CN101401804A - 丹参酚酸b在制备防治骨质疏松症药物制剂中的应用 - Google Patents
丹参酚酸b在制备防治骨质疏松症药物制剂中的应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及用丹参酚酸B制备防治骨质疏松症药物制剂，研究表明用丹参酚酸B制备的药物制剂，对去卵巢大鼠导致的高转换型的骨质疏松有非常明显的预防和治疗作用，临床可用于老年性骨质疏松症的预防及治疗作用，特别是对绝经期后骨质疏松和对肾上腺糖皮质激素等药物造成的骨质疏松也具有较好的预防及治疗作用。
Description
技术领域
本发明涉及由丹参酚酸B制剂在防治老年性骨质疏松症的应用。
背景技术
原发性骨质疏松症是老年人的常见病，从整个世界范围来看，60岁以上老人占整个人口中的比例不断上升，我国目前已步入老龄化社会，因而关注老人身体健康，提高生活质量显得十分重要。由于骨质疏松，老年人脊椎骨折，髋部骨折发生率在增高，并发症严重，常长期卧床，失去生活能力，死亡率高达15-30％，因此防治老年骨质疏松病不仅是现代医学界急待解决的问题，也是一个社会化问题。
原发性骨质疏松症本质上是衰老的集中体现，可分为绝经后骨质疏松和老年性骨质疏松。前者多见于绝经后15～20年由于雌激素不足的妇女，为高转换型骨质疏松；后者多见于70岁以上的老年人，男女均可发病，多为低转换型骨质疏松。目前防治骨质疏松症的药物主要分为三种类型：一类为抑制骨吸收的药物，如雌激素、降钙素、孕激素、二膦酸盐类等；另一类是促进骨形成的药物，如氟化物、同化类固醇激素、依普拉芬等；第三类为作用骨矿化的药物，如钙剂、维生素D等。第一类是预防、治疗绝经后骨质疏松症的主要药物，但存在严重的不良反应，其最严重不良反应是刺激子宫内膜增生，增加子宫内膜癌的发病率，而且长期使用也会增加乳腺癌的发病率和引起子宫出血等。第二类则较适合于老年性骨质疏松，但这一类药物还处于研发的初始阶段，有良好前景，其代表药氟化物证明可增加骨量，但却会降低骨质量而诱发继发性骨折。第三类药物疗效明确且安全，但也存在一些不良反应。因此，寻找疗效肯定，无毒副作用的防治骨质疏松的药物成为了一个新的研究热点。
丹参是我国传统医学中应用广泛的药物，其化学成分主要分为两类，即脂溶性的二萜醌类化合物和水溶性的酚酸类成分。在我国传统医学中应用丹参主要为其水煎液，国内外学者对丹参水溶性成分的研究比较深入。丹参的水溶性成分均具有酚酸性结构，其中最早发现的为丹参素，化学名称为3，4-二羟基苯乳酸，丹参酚酸是一类含有酚羟基的有机酸类化合物，是丹参水溶性成分中重要的组成部分。丹参酚酸有多种，但都具有相似的基本结构，并具有相似的作用。丹参酚酸B又称为丹参酚酸乙(salvianolic-acid B)或紫草酸B(lithospermic acidB)，是一种缩酚酸类多羟基化合物，淡黄色无定形粉末，分子式C36H30O16，为三分子丹参素与一分子咖啡酸缩合而成，是目前研究较多的丹参酚酸之一。丹参酚酸B对心、脑、肝等器官具有重要的药理作用，已有报道的作用主要有下述几方面：
1.对心肌缺血再灌注损伤的保护作用
1.对心肌缺血再灌注损伤的保护作用
有研究证实，丹参酚酸B对缺血再灌注引起的体外灌流大鼠心脏发挥保护作用，降低心室纤颤发生率，减轻心肌细胞超微结构的破坏程度，缩小心肌梗死的范围，减少LDH、CPK从心肌细胞的溢出、降低缺血心肌中MDA含量，提高SOD的活力，对心肌组织表现出明显的保护作用。有文献报道，丹参酚酸B对血小板功能有明显影响，对多种因素引起的血小板聚集均有显著的抑制作用，而且在抑制血小板聚集的同时，对胶原诱导的血小板释放5-羟色胺(5-HT)也有显著的抑制作用。
2.对心脏微血管内皮细胞的损伤起保护作用
心脏缺血缺氧时，心脏微血管内皮细胞最易损伤，实验研究表明丹参酚酸B预处理可抑制大鼠心肌缺血再灌注损伤过程中的钙离子超载、减少内皮素(ET)及肿瘤坏死因子α(TNF-α)的释放、改善血栓素/前列环素(TXA2/PGI2)系统的平衡状态、降低缺氧/复氧损伤后内皮细胞细胞间黏附分子的表达，起到保护内皮细胞的作用。
3.对动脉粥样硬化的防治作用
丹参酚酸B对动脉粥样硬化具有抑制作用，影响血液中脂质代谢。低密度脂蛋白(LDL)氧化修饰是动脉粥样硬化发生发展的一个重要原因，氧化修饰的LDL具有细胞毒性作用，易于被巨噬细胞识别并大量摄取形成泡沫细胞，影响单核细胞的迁移，从而促使动脉粥样硬化的发生发展。实验研究表明，丹参酚酸B能有效抑制Cu2+诱导的LDL的氧化修饰，对防治动脉粥样硬化有重要意义，其作用机制可能与清除自由基、螯合Cu2+有关。泡沫细胞是动脉粥样硬化斑块内出现的特征性病理细胞。泡沫细胞中高度表达血管内皮生长因子(VEGF)，在体外培养的U937泡沫细胞模型中，丹参酚酸B剂量依赖性的抑制泡沫细胞VEGF的表达，对动脉粥样硬化有预防和治疗作用。此外，丹参可通过抑制内源性胆固醇的合成，抗脂蛋白的氧化，抑制单核细胞趋化蛋白1(MCP-1)，对抗H2O2诱导的平滑肌细胞(VSMCs)凋亡，抑制平滑肌细胞增生相关基因c-myc的表达等作用来预防和治疗动脉粥样硬化。
4.抗氧化作用
丹参酚酸B具有很强的抗氧化作用，体内外实验证明，丹参酚酸B能清除氧自由基、降低羟自由基活性；显著地抑制由NADPH-维生素C和Fe2+-半胱氨酸诱导的脑线粒体、肝线粒体和肾线粒体脂质过氧化，其抗氧化活性比维生素E强百倍至千倍；是目前已知的抗氧化作用最强的天然产物之一，这一作用已被不同实验者在不同的实验条件下做了反复证明。
5影响三磷酸腺苷(ATP)酶的活性
有国内学者研究发现，丹参酚酸B在适当浓度下(＜1μmol/L)可以使Na+-K+-ATP酶活性升高，但在高浓度时则表现为抑制作用；丹参酚酸对Ca2+-Mg2+-ATP酶活性的影响与其对Na+-K+-ATP酶活性的作用基本相似，但对不同组织中酶活性的影响不完全一致。丹参酚酸B(3～10mg/kg，ip)连续应用1周，可使原发性高血压大鼠心肌Na+-K+ATP酶基因表达的增强效应减弱，表现出对Na+-K+-ATP酶基因表达的调节作用。
6、对脑的保护作用和对学习记忆功能的影响
血管内皮生长因子(VEGF)是内皮细胞特异性的有丝分裂原，具有促进内皮细胞增生，提高血管通透性等生物学特性。脑缺血后，低氧可激活VEGF及其受体(VEGFR)系统，促使半影区VEGF表达，VEGF诱导大量新生血管形成，促进血管增生，增加受累组织的血流灌注和供氧量，减少神经元的凋亡和死亡，减轻脑损伤程度。实验研究显示丹参酚酸B与冰片、三七等配伍可显著提高VEGF mRNA表达，促进新生血管形成，并能较好地抑制VEGF诱导血管通透性增加的作用。丹参酚酸B影响大脑内神经递质含量，正常大鼠连续给丹参酚酸B(3～10mg/kg，ip，qd)5天，正常大鼠脑内递质含量发生变化，表现为多巴胺(DA)、5-HT等递质代谢产物含量降低，但单胺类递质的含量无明显变化。近年研究证明，丹参酚酸B对衰老动物模型、老年痴呆动物模型有一定的治疗作用。其不仅可以通过抗氧化作用保护神经细胞，而且对β淀粉样蛋白聚集有明显的抑制作用。
7、抗肝纤维化和对肝脏疾病的防治作用
丹参酚酸B对肝脏疾病的防治作用首先体现在其抗肝纤维化方面。肝纤维化是肝脏经受各种肝脏致炎因子刺激以后，从肝脏炎症进展至肝硬化必然经过的中间阶段，已有研究表明肝纤维化可以逆转。肝星状细胞(hepatic stellate cell，HSC)的活化是肝纤维化发生发展的中心环节，转化生长因子-β1(TGF-β1)是最重要的促HSC活化的细胞因子。肝贮脂细胞(FSC)是一种肝脏实质细胞，在病理条件下被激活后大量增生，同时产生细胞外基质(ECM)的能力增长数十倍，因此，FSC在肝纤维化形成过程中也起到了重要作用。丹参酚酸B能抑制TGF-β1的HSC胞内信号转导及其受体蛋白的表达，从而拮抗TGF-β1的促HSC活化，并能抑制活化FSC增生，抑制FSC生成细胞外基质而减少胶原纤维在肝内的沉积。另有研究表明，丹参酚酸B镁盐具有抗脂质过氧化抗肝损害的作用，有减轻肝组织纤维化程度的功能，临床用于治疗慢性乙型肝炎肝纤维化取得满意效果。
研究发现，丹参酚酸B镁盐具有抗脂质过氧化抗肝损害的作用，有减轻肝组织纤维化程度的功能。丹参酚酸B具有保护肝功能的作用。日本学者对丹参酚酸B镁盐进行了比较系统的研究，发现丹参酚酸B镁盐可以对抗D-半乳糖胺引起的大鼠肝损伤，显著降低血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)和门冬氨酸氨基转移酶(AST)活性，减轻肝细胞坏死程度。
但是，丹参酚酸B对骨质疏松的影响至今没有报道，本研究发现丹参酚酸B有明显的抗骨质疏松作用
发明内容
发现丹参酚酸B对骨质疏松有明显的防治作用，证明了丹参酚酸B在防治骨质疏松发明的新用途，提出了丹参酚酸B在制备防治老年性骨质疏松症的药物制剂方面的应用，特别是丹参酚酸B可制成临床其他可接受的药物制剂，如片剂、丸剂、冲剂、颗粒剂、胶囊剂、注射剂、滴丸、皮肤外用制剂中的任何一种，供临床应用。
具体实施方式：
实施例一：
1.实验动物分组给药及药物的制备
1.1实验动物及饲养条件
SPF级成年雌性未孕SD大鼠32只，体重271.67±25.63g，由广东省实验动物中心提供，广东省实验动物质量合格证编号：粤监证字2006A015。饲养条件：饲养室内温度保持24℃～28℃，湿度在50％～60％，专室分笼饲养，每笼两只，隔日更换垫料，自由摄水，摄食(本院动物中心提供的标准饲料)，每周称体重一次。
1.2实验设计与分组
去卵巢实验时除假手术组外其余各组大鼠以3％戊巴比妥钠无菌溶液0.13ml·100g-1BW腹腔注射麻醉，无菌条件下腹部手术切除双侧卵巢后缝合，假手术组大鼠只切开肌层进入腹腔寻找出卵巢后不切除并回纳腹腔。手术后观察伤口愈合情况并常规饲养，观察2d后开始作灌胃预防给药。32只大鼠随机分为4组，分别为假手术组、去卵巢组、利维爱、丹酚酸B组(Sal B)8只。从去卵巢后2d开始，阳性对照药利维爱按0.25mg·kg-1bw·d-1，丹酚酸B组按12.5mg·kg-1bw·d-1灌胃给药；假手术组及去卵巢组每天给予等量蒸馏水灌胃，连续90d。每天各组灌胃给药情况如下：
所有大鼠杀前13、14天皮下注射25mg.k-1盐酸四环素各一次，于杀前3、4两天皮下注射钙黄绿素5mg.kg-1各一次，两荧光标记间隔10天。每周称量一次体重，自由饮水给食。实验结束后，用3％戊巴比妥钠(1.5ml.kg-1)行腹腔注射麻醉后右心室彻底抽血处死(以减少骨髓中红细胞，排除干扰，使骨片更易于观察分析)。检测指标：右侧胫骨上段制成不脱钙骨切片、中段骨制成不脱钙骨磨片，进行骨组织形态计量学参数检测；取右尺骨盐酸消化后测骨钙、磷和骨羟脯氨酸含量，取右股骨及第5腰椎分别测量其骨重、骨密度，以此评价实验大鼠骨成分、骨量变化；另外称取子宫湿重计算子宫指数以观察子宫大体变化。
1.3药物的制备
丹酚酸B：为干燥粉末制品，购自西安鸿生生物技术有限公司，出厂HPLC法检测丹酚酸B含量为10.5％，批号060605，重金属含量≤10PPM、农药残留含量≤2PPM、细菌总数≤1000CFU/g、霉菌及酵母菌≤100CFU/g，未检出沙门氏菌、大肠杆菌等有害致病菌，符合动物灌胃给药标准。用蒸馏水配制成1.25mg·ml-1丹酚酸B溶液，1ml·100g-1bw·d-1灌胃给药，每日鲜配。
利维爱：为替勃龙片，南京欧加农生产有限公司生产，规格：2.5mg/片，批号：LH-0502-10。
2实验方法
2.1大鼠内脏重量的测定
子宫及右股骨等重量(湿重)采用称重法，计算子宫/体重比、股骨/体重比。
2.2骨钙、磷及羟脯氨酸含量的测定方法
将右尺骨精密称重后，80℃烘烤72h至恒重，再次精密称重并记录。随后将每份骨标本置于10ml安培瓶中加入6mol/LHCL 5ml，酒精喷灯火烧瓶口密封后108℃烤箱恒温消化24h后取出过滤。将滤液分成两份，一份以1∶200稀释后用ICP仪测定Ca、P等元素的含量，再依据标准品含量及样品稀释倍数计算Ca、P等元素的含量；另一份滤液，股骨以1∶10稀释，调PH值至7.0～7.4后，按照羟脯氨酸(hyp)测定试剂盒方法用UV-752型紫外分光光度计测定样品吸光度值，依据公式计算骨中羟脯氨酸含量。
2.3骨组织形态计量学方法
胫骨上段脱水塑料包埋，制作非脱钙骨切片，厚度为4μm和9μm，二甲苯透明后树脂封片，用图像分析仪分别测量松质骨动、静态形态学计量学参数。静态参数包括骨小梁百分率(％Tb.Ar)、骨小梁厚度(Tb.Th)、骨小梁数目(Tb.N)、骨小梁分离度(Tb.Sp)，动态参数中骨形成参数包括荧光周长百分率(％L.Pm)，矿化沉积率(MAR)，骨形成率(BFR/BS)，骨形成率(BFR/BV)，骨形成率(BFR/BV)；通过动态参数，可以了解骨表面矿化的量和速率，并解释静态参数变化的原因。胫骨中段脱水塑料包埋，制作非脱钙骨磨片，厚度为40μm，二甲苯透明后树脂封片，用图像分析仪测量皮质骨形态学计量学参数如皮质骨面积(Ct.Ar)，皮质骨面积百分比(％Ct.Ar)，骨髓腔面积百分比(％Ma.Ar)。
2.4骨密度的测定
美国GE-Lunar公司DEXA骨密度仪测量实验大鼠离体右股骨及第5腰椎骨密度。
2.5统计学分析
实验数据均用x±S表示，采用SPSS 14.0软件。正态分布数据的组间比较采用单因素方差分析(ANOVA)，方差齐采用LSD检验；方差不齐则采用Tamhane’s T2检验；偏态分布则用Kruskal-Wallis秩和检验后，再进一步用Conover’s t检验比较两两组间差别。
3.实验结果
3.1丹酚酸B对去卵巢大鼠子宫、股骨重量的影响
丹酚酸B对去卵巢大鼠子宫、股骨重量的影响见表3.1：
表3.1丹酚酸B对去卵巢大鼠子宫、股骨重量的影响(x±s)
| 组别 | 右股骨重/体重(％) | 子宫重/体重(％) |
| 假手术组 | 0.283±0.018 | 0.309±0.076 |
| 去卵巢组 | 0.223±0.018** | 0.054±0.019** |
| 利维爱组 | 0.270±0.013△△ | 0.234±0.064**△△ |
| 丹酚酸B组 | 0.248±0.023△ | 0.058±0.008** |
*P＜0.05vs假手术组，**P＜0.01vs假手术组，△P＜0.05vs去卵巢组，△△P＜0.01vs去卵巢组
由表3.1的结果可见，与假手术组相比，去卵巢组股骨指数显著减少(P＜0.01)，与去卵巢组相比各干预组股骨指数均不同程度提高(P＜0.05或P＜0.01)；与假手术组相比，利维爱组明显增加大鼠子宫重量外(P＜0.01)，丹酚酸B组与去卵巢组大鼠子宫重量都明显下降(P＜0.01)，和去卵巢组相比，丹酚酸B组对子宫重量无明显差异。
3.2丹酚酸B对去卵巢大鼠尺骨有机质和钙、磷含量的影响
丹酚酸B对去卵巢大鼠尺骨的有机质(骨hyp/骨干重)、无机质(骨钙/骨干重)的影响见表3.2：
表3.2丹酚酸B对去卵巢大鼠尺骨成分的影响(x±s)
*P＜0.05vs假手术组，**P＜0.01vs假手术组，△P＜0.05vs去卵巢组，△△P＜0.01vs去卵巢组
由表3.2可知，与假手术组相比，去卵巢组尺骨的hyp、Ca分别下降了17.5％、18.3％(P＜0.05)；提示去势大鼠同时有骨钙和骨胶原的丢失。与去卵巢组相比，利维爱、丹酚酸B均能分别增加hyp、Ca(P＜0.01))，说明丹酚酸B能有效预防去势大鼠尺骨Ca、P的丢失，效果和利维爱相当。
3.3丹酚酸B对去卵巢大鼠胫骨上段松质骨形态计量学静态参数的影响
丹酚酸B对去卵巢大鼠胫骨上段骨组织计量学中静态参数％Tb.Ar(骨小梁面积百分数)、Tb.Th(骨小梁厚度)、Tb.N(骨小梁数量)、Tb.Sp(骨小梁分离度)的影响见表3.3：
表3.3丹酚酸B对去卵巢大鼠松质骨静态参数的影响(x±s)
| 组别 | ％Tb.Ar(％) | Tb.Th(μm) | Tb.N(#/mm) | Tb.Sp(μm) |
| 假手术组 | 23.3±6.55 | 60.6±3.56 | 3.85±1.05 | 225.±113 |
| 去卵巢组 | 5.7±2.54** | 50.5±10.89** | 1.10±0.40** | 1020±526* |
| 利维爱组 | 11.3±4.75△ | 53.8±6.65 | 2.07±0.71△△ | 488±206△ |
| 丹酚酸B组 | 9.6±3.10△ | 55.8±5.35 | 1.69±0.41 | 569±166△ |
*P＜0.05vs 假手术组，**P＜0.01vs 假手术组，△P＜0.05vs去卵巢组，△△P＜0.01vs去卵巢组
由表3.3可知：与假手术组比较，去卵巢组的骨形态计量学研究观察到胫骨上段的静态参数中骨小梁面积百分率(％Tb.Ar)和Tb.Th(骨小梁厚度)、骨小梁数量(Tb.N)分别降低了75.5％、16.7％和71.4％；骨小梁分离度(Tb.Sp)增加了3.5倍(P＜0.01)；而与去卵巢组比较，利维爱、丹酚酸B分别能不同程度改善上述形态学参数(P＜0.05或P＜0.01)，说明丹酚酸B可以有效预防去卵巢对大鼠松质骨显微结构的破坏。
3.4丹酚酸B对去卵巢大鼠胫骨上段松质骨形态计量学动态参数的影响
丹酚酸B对去卵巢大鼠胫骨上段骨组织形态计量学中动态参数％L.Pm(荧光周长百分率)、MAR(骨矿化沉积率)及三种骨形成率指标BFR/BS、BFR/BV、BFR/TV的影响见表3.4：
表3.4丹酚酸B对去卵巢大鼠胫骨上段松质骨动态参数的影响(x±s)
| 组别 | ％L.Pm(％) | MAR(μm/d) | BFR/BS(μm/d*100) | BFR/TV(％/year) | BFR/BV(％/year) |
| 假手术组 | 12.7±3.60 | 1.00±0.13 | 4.65±1.62 | 26.7±7.06 | 127±45 |
| 去卵巢组 | 40.4±16.6** | 1.68±±0.14** | 24.7±9.61** | 40.3±14.0* | 866±554** |
| 利维爱组 | 19.4±7.57△△ | 0.88±0.18△△ | 6.57±3.81△△ | 22.5±9.34△ | 208±123△△ |
| 丹酚酸B组 | 18.9±5.58△△ | 1.19±0.21△△ | 8.27±3.07△△ | 23.5±10.7△ | 245±82.5△ |
*P＜0.05vs假手术组，**P＜0.01vs假手术组，△P＜0.05vs去卵巢组，△△P＜0.01vs去卵巢组
由表3.4可知，与假手术组相比，去卵巢组大鼠的％L.Pm(荧光周长百分率)增加了约2.2倍(P＜0.01)，而MAR(骨矿化沉积率)则增高了69.1％(P＜0.01)，各骨形成率亦明显升高(P＜0.05或P＜0.01)，反映了去势手术对胫骨上段松质骨的作用主要表现为显著增加骨转化；而与OVX组相比，丹酚酸B组的各项动态参数均表现为降低骨转化，与利维爱相似(P＜0.05或P＜0.01)。
3.5丹酚酸B对去卵巢大鼠胫骨中段骨皮质骨静态参数的影响
丹酚酸B对去卵巢大鼠胫骨中段骨皮质骨静态参数Ct.Ar(皮质面积)、％Ct.Ar(皮质面积百分率)、％Ma.Ar(骨髓面积百分率)的影响见表3.5：
表3.5丹酚酸B对去卵巢大鼠胫骨中段骨皮质骨静态参数的影响(x±s)
| 组别 | Ct.Ar(mm2) | ％Ct.Ar(％) | ％Ma.Ar(％) |
| 假手术组 | 4.406±0.335 | 79.538±3.567 | 20.458±3.572 |
| 去卵巢组 | 4.255±0.495 | 76.282±2.191* | 23.720±2.191* |
| 利维爱组 | 4.228±0.311 | 76.429±2.749 | 23.571±2.756 |
| 丹酚酸B组 | 4.730±0.288△ | 76.817±1.166 | 23.183±1.168 |
*P＜0.05vs假手术组，**P＜0.01vs假手术组，△P＜0.05vs去卵巢组，△△P＜0.01vs去卵巢组
由表3.5可知，与假手术组比较，去卵巢组大鼠的％Ma.Ar增加表明骨髓腔扩大，％Ct.Ar降低提示皮质骨面积减少(P＜0.05)；而丹酚酸B能使大鼠的Ct.Ar明显增加(P＜0.05)。说明丹酚酸B对去卵巢大鼠中段骨的皮质骨形成有一定的作用。
3.6丹酚酸B对去卵巢大鼠骨密度的影响
丹酚酸B对去卵巢大鼠右股骨及第5腰椎骨密度的影响见表3.6：
表3.6丹酚酸B对去卵巢大鼠右股骨及第5腰椎骨密度的影响(x±s)
*P＜0.05vs假手术组，**P＜0.01vs假手术组，△P＜0.05vs去卵巢组，△△P＜0.01vs去卵巢组
由表3.6可知，与假手术组相比，去卵巢组大鼠股骨及第5腰椎骨密度显著下降(P＜0.01、P＜0.05)；利维爱、丹酚酸B均能使去势大鼠骨密度增加(P＜0.01或P＜0.05)，其中丹酚酸B对腰椎骨密度的影响比利维爱明显。
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2008
- 2008-11-21 CN CNA2008101768662A patent/CN101401804A/zh active Pending
Cited By (4)
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| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
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Open date: 20090408 |