CN113861037A - 一种低残留药用苯扎氯铵生产工艺 - Google Patents
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Abstract
本申请属于阳离子表面活性剂合成技术领域，涉及一种低残留药用苯扎氯铵生产工艺，包括如下步骤：向装有30‑60℃混合烷基叔胺的反应釜分若干次加入氯化苄并逐次进行控温降温以调节反应温度；控制温度在70‑100℃后进行保温反应；保温反应后向反应釜中中加入处理剂并通入氮气，经水解脱水或反应处理脱盐得到高质量苯扎氯铵产品。本发明通过加水水解并协同蒸发或加处理剂反应处理的方式解决了目前苯扎氯铵中高氯化苄残留的问题，产品具有混合碳链，从而提高了苯扎氯铵的灭菌抑菌性能，满足市场需要。
Description
技术领域
本发明属于阳离子表面活性剂合成技术领域，涉及一种苯扎氯铵合成方法，尤其是涉及一种低残留药用苯扎氯铵生产工艺。
背景技术
目前，我国药用级苯扎氯铵执行的国家标准是参照中国药典2015版的质量标准，对碳链组成及氯化苄含量没有明确规定。而碳链组成关乎产品的灭菌抑菌性能以及对人体的刺激性，在欧美的药典中也有相关的要求。另外，氯化苄、苯甲醛、苯甲醇残留影响下游产品对人体的刺激性和毒性，尤其是氯化苄，作为合成苯扎氯铵的原料，它是一种无色或微黄色的透明液体，属致癌物质，具有刺激性气味，对眼睛尤其是角膜有强烈刺激作用。国内市场上的苯扎氯铵产品普遍具有高氯化苄残留的特点，下游制剂生产企业迫切希望提高苯扎氯铵产品的质量，在此背景下，亟需一种低杂质残留的苯扎氯铵生产方法。
公开号为CN106956717A的中国发明专利申请文件中公开了一种苯扎氯铵单体的合成工艺，主要是在合成过程中加入了硫脲促进反应进行，并且在后处理采用了过滤结晶干燥的方法进行提纯，得到高质量的苯扎氯铵单体。该方法采用了单一碳链的叔胺，不能达到欧美药典规定的标准。另外，用溶剂进行结晶，需要较大的设备投资并且会带入其他杂质。
公开号为CN104151172A的中国发明专利申请文件中公开了一种精制苯扎氯铵的生产方法，主要是将原料十二烷基二甲胺以及氯化苄进行蒸馏提纯，对产物氯化苄的残留并没有相关处理方法，也不能达到欧美药典规定的标准。
公开号为CN106916071A的中国发明专利申请文件中公开了一种苯扎氯铵混合体的合成方法，采用金属或非金属卤化物为添加剂，通过逐滴加入氯化苄的方式，提高反应物的转化率，并且将混合体系抽滤、洗涤后重结晶得到产物。该技术方案中步骤繁琐，所需投入的设备成本高，并且生产效率低，生产周期长。
发明内容
本申请的目的是针对上述问题，提供了一种低残留药用苯扎氯铵生产工艺；
为达到上述目的，本发明采用了下列技术方案：
本申请创造性地提供了一种低残留药用苯扎氯铵生产工艺，包括如下步骤：
1)向装有30-60℃混合烷基叔胺的反应釜分若干次加入氯化苄并逐次进行控温降温以调节反应温度；
2)控制温度在70-100℃后进行保温反应；
3)保温反应后向反应釜中中加入处理剂并通入氮气，经脱水或脱盐得到高质量苯扎氯铵产品。
在上述的低残留药用苯扎氯铵生产工艺中，步骤3)中处理剂的加入方式分为两种。
其一，处理剂分为若干次加入反应釜中；
其二，处理剂连续从反应釜底部通入。
在上述的低残留药用苯扎氯铵生产工艺中，低残留药用苯扎氯铵生产工艺中，所述混合烷基叔胺包括十二十四烷基二甲基混合叔胺。
十二十四烷基二甲基混合叔胺，即十二十四烷基二甲基叔胺，英文名为英文名NoKe DMA1214，具有C12和C14两种碳链结构，解决了苯扎氯铵碳链单一的问题，从而生产出符合欧美药典要求的产品。
在上述的低残留药用苯扎氯铵生产工艺中，所述混合烷基叔胺包含含量超过70％的十二烷基二甲基混合叔胺和十四烷基二甲基混合叔胺，其中十二烷基二甲基混合叔胺的含量超过40％，十四烷基二甲基混合叔胺的含量超过20％。
在上述的低残留药用苯扎氯铵生产工艺中，所述混合烷基叔胺与氯化苄总用量的重量比为1.5-2:1。
优选地，混合烷基叔胺与氯化苄总用量的重量比为1.7:1。
在上述的低残留药用苯扎氯铵生产工艺中，步骤1)中，在每次加入氯化苄后对反应釜内进行一次控温降温，每次控温降温过程的控温上限高于前一次控温降温过程的控温上限。
在上述的低残留药用苯扎氯铵生产工艺中，步骤1)中，氯化苄分三次加入混合烷基叔胺中；
第一次向混合烷基叔胺中加入占氯化苄总用量20-80％的氯化苄，随后进行控温降温，使反应温度不超过80℃，并缓慢降至70℃；
第二次向混合烷基叔胺中加入占氯化苄总用量10-50％的氯化苄，随后进行控温降温，使反应温度不超过90℃，并缓慢降至70℃；
第三次向混合烷基叔胺中加入剩余氯化苄，随后进行控温降温，使反应温度不超过120℃，并缓慢降至70-100℃保温反应2-6小时。
在上述的低残留药用苯扎氯铵生产工艺中，处理剂为去离子水或碱性溶液，处理剂的不同，处理剂的用量不同，去除处理剂剩余物的方式也有所区别。
当处理剂为去离子水时，保温反应后向反应釜中加入去离子水并从反应釜底部通入氮气，采用减压脱水3-8小时，减压脱水的压力控制在-0.05MPa，减压脱水过程中的反应温度为100-105℃。
优选地，去离子水从反应釜底部持续通入，减压脱水过程中保持反应釜中的水分含量为8-12wt％。
当处理剂为碱性溶液时，保温反应后向反应釜中加入碱性溶液至反应体系pH值为8-13并通入氮气，在70-100℃反应3-8小时，去除氯化苄，反应生成氯化钠，在产品中形成晶体沉淀在反应釜底部，反应结束后，从反应釜底部排出含有氯化钠结晶的少量苯扎氯铵，脱盐得到高质量苯扎氯铵产品，或将产品采用加压、常压或减压过滤的方式脱盐。
碱性溶液为NaOH溶液、Na2CO3溶液、NaHCO3溶液、KOH溶液、K2CO3溶液或KHCO3溶液，碱性溶液的浓度为2-50wt％。
上述的低残留药用苯扎氯铵生产工艺通过苯扎氯铵合成设备实现，所述苯扎氯铵合成设备包括反应釜，反应釜连接用于通入混合烷基叔胺和氯化苄的进料管道，该反应釜的外侧设有夹套，该夹套分别连接用于通入蒸汽的热介质通道和用于通入冷却水的冷介质通道，反应釜的底部连接用于通入去离子水的处理剂管道和用于通入氮气的氮气管道，反应釜上连接脱水装置。
在上述的低残留药用苯扎氯铵生产工艺中，所述脱水装置包括沿反应釜顶部依次连接的冷凝器、受槽和真空泵。
与现有的技术相比，本发明的优点在于：
本发明通过加水协同蒸发的方式解决了目前苯扎氯铵中高氯化苄残留的问题，产品具有混合碳链，从而提高了苯扎氯铵的灭菌抑菌性能，填补了国内市场中苯扎氯铵性能及低残留的空缺，满足市场需要。
提出了两种不同的处理剂处理合成后的苯扎氯铵，可得到高活性物含量低氯化苄残留的产品，两种方式处理简单有效，不会给产品引入其他杂质。
采用添加蒸馏水减压蒸馏的方式及采用碱液调节pH值至8-13的处理方式，可以使产物中的残留氯化苄含量控制在0.05％以下。
并且本发明通过分次加料并且逐次控温的方式，控制反应温度减少氯化苄挥发的同时提高了反应效率，以提高氯化苄的转化率。
本发明在合成反应设备的基础上直接进行操作，无需其他设备的投入，大大降低了生产成本，提高了生产效率。
附图说明
图1是本申请提供的工艺流程图。
图中，反应釜1、夹套2、热介质通道3、冷介质通道4、处理剂管道5、氮气管道6、脱水装置7、冷凝器7a、受槽7b、真空泵7c、进料管道8。
具体实施方式
通过以下具体实施例进一步阐述；
实施例1
如图1所示，苯扎氯铵合成设备包括反应釜1，反应釜1连接用于通入混合烷基叔胺和氯化苄的进料管道8，该反应釜1的外侧设有夹套2，该夹套2分别连接热介质通道3和冷介质通道4，反应釜1的底部连接用于通入去离子水的处理剂管道5和用于通入氮气的氮气管道6，反应釜1上连接脱水装置7。脱水装置7包括沿反应釜1顶部依次连接的冷凝器7a、受槽7b和真空泵7c。
基于上述苯扎氯铵合成设备，低残留药用苯扎氯铵生产工艺的步骤为：
S1在反应釜1中加入2240g十二十四烷基二甲基混合叔胺，在夹套2的热介质通道3中通入蒸汽将反应釜1温度升至50℃，第一次向反应釜1中加入氯化苄657g，等待反应启动，缓慢升温，再在夹套2的冷介质通道4中通入冷却水，控制反应温度不超过80℃，并缓慢降至70℃。第二次向反应釜1中加入氯化苄262.8g，等待反应启动，缓慢升温，再在夹套2的冷介质通道4中通入冷却水，控制反应温度不超过90℃，并缓慢降至70℃。第三次向反应釜1中加入氯化苄394.2g，等待反应启动，缓慢升温，再在夹套2的冷介质通道4中通入冷却水，控制反应温度不超过120℃，并缓慢降至90℃。
S2在90℃保持，进行保温反应6h。
S3保温反应6h后，向反应釜1中通入去离子水333g，搅拌5min，从反应釜1底部氮气管道6通入氮气，同时开启真空泵7c，使水分通过冷凝器7a收集到受槽7b中，控制反应釜1内压力为-0.05MPa，将釜温升至100℃，连续脱水2h。2h后，加入另外333g去离子水，继续脱水2h。最后，将333g去离子水加入反应釜1中，继续脱水3h，即得到高质量的苯扎氯铵产品。
实施例2
本实施例与实施例1基本相同，不同之处在于：
S3保温反应6h后，向反应釜1中通入去离子水333g，从反应釜1底部氮气管道6通入氮气，同时开启真空泵7c，使水分通过冷凝器7a收集到受槽7b中，控制反应釜1内压力为-0.05MPa，将釜温升至100℃。开始连续脱水，从处理剂管道5连续通入去离子水，控制蒸发的水分与进入反应釜1的水分含量基本相同，使反应釜1中的水分含量始终控制在10wt％，连续脱水5h，即得到高质量的苯扎氯铵产品。
实施例3
基于实施例1中的苯扎氯铵合成设备，低残留药用苯扎氯铵生产工艺的步骤为：
S1在反应釜1中加入2240g十二十四烷基二甲基混合叔胺，在夹套2的热介质通道3中通入蒸汽将反应釜1温度升至40℃，第一次向反应釜1中加入氯化苄383.4g，等待反应启动，缓慢升温，再在夹套2的冷介质通道4中通入冷却水，控制反应温度不超过80℃，并缓慢降至70℃。第二次向反应釜1中加入氯化苄511.2g，等待反应启动，缓慢升温，再在夹套2的冷介质通道4中通入冷却水，控制反应温度不超过90℃，并缓慢降至70℃。第三次向反应釜1中加入氯化苄383.4g，等待反应启动，缓慢升温，再在夹套2的冷介质通道4中通入冷却水，控制反应温度不超过120℃，并缓慢降至90℃。
S2在90℃保持，进行保温反应6h。
S3保温反应6h后，向反应釜1中通入10％NaOH溶液调节反应体系pH值至9-9.5，从反应釜1底部氮气管道6通入氮气，保持搅拌4h，反应结束后将产物采用加压过滤的方式过滤产品，即得到高质量的苯扎氯铵产品。
实施例4
基于实施例1中的苯扎氯铵合成设备，低残留药用苯扎氯铵生产工艺的步骤为：
S1在反应釜1中加入2240g十二十四烷基二甲基混合叔胺，在夹套2的热介质通道3中通入蒸汽将反应釜1温度升至40℃，第一次向反应釜1中加入氯化苄511.4g，等待反应启动，缓慢升温，再在夹套2的冷介质通道4中通入冷却水，控制反应温度不超过80℃，并缓慢降至70℃。第二次向反应釜1中加入氯化苄511.2g，等待反应启动，缓慢升温，再在夹套2的冷介质通道4中通入冷却水，控制反应温度不超过90℃，并缓慢降至70℃。第三次向反应釜1中加入氯化苄255.4g，等待反应启动，缓慢升温，再在夹套2的冷介质通道4中通入冷却水，控制反应温度不超过120℃，并缓慢降至90℃。
S2在90℃保持，进行保温反应6h。
S3保温反应6h后，向反应釜1中通入10％NaOH溶液调节反应体系pH值至10-11，从反应釜1底部氮气管道6通入氮气，保持搅拌8h，反应结束后将产物采用加压过滤的方式过滤产品，即得到高质量的苯扎氯铵产品。
对比例1
本对比例与实施例2相同，不同之处在于，不进行步骤S3的处理。
对比例2
本对比例与对比例1基本相同，不同之处在于：
S3保温反应6h后，对苯扎氯铵进行抽滤、洗涤三次，用乙酸乙酯重结晶，得到苯扎氯铵产品。
采用实施例1、2和对比例1、2的方式制备苯扎氯铵产品，通过测试得到活性物以及氯化苄残留含量，如下表1所示：
表1
| 活性物％ | 氯化苄残留％ | |
| 实施例1 | 98.57 | 0.043 |
| 实施例2 | 98.62 | 0.035 |
| 实施例3 | 99.23 | 0.017 |
| 实施例4 | 98.82 | 0.003 |
| 对比例1 | 97.57 | 1.06 |
| 对比例2 | 97.89 | 0.86 |
结果表明，通过本发明方法合成的苯扎氯铵产品具有更高的活性物含量，灭菌效果更佳，并且氯化苄残留含量低，符合更高的标准，降低苯扎氯铵的刺激性和毒性。
本文中所描述的具体实施例仅仅是对本发明精神作举例说明。本发明所属技术领域的技术人员可以对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，但并不会偏离本发明的精神或者超越所附权利要求书所定义的范围。
尽管本文较多地使用了反应釜、夹套、热介质通道、冷介质通道、处理剂管道、氮气管道、脱水装置、冷凝器、受槽、真空泵、进料管道等术语。使用这些术语仅仅是为了更方便地描述和解释本发明的本质，把它们解释成任何一种附加的限制都是与本发明精神相违背的。
Claims (10)
1.一种低残留药用苯扎氯铵生产工艺，其特征在于，包括如下步骤：
1)向装有30-60℃混合烷基叔胺的反应釜(1)中分若干次加入氯化苄并逐次进行控温降温以调节反应温度；
2)控制温度在70-100℃后进行保温反应；
3)保温反应后向反应釜(1)中加入处理剂并通入氮气，经脱水或脱盐得到高质量苯扎氯铵产品。
2.如权利要求1所述的低残留药用苯扎氯铵生产工艺，其特征在于：所述混合烷基叔胺包含含量超过70％的十二烷基二甲基混合叔胺和十四烷基二甲基混合叔胺，其中十二烷基二甲基混合叔胺的含量超过40％，十四烷基二甲基混合叔胺的含量超过20％。
3.如权利要求1所述的低残留药用苯扎氯铵生产工艺，其特征在于：步骤1)中，氯化苄分三次加入混合烷基叔胺中；
第一次向混合烷基叔胺中加入占氯化苄总用量20-80％的氯化苄，随后进行控温降温，使反应温度不超过80℃，并缓慢降至70℃；
第二次向混合烷基叔胺中加入占氯化苄总用量10-50％的氯化苄，随后进行控温降温，使反应温度不超过90℃，并缓慢降至70℃；
第三次向混合烷基叔胺中加入剩余氯化苄，随后进行控温降温，使反应温度不超过120℃，并缓慢降至70-100℃保温反应2-6小时。
4.如权利要求1所述的低残留药用苯扎氯铵生产工艺，其特征在于：所述处理剂为去离子水，步骤3)中保温反应后向反应釜(1)中加入去离子水并通入氮气，减压脱水3-8小时得到高质量苯扎氯铵产品。
5.如权利要求1所述的低残留药用苯扎氯铵生产工艺，其特征在于：所述处理剂为碱性溶液，步骤3)中保温反应后向反应釜(1)中加入碱性溶液至反应体系pH值为8-13并通入氮气，在70-100℃反应3-8小时，采用过滤的方式脱盐得到高质量苯扎氯铵产品。
6.如权利要求5所述的低残留药用苯扎氯铵生产工艺，其特征在于：所述碱性溶液为NaOH溶液、Na2CO3溶液、NaHCO3溶液、KOH溶液、K2CO3溶液或KHCO3溶液，所述碱性溶液的浓度为2-50wt％。
7.如权利要求4所述的低残留药用苯扎氯铵生产工艺，其特征在于：步骤3)中处理剂连续从反应釜(1)底部通入，减压脱水过程中保持反应釜(1)中的处理剂含量为8-12wt％。
8.如权利要求4所述的低残留药用苯扎氯铵生产工艺，其特征在于：步骤3)中，减压脱水的压力控制在-0.05MPa，减压脱水过程中的反应温度为100-105℃。
9.如权利要求1所述的低残留药用苯扎氯铵生产工艺，其特征在于：通过苯扎氯铵合成设备进行高质量苯扎氯铵产品的生产，所述苯扎氯铵合成设备包括反应釜(1)，反应釜(1)连接用于通入混合烷基叔胺和氯化苄的进料管道(8)，该反应釜(1)的外侧设有夹套(2)，该夹套(2)分别连接热介质通道(3)和冷介质通道(4)，反应釜(1)的底部连接用于通入处理剂的处理剂管道(5)和用于通入氮气的氮气管道(6)，反应釜(1)上连接脱水装置(7)。
10.如权利要求9所述的低残留药用苯扎氯铵生产工艺，其特征在于：所述脱水装置(7)包括沿反应釜(1)顶部依次连接的冷凝器(7a)、受槽(7b)和真空泵(7c)。
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