶剂是由质量比为5:1:1的羧甲基壳聚糖、聚乙二醇和藻酸盐混合而成；所述复合低聚肽是由质量比为1:1的大豆低聚肽和牛骨胶原低聚肽混合而成；所述复合抑菌剂是由质量比为1:0.5:0.5的益菌素、溶葡萄球菌酶和溶菌酶混合而成；所述缓冲剂为质量比为1:2的乳酸和磷酸氢二钠混合而成。
实施例2-一种用于女性改善阴道环境以及预防宫颈病变的缓释凝胶，按照重量百分比，包括如下组分：8％复合凝胶剂、5％β-葡聚糖、1％ε-聚赖氨酸、0.06％重组人源胶原蛋白、0.05％酸酐化牛β-乳球蛋白、3％复合低聚肽、2％复合抑菌剂、3％甘油、10％卡波姆、0.3％缓冲剂和余量为水。
其中，所述复合凝胶剂是由质量比为5:1:1的羧甲基壳聚糖、聚乙二醇和藻酸盐混合而成；所述复合低聚肽是由质量比为1:1的大豆低聚肽和牛骨胶原低聚肽混合而成；所述复合抑菌剂是由质量比为1:0.5:0.5的益菌素、溶葡萄球菌酶和溶菌酶混合而成；所述缓冲剂为质量比为1:2的乳酸和磷酸氢二钠混合而成。
实施例3-一种用于女性改善阴道环境以及预防宫颈病变的缓释凝胶，按照重量百分比，包括如下组分：5％复合凝胶剂、3％β-葡聚糖、0.8％ε-聚赖氨酸、0.05％重组人源胶原蛋白、0.04％酸酐化牛β-乳球蛋白、2％复合低聚肽、1.5％复合抑菌剂、2％甘油、5％卡波姆、0.25％缓冲剂和余量为水。
其中，所述复合凝胶剂是由质量比为5:1:1的羧甲基壳聚糖、聚乙二醇和藻酸盐混合而成；所述复合低聚肽是由质量比为1:1的大豆低聚肽和牛骨胶原低聚肽混合而成；所述复合抑菌剂是由质量比为1:0.5:0.5的益菌素、溶葡萄球菌酶和溶菌酶混合而成；所述缓冲剂为质量比为1:2的乳酸和磷酸氢二钠混合而成。
依据实施例1～3的用于女性改善阴道环境以及预防宫颈病变的缓释凝胶的制备方法，包括如下步骤：
步骤1，按照配比，将复合凝胶剂与水混合，并加热至60℃，以800r/min均质搅拌完全溶解后，得到凝胶溶液；
步骤2，向凝胶溶液中降温至40℃，并在持续搅拌下加入甘油，恒温以800r/min匀质搅拌后，冷却至室温，得到凝胶混合溶液；
步骤3，在搅拌状态下，向凝胶混合溶液中依次加入卡波姆、β-葡聚糖、ε-聚赖氨酸、复合低聚肽、复合抑菌剂，常温以5000r/min均质搅拌均匀；
步骤4，加入分别由0.22μm膜过滤过的重组人源胶原蛋白和由0.45μm膜过滤后酸酐化牛β-乳球蛋白，常温以5000r/min搅拌混合，至完全混合均匀；
步骤5，加入缓冲剂，调节混合溶液的pH值为4.5～6.0，静置消泡，即得缓释凝胶成品。
对比例1-如实施例3的一种用于女性改善阴道环境以及预防宫颈病变的缓释凝胶，区别在于：包括如下组分：5％复合凝胶剂、3％β-葡聚糖、0.8％ε-聚赖氨酸、0.05％重组人源胶原蛋白、0.04％酸酐化牛β-乳球蛋白、2％甘油、5％卡波姆、0.25％缓冲剂和余量为水，其余均与实施例3相同。
对比例2-如实施例3的一种用于女性改善阴道环境以及预防宫颈病变的缓释凝胶，区别在于：包括如下组分：5％复合凝胶剂、3％β-葡聚糖、0.8％ε-聚赖氨酸、0.05％重组人源胶原蛋白、0.04％酸酐化牛β-乳球蛋白、3.5％复合抑菌剂、2％甘油、5％卡波姆、0.25％缓冲剂和余量为水，其余均与实施例3相同。
对比例3-如实施例3的一种用于女性改善阴道环境以及预防宫颈病变的缓释凝胶，区别在于：包括如下组分：5％复合凝胶剂、0.05％重组人源胶原蛋白、0.04％酸酐化牛β-乳球蛋白、2％复合低聚肽、1.5％复合抑菌剂、2％甘油、5％卡波姆、0.25％缓冲剂和余量为水，其余均与实施例3相同。
对比例4-如实施例3的一种用于女性改善阴道环境以及预防宫颈病变的缓释凝胶，区别在于：包括如下组分：5％复合凝胶剂、3.8％β-葡聚糖、0.05％重组人源胶原蛋白、0.04％酸酐化牛β-乳球蛋白、2％复合低聚肽、1.5％复合抑菌剂、2％甘油、5％卡波姆、0.25％缓冲剂和余量为水，其余均与实施例3相同。
实施例4-一种用于女性改善阴道环境以及预防宫颈病变的缓释凝胶的制备方法，包括如下步骤：
步骤1，按照如下重量百分比，称取如下原料组分：5％复合凝胶剂、3％β-葡聚糖、0.8％ε-聚赖氨酸、0.05％重组人源胶原蛋白、0.04％酸酐化牛β-乳球蛋白、2％复合低聚肽、1.5％复合抑菌剂、2％甘油、5％卡波姆、0.25％缓冲剂和余量为水；
其中，所述复合凝胶剂是由质量比为8:3:3的羧甲基壳聚糖、聚乙二醇和藻酸盐混合而成；所述复合低聚肽是由质量比为2:1的大豆低聚肽和牛骨胶原低聚肽混合而成；所述复合抑菌剂是由质量比为3:0.5:0.5的益菌素、溶葡萄球菌酶和溶菌酶混合而成；所述缓冲剂为质量比为1:2的乳酸和磷酸氢二钠混合而成；
步骤2，按照配比，将复合凝胶剂与水混合，并加热至65℃，以900r/min均质搅拌完全溶解后，得到凝胶溶液；
步骤3，向凝胶溶液中降温至40～45℃，并在持续搅拌下加入甘油，恒温以900r/min匀质搅拌后，冷却至室温，得到凝胶混合溶液；
步骤4，在搅拌状态下，向凝胶混合溶液中依次加入卡波姆、β-葡聚糖、ε-聚赖氨酸、复合低聚肽、复合抑菌剂，常温以6000r/min均质搅拌均匀；
步骤5，加入分别由0.22μm膜过滤过的重组人源胶原蛋白和由0.45μm膜过滤后酸酐化牛β-乳球蛋白，常温以6000r/min搅拌混合，至完全混合均匀；
步骤6，加入缓冲剂，调节混合溶液的pH值为4.5～6.0，静置消泡，即得缓释凝胶成品。
对比例5-如实施例4的一种用于女性改善阴道环境以及预防宫颈病变的缓释凝胶，区别在于：所述复合凝胶剂采用等量的羧甲基壳聚糖替代，所述复合低聚肽采用等量的牛骨胶原低聚肽替代，所述复合抑菌剂为质量比1:1的溶葡萄球菌酶和溶菌酶混合而成，其余均与实施例4相同。
1、阴道滞留性能测验
选取若干只年龄体重大小均等的雌性家兔，分别采用实施例1～4和对比例1～5所制备的缓释凝胶进行阴道给药1g，每组6只，并将接收装置固定在家兔阴道口，观察不同时间段，缓释凝胶从阴道中的泄漏情况，采用HPLC法测定泄漏的药物量；结果表明，实施例和对比例中的缓释凝胶，均能够延迟至200h后达到最大的药物泄漏量，最大药物泄漏率均可在75％以下，表明其缓释凝胶产品的粘附性好，可充分延长药物作用时间，吸收性好。
2、抑菌效果测验
分别对实施例1～4和对比例1～5所制备的缓释凝胶采用抑菌圈法进行金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、白色念珠菌和乳酸杆菌的抑菌效果测试，
测试方法为：用接种环挑取各试管斜面的菌种于带玻璃珠的无菌水中，振荡，过滤后分别制成浓度为106cfu/ml的菌悬液，向各个灭菌培养皿中注入菌悬浮液1mL，加入20ml熔化状琼脂培养基，混合均匀；采用牛津杯法，在每个牛津杯中分别注入200ul缓释凝胶，以生理盐水作为对照，在37℃培养72h，观察并记录抑菌圈的直径，其抑菌测试结果，如下表：
从表1可以得知，本发明实施例1～4制备获得缓释凝胶对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌和白色念珠菌具有更加显著长效的抑菌效果，其中，抑菌环的直径均可大于20mm，同时，对乳酸杆菌有益菌的抑制作用小，能够有利于促进阴道菌群的平衡，而在对比例1～4中，对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌和白色念珠菌的抑菌能力随着复合低聚肽、复合抑菌剂、β-葡聚糖和ε-聚赖氨酸组分及其配比的改变而降低，且对于乳酸杆菌均同时产生了一定的抑制作用，不利于菌群的恢复，且随着有害细菌抑菌能力的降低，容易再次滋生细菌，表明了本发明的缓释凝胶能够更加有利于阴道环境的更加长效稳定的抑菌效果，促进阴道粘膜皲裂及糜烂性的浅表创面形成良好的修复，改善缓释凝胶用药过程的细菌滋生问题，具有良好的恢复阴道菌群的平衡，改善缓释凝胶用药过程的细菌滋生问题，具有良好的恢复阴道菌群的平衡，阻断生殖道高危型HPV感染的功效。
3、临床药效试验
(1)随机选取96例妇产科门诊患者，40～65岁有性生活女性，分为2组，实验组和对照组，实验组采用本发明实施例4制备所得的缓释凝胶；对照组为采用本发明对比例5制备所得的缓释凝胶，每组48例；主要临床现状为：阴道高危HPV感染引起的轻、中、重度宫颈糜烂，充血水肿、瘙痒、阴道粘膜弹性减低、阴道萎缩等症状。
(2)治疗方法：每日1支80mg，轻度糜烂治疗14天为1个疗程，中、重度糜烂治疗30天为1个疗程；
(3)疗效标准：
痊愈：症状消失，糜烂面消失，分泌物消失，宫颈光滑。
有效：症状好转明显，糜烂面缩小＞50％，重度转为中度，中度转为轻度，乳突型转为颗粒型，颗粒型转为单纯型；
无效：症状及靡烂面均无明显好转。
(4)治疗效果如下表：
由上表可以看出，实验组的总有效率可达到97.9％，对照组的总有效率仅为87.5％，表明本发明制备所得的缓释凝胶，不仅能够在阴道内部具有良好的粘附性，延长药物作用时间的同时，能够稳定长效地、杀菌消炎止痒、提高阴道湿润度、改善阴道菱缩、减轻外阴干涩痛症状，恢复阴道菌群的平衡和促进阴道粘膜创面的修复，以及良好的阻断生殖道高危型HPV感染和预防宫颈病变发生的功效。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种用于女性改善阴道环境以及预防宫颈病变的缓释凝胶，其特征在于：按照重量百分比，包括如下组分：4～8％复合凝胶剂、1～5％β-葡聚糖、0.5～1％ε-聚赖氨酸、0.04～0.06％重组人源胶原蛋白、0.03～0.05％酸酐化牛β-乳球蛋白、1～3％复合低聚肽、0.5～2％复合抑菌剂、1～3％甘油、1～10％卡波姆、0.2～0.3％缓冲剂和余量为水。
2.根据权利要求1所述的一种用于女性改善阴道环境以及预防宫颈病变的缓释凝胶，其特征在于：所述复合凝胶剂是由质量比为(5～8):(1～3):(1～3)的羧甲基壳聚糖、聚乙二醇和藻酸盐混合而成。
3.根据权利要求2所述的一种用于女性改善阴道环境以及预防宫颈病变的缓释凝胶，其特征在于：所述复合低聚肽是由质量比为(1～2):1的大豆低聚肽和牛骨胶原低聚肽混合而成。
4.根据权利要求3所述的一种用于女性改善阴道环境以及预防宫颈病变的缓释凝胶，其特征在于：所述复合抑菌剂是由质量比为(1～3):0.5:0.5的益菌素、溶葡萄球菌酶和溶菌酶混合而成。
5.根据权利要求4所述的一种用于女性改善阴道环境以及预防宫颈病变的缓释凝胶，其特征在于：按照重量百分比，包括如下组分：5％复合凝胶剂、3％β-葡聚糖、0.8％ε-聚赖氨酸、0.05％重组人源胶原蛋白、0.04％酸酐化牛β-乳球蛋白、2％复合低聚肽、1.5％复合抑菌剂、2％甘油、5％卡波姆、0.25％缓冲剂和余量为水。
6.根据权利要求1所述的一种用于女性改善阴道环境以及预防宫颈病变的缓释凝胶，其特征在于：所述缓冲剂为质量比为1:2的乳酸和磷酸氢二钠混合而成。
7.一种如权利要求1～6中任意一项所述的用于女性改善阴道环境以及预防宫颈病变的缓释凝胶的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤1，按照配比，将复合凝胶剂与水混合，并加热至60～65℃，均质搅拌完全溶解后，得到凝胶溶液；
步骤2，向凝胶溶液中降温至40～45℃，并在持续搅拌下加入甘油，恒温匀质搅拌后，冷却至室温，得到凝胶混合溶液；
步骤3，在搅拌状态下，向凝胶混合溶液中依次加入卡波姆、β-葡聚糖、ε-聚赖氨酸、复合低聚肽、复合抑菌剂，常温均质搅拌均匀；
步骤4，加入分别由0.22μm膜过滤过的重组人源胶原蛋白和由0.45μm膜过滤后酸酐化牛β-乳球蛋白，常温搅拌混合，至完全混合均匀；
步骤5，加入缓冲剂，调节混合溶液的pH值为4.5～6.0，静置消泡，即得缓释凝胶成品。
8.根据权利要求7所述的一种用于女性改善阴道环境以及预防宫颈病变的缓释凝胶的制备方法，其特征在于：步骤1和2中，所述均质搅拌速度为800～900r/min。
9.根据权利要求7所述的一种用于女性改善阴道环境以及预防宫颈病变的缓释凝胶的制备方法，其特征在于：步骤3和4中，所述均质搅拌速度为5000～6000r/min。
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Legal Events
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|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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