CN114886928B

CN114886928B - 产酸拟杆菌的新应用

Info

Publication number: CN114886928B
Application number: CN202210401715.2A
Authority: CN
Inventors: 刘克玄; 练婉怡; 朱琳; 胡敬娟; 黄文考
Original assignee: Southern Hospital Southern Medical University
Current assignee: Southern Hospital Southern Medical University
Priority date: 2022-04-18
Filing date: 2022-04-18
Publication date: 2023-12-19
Anticipated expiration: 2042-04-18
Also published as: CN114886928A

Abstract

本发明涉及一种产酸拟杆菌的新应用，特别涉及产酸拟杆菌在制备防治脓毒症的药物中的应用。相对于传统技术，本发明的有益效果包括：本发明发现，产酸拟杆菌能够有效防治脓毒症，包括改善脓毒症所致的多脏器损伤、抑制炎症因子的表达、提高生物体生存率，为脓毒症的防治提供新方案。本发明的产酸拟杆菌为潜在的益生菌，安全无毒，无副作用，具有广阔的应用前景。

Description

产酸拟杆菌的新应用

技术领域

本发明涉及微生物技术领域，具体涉及产酸拟杆菌的新应用，尤其涉及一种产酸拟杆菌在制备防治脓毒症的药物中的应用。

背景技术

脓毒症是由宿主对感染的反应失调而导致的危及生命的器官功能障碍，是由于细菌入侵机体而导致的系统性疾病。在脓毒症的治疗中，尽管我们在血流动力学、抗生素、临床生命支持等方面取得了很大的进步，但它仍然是重症患者入住ICU及死亡的主要原因。

为有效防治脓毒症，许多研究致力于寻找脓毒症的有效治疗靶标，但鲜有取得有效成果。因此，我们迫切需要更好地了解脓毒症发病机理，探索脓毒症多脏器损伤的机制及有效的防治策略，是目前临床上亟待解决的问题。

发明内容

基于此，本发明的目的包括提供一种产酸拟杆菌在制备防治脓毒症的药物中的应用，为临床治疗脓毒症提供有效方案。

本发明的目的可以通过以下技术方案实现：

本发明提供产酸拟杆菌在制备预防或治脓毒症的药物中的应用。

在本发明的一些实施方式中，所述产酸拟杆菌包含编号为DSM 15896＝JCM 10556的菌株。

在本发明的一些实施方式中，所述产酸拟杆菌的形态包含冻干物。

在本发明的一些实施方式中，所述药物包含所述产酸拟杆菌和药学上可以接受的辅料。

在本发明的一些实施方式中，所述辅料包含稀释剂、润湿剂、黏合剂、崩解剂、润滑剂、色香味调节剂、溶剂、增溶剂、助溶剂、乳化剂、抗氧剂、金属络合剂、惰性气体、防腐剂、局部止痛剂、pH调节剂、等渗调节剂和等张调节剂中的一种或者多种。

在本发明的一些实施方式中，所述药物的剂型为片剂、颗粒剂、丸剂、粉剂或者胶囊剂

在本发明的一些实施方式中，所述药物的剂型为注射剂、灌肠剂、口服液或者管饲制剂。

在本发明的一些实施方式中，所述药物的给药途径为口服给药。

在本发明的一些实施方式中，所述药物的给药途径为灌肠给药。

在本发明的一些实施方式中，所述药物的给药途径为注射给药。

相对于传统技术，本发明的有益效果包括：

本发明发现，产酸拟杆菌能够有效防治脓毒症，包括改善脓毒症所致的多脏器损伤、抑制炎症因子的表达、提高生物体生存率，为脓毒症的防治提供新方案。本发明的产酸拟杆菌为潜在的益生菌，安全无毒，无副作用，具有广阔的应用前景。

附图说明

为了更清楚地说明本申请实施例中的技术方案、更完整地理解本申请及其有益效果，下面将对实施例描述中所需要使用的附图作简单的介绍。显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本申请的一些实施例，对本领域技术人员来说，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。

图1为产酸拟杆菌提高小鼠盲肠结扎穿孔(CLP)所致脓毒症的生存率的结果图；

图2为产酸拟杆菌各组小鼠肠组织形态学变化HE染色图；

图3为产酸拟杆菌各组小鼠肠组织损伤的定量评分结果；

图4为产酸拟杆菌各组小鼠肝组织形态学变化HE染色图；

图5为产酸拟杆菌各组小鼠肝组织损伤的定量评分结果；

图6为产酸拟杆菌各组小鼠肺组织形态学变化HE染色图；

图7为产酸拟杆菌各组小鼠肺组织损伤的定量评分结果；

图8为产酸拟杆菌减少小鼠CLP后的血清乳酸脱氢酶(LDH)、谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)和肌酐(Cr)表达水平的条形图。

图1中，图中标注符号的含义是：数据采用Log-rank(Mantel-Cox)test，*表示差异具有统计学意义p<0.05；

图2至7中，图片标尺为100μm；图中标注符号的含义是：数据采用One-way Anova检验分析，*表示差异具有统计学意义p<0.05；

图8中，中标注符号的含义是：数据采用One-way Anova检验分析，*表示差异具有统计学意义p<0.05。

具体实施方式

下面结合附图、实施方式和实施例，对本发明作进一步详细的说明。应理解，这些实施方式和实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围，提供这些实施方式和实施例的目的是使对本发明公开内容理解更加透彻全面。还应理解，本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施方式和实施例，本领域技术人员可以在不违背本发明内涵的情况下作各种改动或修改，得到的等价形式同样落于本申请的保护范围。此外，在下文的描述中，给出了大量具体的细节以便提供对本发明更为充分地理解，应理解，本发明可以无需一个或多个这些细节而得以实施。

除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述实施方式和实施例的目的，不是旨在于限制本发明。

术语

除非另外说明或存在矛盾之处，本文中使用的术语或短语具有以下含义：

本文所使用的术语“和/或”、“或/和”、“及/或”的选择范围包括两个或两个以上相关所列项目中任一个项目，也包括相关所列项目的任意的和所有的组合，所述任意的和所有的组合包括任意的两个相关所列项目、任意的更多个相关所列项目、或者全部相关所列项目的组合。需要说明的是，当用至少两个选自“和/或”、“或/和”、“及/或”的连词组合连接至少三个项目时，应当理解，在本申请中，该技术方案毫无疑问地包括均用“逻辑与”连接的技术方案，还毫无疑问地包括均用“逻辑或”连接的技术方案。比如，“A及/或B”包括A、B和A+B三种并列方案。又比如，“A，及/或，B，及/或，C，及/或，D”的技术方案，包括A、B、C、D中任一项(也即均用“逻辑或”连接的技术方案)，也包括A、B、C、D的任意的和所有的组合，也即包括A、B、C、D中任两项或任三项的组合，还包括A、B、C、D的四项组合(也即均用“逻辑与”连接的技术方案)。

本发明中涉及“多个”、“多种”、“多次”、“多元”等，如无特别限定，指在数量上大于2或等于2。例如，“一种或多种”表示一种或大于等于两种。

本发明中，以开放式描述的技术特征中，包括所列举特征组成的封闭式技术方案，也包括包含所列举特征的开放式技术方案。

本发明中，％(w/w)与wt％均表示重量百分比，％(v/v)指体积百分比，％(w/v)指质量体积百分数。

在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。除非和本申请的发明目的和/或技术方案相冲突，否则，本发明涉及的引用文献以全部内容、全部目的被引用。本发明中涉及引用文献时，相关技术特征、术语、名词、短语等在引用文献中的定义也一并被引用。本发明中涉及引用文献时，被引用的相关技术特征的举例、优选方式也可作为参考纳入本申请中，但以能够实施本发明为限。应当理解，当引用内容与本申请中的描述相冲突时，以本申请为准或者适应性地根据本申请的描述进行修正。

产酸拟杆菌Bacteroides acidifaciens属于拟杆菌的一种，是市场上潜在的益生菌。关于产酸拟杆菌应用的报道包括：CN113728088A公开了一种治疗胃肠障碍和炎性障碍的药物组合物，其包含：包含至少两个细菌物种的营养体细菌混合物，其每一个细菌物种选自：拟杆菌属(Bacteroides)物种、真杆菌属(Eubacterium)物种和罗斯氏菌属(Roseburia)物种，其中所述细菌混合物为冷冻干燥形式；和药学上可接受的赋形剂。示例性拟杆菌属物种包括产酸拟杆菌(B.acidifaciens)。尽管脓毒症会导致器官功能障碍，但其与临床上常规的胃肠障碍和炎性障碍有本质区别，诊疗方案存在明显不同。目前还未有将产酸拟杆菌应用到脓毒症的报道。

基于此，本发明提供产酸拟杆菌在制备预防或治脓毒症的药物中的应用。

本发明中的“产酸拟杆菌”，可以是菌体(活菌体或者经过灭活、减活等处理的菌体)、代谢物、菌体提取物等。

本发明的编号为DSM 15896＝JCM 10556的菌株，购自北京百欧博伟生物技术有限公司，其在中国微生物菌种查询网的平台编号为bio-107054，采集于日本，其分离基物为小鼠盲肠，目前以冻干物形式提供。目前以冻干物形式提供。

具体实施例

下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，优先参考本发明中给出的指引，还可以按照本领域的实验手册或常规条件，还可以按照制造厂商所建议的条件，或者参考本领域已知的实验方法。

下述的具体实施例中，涉及原料组分的量度参数，如无特别说明，可能存在称量精度范围内的细微偏差。涉及温度和时间参数，允许仪器测试精度或操作精度导致的可接受的偏差。

实施例1：产酸拟杆菌能够提高小鼠CLP所致脓毒症的生存率

1实验材料

1.1实验动物

实验选取6-8周龄雄性C57BL/6J小鼠60只，体重16-22g，购买于南方医院动物中心，饲养地点为南方医科大学南方医院SPF级动物实验部，动物饲养过程中涉及的操作均通过伦理委员会批准，符合动物伦理要求。

1.2试剂和仪器

产酸拟杆菌(北京百欧博伟生物技术有限公司)；BHI培养基(g/L)：胰蛋白胨10.0，牛心浸粉17.5，氯化钠5.0，葡萄糖2.0，磷酸氢二钠(12H2O)2.5，硫化钠九水合物0.5，L-半胱氨酸盐酸盐一水物0.5，蒸馏水1000毫升，pH值7.4±0.2(广东环凯微生物科技有限公司)。CLARIOstar全功能多功能酶标仪(德国BMG)；异氟烷(瑞沃德生命科技有限公司)；齐威细菌浊度仪(杭州市齐威仪器有限公司)；21G针头；无菌丝线(宁波医用缝针有限公司)；生理盐水(石家庄四药有限公司)；磷酸缓冲盐溶液(phosphate buffer saline，PBS)pH7.4缓存液(Gibco)。

2实验方法与结果

2.1产酸拟杆菌培养

首先活化冻干管中的菌种，进行传代恢复活力，将产酸拟杆菌接种于BHI培养基中，置于37℃培养24h，用细菌浊度仪测定菌液浓度，使菌种灌胃总数为5×10⁸CFU/只/天，取其混悬液对小鼠进行灌胃处理。

2.2动物实验

(1)小鼠CLP模型的建立：小鼠麻醉采用3％(v/v)异氟烷吸入，待小鼠达到麻醉状态后改为1％(v/v)异氟烷，腹部备皮，消毒，行腹部正中切口，暴露盲肠后将其拉出腹腔，把内容物小心推向盲肠末端，用4-0丝线结扎75％盲肠后用21G针头避开血管穿透盲肠，挤出少许内容物，将其还纳腹腔，缝合腹壁切口，皮下注射1ml生理盐水进行液体复苏。假手术组(Sham)只切开腹壁并暴露盲肠，但不结扎与穿刺。观察并记录小鼠术后临床评分及生存时间。

(2)实验分组：

将6-8周60只C57BL/6小鼠随机均分为假手术组(Sham)、产酸拟杆菌组(BA)、CLP组(CLP)和CLP+产酸拟杆菌组(BA-CLP)。

1)假手术组(Sham)：给予PBS溶液(磷酸盐缓冲溶液)1周灌胃预处理后，仅行开腹，暴露盲肠拉出腹腔，但不结扎；

2)BA组(BA)：给予产酸拟杆菌1周预处理后，切开腹壁暴露盲肠，缝合切口；

3)CLP组：给予PBS溶液1周灌胃预处理后，建立盲肠结扎穿孔模型；

4)CLP+产酸拟杆菌组(BCLP)：给予产酸拟杆菌混悬液1周灌胃预处理后，建立CLP模型。

2.3实验结果

图1结果显示给予产酸拟杆菌处理之后能够明显提高小鼠CLP造模后的活力，提高小鼠生存率(p<0.05)。图1中，“Sham”对应假手术组，“BA”对应BA组，“CLP”对应CLP组，“BCLP”对应CLP+产酸拟杆菌组。

实施例2：产酸拟杆菌缓解小鼠CLP造模所致肠、肝和肺组织病理形态学损伤

1实验材料

1.1实验动物

实验选取6-8周龄雄性C57BL/6J小鼠48只，体重16-22g，购买于南方医院动物中心，饲养地点为南方医科大学南方医院SPF级动物实验部，动物饲养过程中涉及的操作均通过伦理委员会批准，符合动物伦理要求。

1.2试剂和仪器

产酸拟杆菌(北京百欧博伟生物技术有限公司)；BHI培养基(g/L)：胰蛋白胨10.0，牛心浸粉17.5，氯化钠5.0，葡萄糖2.0，磷酸氢二钠(12H2O)2.5，硫化钠九水合物0.5，L-半胱氨酸盐酸盐一水物0.5，蒸馏水1000毫升，pH值7.4±0.2(广东环凯微生物科技有限公司)。齐威细菌浊度仪(杭州市齐威仪器有限公司)；异氟烷(瑞沃德生命科技有限公司)；20G针头；无菌丝线(宁波医用缝针有限公司)；生理盐水(石家庄四药有限公司)；磷酸缓冲盐溶液(phosphate buffer saline，PBS)pH7.4缓存液(Gibco)；苏木精-伊红染色(北京雷根生物公司)；无水乙醇(广东光华科技股份有限公司)；二甲苯(广东光华科技股份有限公司)；石蜡(莱卡)；4％多聚甲醛(北京索莱宝科技有限公司)；中性树胶(Solarbio)；全自动荧光显微镜(奥林巴斯)。

2实验方法与结果

2.1动物实验

(1)小鼠CLP模型的建立

小鼠麻醉采用3％(v/v)异氟烷吸入，待小鼠达到麻醉状态后改为1％(v/v)异氟烷，腹部备皮，消毒，行腹部正中切口，暴露盲肠后将其拉出腹腔，把内容物小心推向盲肠末端，用4-0丝线结扎75％盲肠后用21G针头避开血管穿透盲肠，挤出少许内容物，将其还纳腹腔，缝合腹壁切口，皮下注射1ml生理盐水进行液体复苏。假手术组(Sham)只切开腹壁并暴露盲肠，但不结扎与穿刺。观察并记录小鼠术后临床评分及生存时间。

(2)实验分组：

将6-8周48只C57BL/6小鼠随机均分为假手术组(Sham)、产酸拟杆菌组(BA)、CLP组(CLP)和CLP+产酸拟杆菌组(BCLP)。

1)假手术组(Sham)：给予PBS溶液1周灌胃预处理后，仅行开腹，暴露盲肠拉出腹腔，但不结扎；

3)CLP组(CLP)：给予PBS溶液1周灌胃预处理后，建立盲肠结扎穿孔模型，造模后6h、12h和24h分别取材，记为CLP-6h、CLP-12h和CLP-24h；

4)CLP+产酸拟杆菌组(BCLP)：给予产酸拟杆菌混悬液1周灌胃预处理后，建立CLP模型，造模后6h、12h和24h分别取材，记为BCLP-6h、BCLP-12h和BCLP-24h。

2.2组织病理形态学变化检测

将新鲜的组织放入4％(w/v)多聚甲醛浸泡固定24h，之后进行脱水、包埋、切片，然后进行苏木精-伊红染色，用中性树胶进行封片，在全自动荧光显微镜下观察组织病理形态学变化，之后用改良Chiu氏法对肠粘膜损伤进行分级评分、用Qian-Yi Peng等的脓毒症肝损伤评分标准对肝脏进行分级评分，采用Deepika Jain等的脓毒症肺损伤评分标准进行分级评分。

2.3实验结果

图2和图3肠组织HE染色及评分结果显示，CLP模型组在造模后出现逐渐加重的顶部肠绒毛脱落，毛细血管扩张，造模后24小时最显著，给予产酸拟杆菌预处理之后小鼠肠组织上述病变显著改善。

图4和图5肝组织组织HE染色及评分结果显示，产酸拟杆菌能够明显缓解肝细胞坏死、炎症、气球样变性和肝索结构破坏的程度。

图6和图7肺组织HE染色及评分结果显示，CLP模型组肺间质增厚，炎细胞浸润，给予产酸拟杆菌预处理之后小鼠肺组织上述病变显著改善。

实施例3：产酸拟杆菌抑制CLP模型血清中LDH、AST、ALT和Cr的表达

1实验材料

1.1实验动物

1.2试剂和仪器

产酸拟杆菌(北京百欧博伟生物技术有限公司)；BHI培养基(g/L)：胰蛋白胨10.0，牛心浸粉17.5，氯化钠5.0，葡萄糖2.0，磷酸氢二钠(12H2O)2.5，硫化钠九水合物0.5，L-半胱氨酸盐酸盐一水物0.5，蒸馏水1000毫升，pH值7.4±0.2(广东环凯微生物科技有限公司)；齐威细菌浊度仪(杭州市齐威仪器有限公司)；异氟烷(瑞沃德生命科技有限公司)；20G针头；无菌丝线(宁波医用缝针有限公司)；生理盐水(石家庄四药有限公司)；磷酸缓冲盐溶液(phosphate buffer saline，PBS)pH7.4缓存液(Gibco)；乳酸脱氢酶(LDH)试剂盒(微板法)(南京建成生物工程研究所)；丙氨酸氨基转移酶(谷丙转氨酶/ALT/GPT)测试盒(赖氏法)微板法(南京建成生物工程研究所)；天门冬氨酸氨基转移酶(谷草转氨酶/AST/GOT)测试盒(微板法)(南京建成生物工程研究所)；肌酐(Cr)测定试剂盒(肌氨酸氧化酶法)(微板法)(南京建成生物工程研究所)，I3x多功能酶标仪(CLARIOstar)。

2实验方法与结果

2.1动物实验

1)小鼠CLP模型的建立：小鼠麻醉采用3％(v/v)异氟烷吸入，待小鼠达到麻醉状态后改为1％(v/v)异氟烷，腹部备皮，消毒，行腹部正中切口，暴露盲肠后将其拉出腹腔，把内容物小心推向盲肠末端，用4-0丝线结扎75％盲肠后用21G针头避开血管穿透盲肠，挤出少许内容物，将其还纳腹腔，缝合腹壁切口，皮下注射1ml生理盐水进行液体复苏。假手术组(Sham)只切开腹壁并暴露盲肠，但不结扎与穿刺。观察并记录小鼠术后临床评分及生存时间。

(2)实验分组：

2.2小鼠血清ALT、AST、Cr和LDH的检测

按照ALT、AST、Cr和LDH的测定试剂盒(南京建成)说明步骤进行检测。

1)天门冬氨酸氨基转移酶(aspartate aminotransferase，AST)：试剂一和试剂二按4:1混合，室温平衡30分钟，将血清标本从负80℃冰箱拿出复温，然后每个样品取出10μL加入96孔酶标板中，接着加入混合试剂250μL，立即在340nm处测吸光度，120秒后再次读板，计算方法：

AST(U/L)＝△A/min×K因子

K因子＝TV×1000/(6.22×SV×P)

第一次与第二次的读数差值为△A，TV＝总反应体积(mL)，此处为0.260mL，SV＝样本体积(mL)，此处为0.01mL 6.22＝NADH在340nm处的毫摩尔吸光系数，P＝比色杯光径(cm)，此处为1cm。

2)丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase，ALT)：试剂一和试剂二按4:1混合，室温平衡30分钟，将血清标本从负80℃冰箱拿出复温，然后每个样品取出10μL加入96孔酶标板中，接着加入混合试剂250μL，即刻在340nm处读板，120秒后再次读板，计算方法：

ALT(U/L)＝A/min×K因子

K因子＝TV×1000/(6.22×SV×P)

第一次与第二次的读数差值为A，TV＝总反应体积(mL)，此处为0.260mL，SV＝样本体积(mL)，此处为0.01mL 6.22＝NADH在340nm处的毫摩尔吸光系数，P＝比色杯光径(cm)，此处为1cm。

3)肌酐(Creatinine，Cr)：空白管加入双蒸水6μL，标准管加入标准品6μL，测定管加入样品6μL，然后每孔加入缓冲酶液180μL，混匀后在37℃孵箱孵育5分钟，然后在546nm波长下测第一次OD值A1，然后加入酶溶液B 60μl，37℃孵育5分钟，在546nm波长下测第二次OD值A2。计算公式：

Cr(μmol/L)＝[(测定A2-K×测定A1)-(空白A2-K×空白A1)]/[(标准A2-K×标准A1)-(空白A2-K×空白A1)]×标准品浓度(442μmol/L)

4)乳酸脱氢酶(Lactate dehydrogenase，LDH)：空白孔加入25μL双蒸水，标准孔加入5μL双蒸水和20μL 0.2μmol/L丙酮酸标准液，测定孔加入辅酶I 5μL和20μL待测样品，对照孔加入5μL双蒸水和20μL待测样品，往以上各孔加入25μL基质缓冲液，混匀后置于37℃温浴15min。加入2，4-二硝基苯肼25μL，混匀后置于37℃温浴15min，然后加入0.4mol/LNaOH溶液250μL，混匀室温放置5min后测酶标仪450nm处吸光度。

2.3实验结果

图8数据显示产酸拟杆菌处理有效降低CLP造模后6h、12h及24h血清LDH，AST，ALT，Cr的升高(p<0.05)，实验结果说明产酸拟杆菌改善小鼠CLP后多脏器损伤。

以上所述实施方式和实施例的各技术特征可以进行任意合适方式的组合，为使描述简洁，未对上述实施方式和实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为在本说明书记载的范围中。

以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，便于具体和详细地理解本发明的技术方案，但并不能因此而理解为对发明专利保护范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，得到的等价形式同样落于本申请的保护范围。还应当理解，本领域技术人员在本发明提供的技术方案的基础上，通过合乎逻辑的分析、推理或者有限的试验得到的技术方案，均在本发明所附权利要求的保护范围内。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求的内容为准，说明书及附图可以用于解释权利要求的内容。

Claims

1.产酸拟杆菌作为唯一活性成分在制备防治脓毒症的药物中的应用；

所述产酸拟杆菌的菌株编号为DSM15896＝JCM10556。

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述产酸拟杆菌的形态包含冻干物。

3.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述药物包含所述产酸拟杆菌和药学上可以接受的辅料。

4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述辅料包含稀释剂、润湿剂、黏合剂、崩解剂、润滑剂、色香味调节剂、溶剂、增溶剂、助溶剂、乳化剂、抗氧剂、金属络合剂、惰性气体、防腐剂、局部止痛剂、pH调节剂、等渗调节剂和等张调节剂中的一种或者多种。

5.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述药物的剂型为片剂、颗粒剂、丸剂、粉剂或者胶囊剂。

6.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述药物的剂型为注射剂、灌肠剂、口服液或者管饲制剂。

7.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述药物的给药途径为口服给药。

8.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述药物的给药途径为灌肠给药。

9.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述药物的给药途径为注射给药。