CN1141945C - 一种治疗类风湿关节炎的中药制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属中药制剂领域，具体涉及一种治疗类风湿关节炎的中药制剂及其制备方法。本发明采用乌梢蛇作为原料，通过制备蛇粉，蛇水解原液和应用液，并测定其有效成分为胶原物质，经除菌消毒制成。本发明中药制剂对各型类风湿关节炎的各项指标疗效确切，副作用小，安全可靠。
Description
本发明属中药制剂领域，具体涉及一种治疗类风湿关节炎的中药制剂及其制备方法。
类风湿关节炎是一种常见的难治性风湿性疾病，目前治疗类风湿关节炎的主要药物是非甾类消炎止痛药和缓解病情药，两者均因明显的副作用，疗效的持久性等问题而难以为广大病员长期服用。故寻找疗效较好，毒性少的治疗方法和药物是目前风湿病临床探索的热点。
本发明的目的是提供一种可明显改善风湿病临床指标和疗效好，并且毒性少的中药制剂。本发明还提供制备此中药制剂的制备方法。
一般临床认为类风湿关节炎是自身免疫性疾病，中医认为类风湿关节炎是以经络瘀阻不通为主的疾病，本发明是根据类风湿关节炎之至关重要的发病因素″瘀″，以″通″为治疗准则。采用乌梢蛇做为原料，通过制备蛇粉，蛇水解原液和应用液，并测定其有效成分胶原类物质，经除菌消毒，制成本发明治疗类风湿关节炎的中药制剂(蛇制剂)。
本发明通过下述制备方法和步骤实现：1、制备蛇粉
取源于江浙一带的活乌梢蛇，按传统工艺将乌梢蛇去头，去内脏，洗净凉干，连同蛇皮蒸汽烘干，干燥后打粉4℃保存。2、水解原液制备
取蛇粉加入醋酸使蛇粉的终浓度为5-20％，加入胃蛋白酶使其终浓度为0.1-1.0％，充分搅拌混匀，置37度水浴箱中消化10小时，混匀，静置，使残渣自然下沉，将上清液与残渣分离。上清夜离心，去除沉淀，残渣离心3000转/分×15分钟，去除沉淀，将两种上清夜合并，即得含胶原样物质的水解原液，用醋酸调节一般蛋白含量至10-20mg/ml。3、制备应用液
取一份原液，加入1/3体积的蜂蜜等矫味剂，搅拌至ph4.5-5.5，再加入蒸馏水至3份的体积即成应用液。4、除菌消毒
采用巴氏消毒法。将应用液置61-62度的水浴箱中消毒30分钟，中途摇匀一次。5、贮存
4℃保存一年。
本发明蛇制剂的质量标准为(一)理化性质：
淡黄，微混，略带酸性的液体，久置后可有少量沉淀物出现。(二)ph值：4.5-5.5(三)蛋白含量：
双酸尿法：6±0.5mg/ml
凯氏定氮法：100±10mg/ml(四)胶原样物质含量(盐析法)：
1.5±0.2mg/ml(五)重金属：
小于百分之十(六)微生物指标：
符合《中华人民共和国药典》，未检出大肠杆菌，沙门氏杆菌，绿脓杆菌，金黄色葡萄球菌及霉菌。
为了证实本发明蛇制剂治疗风湿关节炎的疗效，适应症型及安全性，本发明对240例类风湿关节炎病人进行随机双盲对照研究。其中120例为本发明蛇制剂治疗组，另120例为安慰剂组。一、病人选择标准(一)诊断标准：采用1987年ARA诊断标准。(二)类风湿关节炎病情活动标准：
(1)休息时中等程度的疼痛；
(2)晨僵时间＞＝1小时；
(3)三个以上关节肿胀；
(4)关节压痛＞＝5个关节；
(5)ESR＞28mm/hr。
符合以上4项可诊断。(三)中医辨证分型标准：参照1994年国家中医药管理局颁布的证型标准。观察四种常见证型，关节肿痛，晨僵，屈伸不利为四型共有症状，其中风寒湿阻型兼关节遇寒痛剧，局部畏寒怕冷。舌苔薄白，脉浮紧或沉紧。风湿热瘀型兼关节红肿疼痛如燎，心烦口渴，便干尿赤。舌红，苔黄或燥，脉滑数。痰瘀互结型兼有关节痛如刺，口干不欲饮。舌质紫暗，苔白腻或黄腻，脉细涩或细滑。肝肾阴虚型兼腰膝酸软。舌红，少苔，脉细数。二、病人一般资料
240例活动期类风湿关节炎病人全符合以上标准。病人随机双盲分为A，B两组，每组每例进行辨证分型。A组采用本发明蛇制剂(以下称祛风3号)治疗，B组采用安慰剂(以下称祛风4号)治疗。
表1为两组病人一般资料
风寒湿阻 风湿热郁 痰瘀互结 肝肾阴虚
3号 4号 3号 4号 3号 4号 3号 4号性别 男 4 5 11 8 9 4 5 3
女 27 21 23 30 21 24 20 25年龄(岁) 48±13.8 49±14.3 46±12.7 47±9.0 47±12.9 45±10.4 50±13.2 50±11.3病程(年) 2.7±3.2 2.9±4.3 3.9±4.7 3.9±5.0 3.4±4.6 4.1±4.4 5.0±7.2 3.7±3.5X线分期I 15 9 17 12 10 11 7 8
II 14 16 16 22 19 14 16 18
III 2 1 1 4 1 3 2 2功能分级I 2 0 0 1 1 1 0 0
II 26 26 30 35 25 25 22 24
III 3 0 4 2 4 2 3 4两组病人资料经radit检验P＞0.05三，试验方法
所有病人治疗前2月均停用慢作用药物或糖皮质激素，非甾体消炎药治疗前后不变。祛风3号和4号服法：10ml/次，每日三次口服，疗程3月。四，观察指标
(1)临床指标：晨僵、关节肿胀指数、关节压痛指数、握力。
(2)实验室指标：ESR、类风湿因子(RF)滴度、血尿常规、肝肾功能等
(3)不良反应：如出现副作用，详细记录严重程度，持续时间，是否中止治疗等。五、疗效评定
疗程结束时对关节肿胀指数，关节压痛指数、晨僵、握力、ESR、RF进行考核，每项指标的改善程度按下列公式计算
(男正常值≤15mm/hr、女≤20mm/hr)总体疗效评定分级：
计算各项指标的改善百分数，相加算出其平均改善百分数来判断疗效。1、显效：治疗后比治疗前，改善率≥70％。2、有效：治疗后比治疗前，50％≤改善率＜70％。3、改善：治疗后比治疗前，30％≤改善率＜50％。4、无效：治疗后比治疗前，改善率＜30％。总有效率＝显效率+有效率+改善率六、结果显示(1)治疗组总有效率为64.2％，对照组总有效率为38.3％，表2为治疗组与对照组疗效比较
显效(％) 有效(％) 改善(％) 无效(％) 总有效率％治疗组 20(16.7) 14(11.7) 43(35.8) 43(35.8) 64.2**n＝120对照组 8(6.7) 9(7.5) 29(24.2) 74(61.7) 38.3n＝120X2检验：*P＜0.05，**P＜0.001(2)治疗组对关节肿胀指数、压痛指数、晨僵、握力、ESR、RF均有明显改善，而对照组对以上指标无改善作用，表3为两组病人治疗前后各项指标变化指标 治疗组(n＝120) 对照组(n＝120)
治疗前值 治疗后值 治疗前值 治疗后值肿胀指数 12±7 7±6** 12±7 11±8Δ压痛指数 15±8 10±7** 17±8 15±10Δ晨僵(分) 120±67 63±50** 118±66 108±81Δ握力(mmHg) 106±46 131±56** 109±54 114±55Δ血沉(mm/hr) 48±23 24±39* 47±23 45±28ΔRF(1og值倒数) 2.1±2.2 1.95±2.5* 1.9±1.2 1.9±1.2Δ自身对照t检验：**P＜0.001 *P＜0.05 ΔP＞0.05(3)治疗组与对照组对各型有效率比较：结果显示治疗组对风寒湿阻、风湿热郁、痰瘀互结、肝肾阴虚各型总有效率分别为58.1％、61.8％、73.3％、64.0％，而对照组则分别为42.3％、39.5％、28.6％、42.9％，p＜0.05(4)治疗组对各型的关节肿胀指数、压痛指数、晨僵、握力均有明显改善，而对照组则无改善作用，表4为治疗组四型病人治疗前后各项指标变化
风寒湿阻n＝31 风湿热郁n＝34 痰瘀互结n＝30 肝肾阴虚n＝25
治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后肿胀指数 10±6 6±4** 12±8 8±7** 13±6 8±6** 12±8 6±5**压痛指数 14±9 10±9** 15±7 11±7** 15±8 10±7** 17±9 9±6**晨僵(分) 118±64 57±45** 114±65 69±52** 132±69 63±43** 115±75 64±61**握力(mmHg) 102±50 125±56* 114±49 143±58* 102±36 130±55* 107±51 123±56*血沉(mm/hr) 47±21 41±29Δ 46±19 44±25Δ 47±20 35±27* 52±32 53±36ΔRF 2.0±1.3 2.1±0.5Δ 2.0±1.1 1.8±1.2Δ 1.95±1.3 1.5±1.3* 1.7±1.2 1.8±1.2Δ(log值倒数)自身对照t检验：**P＜0.001 *P＜0.05 ΔP＞0.05表5为对照组四型病人治疗前后各项指标变化
风寒湿阻n＝26 风湿热郁n＝38 痰瘀互结n＝28 肝肾阴虚n＝28
治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后肿胀指数 12±6 11±9Δ 13±8 12±8Δ 11±6 9±8Δ 13±9 10±9Δ压痛指数 16±7 14±8Δ 15±7 16±10Δ 17±8 15±10Δ 19±11 15±12Δ晨僵(分) 117±63 93±74Δ 121±68 102±70Δ 121±71 123±85Δ 112±63 114±97Δ握力(mmHg) 107±49 118±53Δ 98±44 97±51Δ 115±61 122±60Δ 121±63 133±66Δ血沉(mm/hr) 54±26 48±34Δ 45±19 45±31Δ 42±21 45±24Δ 50±25 46±29ΔRF 1.8±1.3 1.9±1.2Δ 2.1±1.2 2.0±1.1Δ 2.0±1.2 1.8±1.3Δ 1.9±1.2 1.8±1.3Δ(log值倒数)自身对照t检验：**P＜0.001 *P＜0.05 ΔP＞0.05(5)副作用：治疗组有轻度皮疹2例，未处理，未停药，患者耐受性好。
本发明蛇制剂对各型类风湿关节炎的各项指标疗效确切，且副作用小，安全可靠。具备了西药所无法比拟的优点。本发明配以药用载体可制成常用药物剂型。
实施例1
确定原料投入量：将5-20％不同浓度的蛇粉醋酸缓冲液经0.1-1.0％不同浓度胃蛋白酶37℃消化6-24h后，测上清液中蛋白含量(双缩脲法)。
结果显示，当蛇粉浓度在20％以下时，上清液中的蛋白含量都与各种酶浓度呈线形关系，考虑到10％以上的蛇粉浓度其粘稠度太高，在实际操作中不易搅拌混匀，当蛇粉浓度在8-12％时为较适宜浓度。因此本发明确定蛇粉浓度的最佳工作浓度为10％
实施例2
确定酶浓度：取10％的蛇粉醋酸缓冲液，ph2.0，经不同浓度的胃蛋白酶37℃消化10小时后，检测上清液中的蛋白含量(凯氏定氮法测定)及胶原类物质含量(盐析法)。
结果显示，胃蛋白酶浓度在0.25-0.50％时的蛋白含量和胶原类物质含量曲线斜率最大；胃蛋白酶浓度大于0.50％时，蛋白含量曲线斜率明显变小胶原类物质含量随酶浓度增加反而下降，这可能是过高的胃蛋白酶浓度将胶原类蛋白消化成较小的非胶原分子，从而降低了胶原类物质的含量，同时过高的胃蛋白酶浓度也可能破坏胶原类蛋白的结构。因此，胃蛋白酶浓度在0.4-0.6％为较适宜浓度，本发明确定胃蛋白酶浓度以0.50％为佳。
实施例3
确定水解的时间：将10％的蛇粉醋酸缓冲液经0.5％胃蛋白酶消化6小时，10小时和16小时后，可看出其上清液中蛋白及胶原类物质含量。消化10小时比消化6小时的蛋白及胶原类物质含量高一倍，而16小时比10小时只增加13.29％，故水解时间8-12小时为较适宜时间，本发明确定水解时间以10小时为佳。
实施例4
提取胶原样物质：将蛇消化液离心两次，取上清于0.05mol/LTris-0.2mol/L NaCl缓冲液中透析，1mol/L NaCl沉淀透析液，同前离心取沉淀，用0.5mol/L HAc溶解沉淀后，0.01mol/L NaH2PO4透析，同前离心取沉淀并用醋酸溶解，加入固体NaCl至沉淀产生，放置过夜，同前法离心取沉淀后醋酸溶解，以大量0.01mol/L HAc透析，得胶原性物质，经sos-page电泳，测得其分子量类同II型胶原蛋白。
实施例5
比较除菌方法：本发明对过滤除菌，高温灭菌和巴氏消毒法三种除菌方法进行比较。因蛇制剂中含有高浓度的普通蛋白和高分子量的胶原蛋白，过滤除菌较困难，不适合大规模生产；蛇制剂经加热煮沸或高压灭菌后，蛋白质包括胶原蛋白易发生变性沉淀，破坏了生物活性物质，因此不宜选用；根据巴式消毒的方法，将蛇制剂置61-62度水浴箱中30分钟后，可杀灭样品中的所有细菌，在偏酸性的食物中，只需少量加热即可杀灭细菌，同时不破坏蛋白质等生物活性物质，因此本发明确定巴氏消毒法为蛇制剂的除菌方法。
附图说明：
图1为不同浓度的蛇粉及胃蛋白酶对蛋白质含量的影响
图2为不同酶浓度对蛋白和胶原的影响
Claims (9)
1、一种治疗类风湿关节炎的中药制剂，其特征在于含有乌梢蛇粉水解原液，所述水解原液通过下述方法制备：
(1)制备蛇粉
取活乌梢蛇去头、去内脏，洗净凉干，连同蛇皮蒸汽烘干，打粉4℃保存。
(2)制备水解原液
取蛇粉加入醋酸使蛇粉的终浓度为5-20％，加入胃蛋白酶使其终浓度为0.1-1.0％，搅匀，37℃消化6-24小时，将上清液与残渣分离，上清液离心，去除沉淀，残渣离心，去除沉淀，将两种上清液合并，即得含胶原样物质的水解原液，用醋酸调节一般蛋白含量至10-20mg/ml。
2、按权利要求1所述的治疗类风湿关节炎的中药制剂，其特征在于所述的水解原液的主要成分为类二型胶原蛋白物质。
3、权利要求1的中药制剂的制备方法，其特征包括下述步骤；
(1)，(2)同权利要求1。
(3)制备应用液
取一份原液，加入1/3体积的矫味剂，搅拌至pH4.5-5.5，再加入蒸馏水至3份的体积即成应用液。
(4)除菌
采用巴氏消毒法，将应用液置61-62℃的水浴箱中消毒30分钟。
4、按权利要求3所述的方法，其特征在于所述的蛇粉的终浓度为8-12％。
5、按权利要求3所述的方法，其特征在于所述的蛇粉的终浓度为10％。
6、按权利要求3所述的方法，其特征在于所述的胃蛋白酶的终浓度为0.4-0.6％。
7、按权利要求3所述的方法，其特征在于所述的胃蛋白酶的终浓度为0.5％。
8、按权利要求3所述的方法，其特征在于所述的水解时间为8-12小时。
9、按权利要求3所述的方法，其特征在于所述的水解时间为10小时。
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