CN109432075A - 间羟基苯丙酸在制备抗骨质疏松症药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种间羟基苯丙酸(PPA)在制备抗骨质疏松症药物中的应用，所述的间羟基苯丙酸结构如式(Ⅰ)所示。该间羟基苯丙酸在体外促进骨髓ST2基质细胞(ST2Cells)增殖分化，抑制其向脂肪细胞分化，促进其向成骨细胞分化。抑制成骨细胞衰老。在体内增加骨量，抑制成骨细胞衰老及相关基因表达。
Description
技术领域
本发明属于生物医药领域，具体涉及间羟基苯丙酸活性小分子在制备治疗骨质疏松药物中的应用。
背景技术
骨质疏松症是一种骨量减少，骨小梁破坏及骨折发生率增加的中老年疾病，女性多于男性，尤其是绝经后的妇女发病率最高。随着社会人群老龄化，受内分泌、营养、激素、阳光照射不足以及缺少运动等多种因素影响，骨质疏松已成为影响中老年人(也有不少青年人)健康的严重问题，骨质疏松所导致的骨折在大大增加中老年人病残率和病死率的同时，明显加重了社会公共卫生的经济负担。传统治疗观念认为，骨质疏松的治疗以补钙为主，钙补得越多，吸收得也越多，形成的骨骼就越多，其实不是这样。通常，年龄在60岁以上的老年人，每天需要摄入800毫克的钙，过量补钙，血液中血钙含量过高，可导致高钙血症，并会引起并发症，如肾结石、血管钙化等多种副反应。因此，急需新的治疗方法、治疗策略来对骨质疏松进行治疗。
目前临床常用抗骨质疏松药物可分为骨吸收抑制剂、骨形成刺激剂及骨矿化药物。我们最近研究证明了蓝莓补充饮食显示出刺激雄性和雌性啮齿动物骨形成的显著效果。研究表明，蓝莓补充饮食可以刺激成骨细胞分化，抑制成骨细胞衰老，抑制前脂肪细胞分化，促进其向成骨样细胞转化。蓝莓饮食的这种骨促进作用主要通过代谢生成酚酸(PA)发挥作用，酚酸是在食用蓝莓以及其他水果，蔬菜和咖啡后在循环过程中发现的肠道微生物菌源的多酚代谢物。
间羟基苯丙酸(3-(3-hydroxyphenyl)Propionic Acid/PPA)为蓝莓饮食在体内代谢生成的酚酸之一，结构如式(Ⅰ)所示。以前几乎没有对其药理活性的研究报道。
发明内容
本发明提供了一种间羟基苯丙酸(3-(3-hydroxyphenyl)Propionic Acid/PPA)在制备抗骨质疏松症药物中的应用，间羟基苯丙酸显示出较好的增加骨量，骨质疏松治疗效果。
一种间羟基苯丙酸(PPA)在制备抗骨质疏松症药物中的应用，所述的间羟基苯丙酸(PPA)的结构如式(Ⅰ)所示：
作为优选，所述的抗骨质增生药物用于促进体外骨髓ST2基质干细胞分化为成骨细胞。
由于间充质干细胞向组织特异性谱系(例如，成骨细胞或脂肪细胞)的分化却对环境条件刺激出乎意料地敏感，通过实验表明，间羟基苯丙酸可以抑制间充质干细胞向脂肪细胞分化，促进其向成骨细胞分化。作为优选，所述的抗骨质增生药物用于抑制体外骨髓ST2基质干细胞向脂肪细胞分化。
作为优选，所述的抗骨质增生药物用于抑制传代小鼠ST2间充质干细胞的细胞衰老。
作为优选，所述的抗骨质增生药物用于在体内增加骨量。
作为优选，所述的抗骨质增生药物用于抑制体内幼鼠的骨中的衰老信号传导。
作为优选，所述的抗骨质增生药物用于抑制成骨细胞衰老基因表达。
作为优选，所述的抗骨质疏松药物含有治疗有效量的间羟基苯丙酸或其可药用盐和药用辅料。
作为进一步的优选，所述的间羟基苯丙酸或其可药用盐作为唯一的活性成分。
同现有技术相比，本发明的有益效果体现在：
本发明通过细胞试验表明间羟基苯丙酸(PPA)可以有效地促进体外成骨细胞分化、抑制间充质干细胞向脂肪细胞分化、抑制成骨细胞的衰老，同时，体内试验表明间羟基苯丙酸(PPA)可以有效地增加体内骨量；并且通过机理试验表明，间羟基苯丙酸(PPA)可以抑制体内骨中的衰老信号传导和成骨细胞衰老基因的表达，因此，间羟基苯丙酸(PPA)可以作为一种潜在的治疗骨质疏松症的新药物。
附图说明
图1为实施例1间羟基苯丙酸(PPA)促进体外成骨细胞分化的结果图(1A)，其中，1B和1C分别是不同浓度PPA下Col-1(胶原-1)和OPN(骨桥蛋白)的统计结果。
图2为实施例2间羟基苯丙酸(PPA)抑制体外抑制间充质干细胞向脂肪细胞分化(2A),其中，2B和2C分别为不同浓度下脂肪样细胞分化基因adiposin和CEBPα的mRNA水平。
图3为实施例3间羟基苯丙酸(PPA)通过抑制传代小鼠ST2间充质干细胞复制衰老细胞模型中的细胞衰老，其中HA表示苯甲酰甘氨酸。
图4为实施例5间羟基苯丙酸(PPA)抑制体内幼鼠的骨中的衰老信号传导。
图5为实施例6间羟基苯丙酸(PPA)抑制成骨细胞衰老基因表达。
具体实施方式
实施例1
骨髓ST2基质细胞培养10天后，通过ALP(碱性磷酸酶)染色评估PPA刺激成骨细胞分化/矿化。1x表示在BB饮食动物的血清中发现的浓度(10μg/dl)，0.1x和10x分别表示该浓度的0.1倍和10倍。测定PPA刺激对成骨细胞分化标志物Col-1(胶原-1)和OPN(骨桥蛋白)的含量的影响。图1A结果表明PPA可以促进成骨细胞分化且明显提升成骨细胞分化标志物Col-1(胶原-1)(1B)和OPN(骨桥蛋白)(1C)的含量。
实施例2
在脂肪形成培养基条件下，用不同剂量的PPA(一式三份)处理6天后，ST2细胞利用油红O染色测定PPA对脂肪细胞分化的影响。用不同剂量的PPA(一式三份)处理1天后，测定PPA对脂肪细胞分化基因adiposin，和CEBPα(CCAAT/增强子结合蛋白α)的mRNA的表达的影响。图2A结果表明PPA抑制骨髓ST2基质干细胞向脂肪细胞分化且降低脂肪样细胞分化基因adiposin(2B)和CEBPα(2C)的mRNA的表达。
实施例3
在存在或不存在PPA的情况下，分别测定第2代和第30代ST2细胞中衰老相关的β-半乳糖苷酶(β-Gal)活性和p53mRNA表达。图3结果表明PPA可以抑制ST2细胞中衰老相关的β-半乳糖苷酶(β-Gal)活性(3A)和p53mRNA表达(3B)。
实施例4
将这些出生后一天的(PND)25只小鼠随机分配为5组(n＝5)。在整个实验过程中，所有小鼠均接受酪蛋白配制的AIN-93G饮食作为唯一的蛋白质来源。对照组每天腹膜注射生理盐水，另一组每天分别按照5mg/kg/的剂量注射PPA，命名PPA实验组。这些剂量依据小鼠体内实验时饲喂含蓝莓饮食的小鼠的血清PPA浓度。所有组小鼠配对饲养，食物和热量摄入受到严格控制。小鼠饲养在符合阿肯色儿童医院研究中心动物评价认定委员会制定的条件下，恒定湿度，温度22℃，光照时间为早6:00至晚6:00。所有的动物实验步骤均经过阿肯色医学院动物关爱和使用委员会的批准。给药14天后，按照100mg/kg体重注射戊巴比妥钠麻醉小鼠，断头，收集腿骨和血清。小白鼠经过(PPA)治疗后micro-CT扫描骨量指标。BV骨体积。Conn-Dens,胶原组织量；SMI,骨分离指标；Tb.N,骨小梁数量；Tb.Sp,骨小梁分离度；vBMD，体积骨含量。如表1所示，PPA在小鼠体内明显的增加骨量。
表1.间羟基苯丙酸(PPA)在体内增加骨量
实施例5
从L4椎骨中分离蛋白质，特别是用于衰老标志物SAβG活性测量。从L4椎骨和沉淀的骨髓中分离总RNA，实时PCR用于确定所有组小鼠中的PPARγ基因表达。从所有组小鼠的L3椎骨中分离蛋白质，并将样品合并为每组三个样品用于蛋白质印迹p53/p21和PPARγ蛋白质表达。Ponceau S染色显示蛋白质加载对照。结果如图4A所示PPA降低衰老标志物SAβG活性。4B和4C的结果表明PPA降低小鼠脂肪细胞分化PPARγ基因在椎骨和骨髓中的表达。4D和4E的结果表明PPA降低椎骨中衰老相关的p53/p21和脂肪细胞分化相关PPARγ蛋白表达。
实施例6
实时PCR测定两组之间Ctsk(组织蛋白酶K)和MMP9(加上p53和Runx2)的基因表达。图5表明，与任一对照相比，浓度为0.5mg/kg/d的PPA处理明显著增加Ctsk(组织蛋白酶K)和MMP9(加上p53和Runx2)的基因表达。
Claims (9)
1.一种间羟基苯丙酸在制备抗骨质疏松症药物中的应用，其特征在于，所述的间羟基苯丙酸的结构如式(Ⅰ)所示：
2.根据权利要求1所述的间羟基苯丙酸在制备抗骨质疏松症药物中的应用，其特征在于，所述的抗骨质疏松症药物用于在促进体外成骨细胞分化。
3.根据权利要求1所述的间羟基苯丙酸在制备抗骨质疏松症药物中的应用，其特征在于，所述的抗骨质疏松症药物用于抑制间充质干细胞向脂肪细胞分化。
4.根据权利要求1所述的间羟基苯丙酸在制备抗骨质疏松症药物中的应用，其特征在于，所述的抗骨质疏松症药物用于在体外抑制成骨细胞的衰老。
5.根据权利要求1所述的间羟基苯丙酸在制备抗骨质疏松症药物中的应用，其特征在于，所述的抗骨质疏松症药物用于体内增加骨量。
6.根据权利要求1所述的间羟基苯丙酸在制备抗骨质疏松症药物中的应用，其特征在于，所述的抗骨质疏松症药物用于抑制幼鼠体内骨中的衰老信号传导。
7.根据权利要求1所述的间羟基苯丙酸在制备抗骨质疏松症药物中的应用，其特征在于，所述的抗骨质疏松症药物用于抑制成骨细胞衰老基因表达。
8.根据权利要求1～7任一项所述的间羟基苯丙酸在制备抗骨质疏松症药物中的应用，其特征在于，所述的抗骨质疏松症药物含有治疗有效量的权利要求1所述的间羟基苯丙酸或其可药用盐和药用辅料。
9.根据权利要求8所述的间羟基苯丙酸在制备抗骨质疏松症药物中的应用，其特征在于，所述的间羟基苯丙酸或其可药用盐作为唯一的活性成分。
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