CN113813339A - 一种治疗慢性创面的中药复方外用制剂及其制备工艺和使用方法 - Google Patents

一种治疗慢性创面的中药复方外用制剂及其制备工艺和使用方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种治疗慢性创面的中药复方外用制剂及其制备工艺和使用方法。本发明以五凤草、白芨、猫爪草作为有效成分，加入黄原胶并以注射用水作为溶剂而组成。本发明的中药制剂作为治疗慢性创面的外用药物，可直接涂抹于创面，也可结合封闭负压引流装置持续滴注冲洗创面，能缓慢平稳释放药物，有助于药物生物利用度的提高。经验证，本发明治疗慢性创面的中药制剂临床疗效确切。本发明适用于无法通过正常有序而及时的修复过程达到解剖和功能上的完整状态，或经1个月以上治疗未能愈合，也无愈合倾向的慢性创面。本发明为治疗慢性创面的中药混悬制剂，制备工艺便捷，具有良好的产业化前景，便于推广应用，可作为中药传统制剂剂型改进的一种选择。

Description

一种治疗慢性创面的中药复方外用制剂及其制备工艺和使用 方法
技术领域
本发明涉及中药制剂领域，具体涉及一种治疗慢性创面的中药复方外用制剂及其制备工艺和使用方法。
背景技术
慢性创面通常是指由各种不同原因造成，无法通过正常有序而及时的修复过程达到解剖和功能上的完整状态，或经1个月以上治疗未能愈合，也无愈合倾向的创面，也可称为难愈性创面，为临床常见疾病。慢性创面主要表现为皮肤局部损伤、伴随组织修复反应生理性障碍，其发生机制较为复杂，具有病程长、易复发、并发症多、治疗难度大、治疗费用高昂、致残率高等特点，严重降低患者生活质量，也给患者及社会医疗系统带来巨大经济负担。在临床上常见于糖尿病性溃疡、静脉性溃疡、压力性溃疡、感染性溃疡、创伤性溃疡、恶性溃疡、放射性溃疡等疾病。
慢性创面是当今世界各国普遍面临的一个重大医疗及公共卫生问题。随着世界人口老龄化、吸烟、肥胖、意外事故和慢性病发生率的增多，慢性创面发生率及难治率也在逐渐上升，给临床治疗工作带来极大挑战。因此，近年来，如何促进慢性创面愈合逐渐成为研究热点。
目前针对该疾病的常规治疗方式主要以治疗创面的原发疾病及影响创面愈合的伴随疾病为基础，佐以局部创面治疗。局部创面治疗多为手术修复技术或局部换药技术。
手术修复技术包括封闭负压引流、植皮术、皮瓣移植术等。封闭负压引流可增加创周血液灌注，引流渗出物和坏死组织，加速修复创面细胞的增殖和血管生成，不适于较大、较深创面或窦道创面。皮肤移植、皮瓣移植可填充创面缺损，疗程较短、修复质量高，但创伤大，对手术操作要求严格，风险较高。术后常出现严重的瘢痕挛缩或缺损处形态宜臃肿，关节活动受限，皮肤疼痛程度增加。若术前感染控制不佳、创面清创不充分或机体修复能力较弱，会降低移植皮或皮瓣存活率，导致创面愈合不佳，降低治疗效果等结果。
局部换药技术在慢性创面治疗中应用最多，对创面愈合速度具有较大影响，主要有掺药、贴敷、药捻、冲洗灌注、纱条引流等换药手段，其中外用中药换药技术临床疗效显著，费用相对较低。但中药制剂水溶性不高，粘度高，流动性差，表现为易于沉积、分层、结块、挂壁、在创面分布不均匀，对于较长、较深窦道易给药不充分。
混悬剂系指难溶性固体药物以微粒状态分散于分散介质中形成的非均匀的液体制剂，适用于皮肤、黏膜及腔道给药。合适的助悬剂能通过两方面维持混悬剂的稳定性，一是适量增加体系的粘度，减慢微粒的沉降速度；二是助悬剂会吸附在混悬剂中的微粒表面，防止微粒间的聚集结块。常见的助悬剂有甘油、CMC-Na、黄原胶、琼脂粉等。将外用中药与水以一定比例混合，加入合适的助悬剂，制备成中药混悬剂相比中药原液在粘度、稳定程度方面皆优化，提高了药物的生物利用度，利于临床慢性创面充分给药，助于药物长期保存，增加临床疗效。故选择合适的助悬剂，筛选助悬剂最优的比例对于维持中药制剂的稳定性至关重要。
发明内容
本发明针对现有技术中的不足，提供一种治疗慢性创面的中药复方外用制剂及其制备工艺。
为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
一种治疗慢性创面的中药复方外用制剂，其特征在于，包括以下质量份的原料组分：复方五凤草原液250份、黄原胶1份和注射用水80-85份；所述复方五凤草原液包括以下质量份的原料组分：五凤草160～240份、白芨15～35份、猫爪草20～60份。
为优化上述技术方案，采取的具体措施还包括：
进一步地，本发明还提供一种治疗慢性创面的中药复方外用制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤S1：将以上诸药于纯水中浸泡1h，然后加水煎煮1h，得第一提取液；将药渣于纯水中浸泡后煎煮40min，得第二提取液；将第一提取液与第二提取液浓缩成一份量，然后沉淀24h，取上清液，继续加热浓缩，即得复方五凤草原液；
步骤S2：向步骤S1中所述的复方五凤草原液中加入助悬剂黄原胶和注射用水，充分搅拌混合均匀得到混悬液；
步骤S3：将步骤S2中所述的混悬液罐装封口，灭菌后即得到所述中药复方外用制剂。
进一步地，所述步骤S3中灭菌工艺为121℃×15min热压灭菌。
进一步地，本发明还提供了一种治疗慢性创面的中药复方外用制剂在用于慢性创面治疗药物中的应用。
进一步地，所述慢性创面包括结核性溃疡、糖尿病溃疡、压力性溃疡、烧伤性溃疡和下肢静脉性溃疡。
本发明的有益效果是：
(1)本发明制备中药复方外用制剂所选用的混悬剂黄原胶粘度适中、流动性好，稳定性高，给药均匀且充分，可利于窦道、空腔给药。
(2)本发明所制备的中药复方外用制剂为外用药，可直接作用于创面病灶组织，也可结合现代技术作用于创面，与创面病灶组织充分接触，使局部组织中的药物浓度保持在有效浓度，延长创面持续给药时间，促进创面修复，提高临床疗效。
(3)本发明为治疗慢性创面的中药复方外用混悬制剂，制备工艺便捷、制备时间短、具有良好得产业化前景，有利于推广应用，可作为中药传统制剂剂型改进的一种选择。
(4)本发明的中药复方外用制剂经临床验证，治疗以结核性溃疡、糖尿病溃疡、压力性溃疡、烧伤性溃疡、下肢静脉性溃疡为代表的慢性创面具有良好的临床疗效。
附图说明
图1是本发明给药3天的各组大鼠创面组织样本中CD34含量情况；图1.A为模型组；图1.B为对照组；图1.C为中药制剂I组；图1.D为中药制剂II组；图1.E为阳性药物对照组。
图2是本发明给药14天的各组大鼠创面组织样本中CD34含量情况；图2.A为模型组；图2.B为对照组；图2.C为中药制剂I组；图2.D为中药制剂II组；图2.E为阳性药物对照组。
具体实施方式
现在结合附图对本发明作进一步详细的说明。
实施例1不同浓度的复方五凤草原液的粘度变化
取下列重量配比原料药：五凤草160～240g、白芨15～35g、猫爪草20～60g，备用；将上述原料药，于8倍量纯水中浸泡1h，然后加5倍量水煎煮1h，得第一提取液。再将药渣于5倍量纯水中浸泡后煎40min，得第二提取液。将第一提取液与第二提取液浓缩成一份量，然后沉淀24h，取上清液，继续加热浓缩，即得复方五凤草原液(目前已获得国家专利申请号：CN201710423274.5公示号CN107184815A)，制得的复方五凤草原液的生药浓度为2g/ml。
将复方五凤草原液的浓度分别设置为100％、75％、50％和25％这四种水平(即原液的生药浓度分别为2g/ml、1.5g/ml、1g/ml和0.5g/ml)，其制得的混悬液制剂分别命名为R1、R2、R3和R4，分别测定其粘度大小，制剂中的各组分用量和具体结果如表1所示。
表1复方五凤草原液的浓度对混悬液制剂粘度的影响
Figure BDA0003348544030000031
Figure BDA0003348544030000041
由以上结果可知：当复方五凤草原液占比从100％下降到75％时，该药物粘度骤降，而当复方五凤草原液占比从75％下降到25％时，药物粘度下降速度趋于平缓。处方R1的液体体系粘度过大，在创面分布不够均匀，对于较长、较深窦道易给药不充分。
实施例2复方五凤草液外用治疗96只大鼠下肢静脉性溃疡创面的疗效对比
(1)实验对象与分组：
由南京市江宁区青龙山动物养殖场提供的SD大鼠96只(许可证号：SCXK(浙)2019-0002)，雌雄各半，体重(250±20)g。成功建立下肢静脉性溃疡大鼠模型后采用随机分组方法，将80只大鼠(雌雄各半)随机分为6组，每组16只。这组分别为模型组、对照组、中药制剂I组(采用R1处方制剂)、中药制剂II组(采用R2处方制剂)、中药制剂III组(采用R3处方制剂)、中药制剂IV组(采用R4处方制剂)
(2)局部创面给药方式
1)分组给药：
模型组：无外用药物
对照组：注射用水
中药制剂I组：R1处方制剂(100％复方五凤草原液，浓度为2g/ml)
中药制剂II组：R2处方制剂(75％复方五凤草原液，浓度为1.5g/ml)
中药制剂III组：R3处方制剂(50％复方五凤草原液，浓度为1.0g/ml)
中药制剂IV组：R4处方制剂(25％复方五凤草原液，浓度为0.5g/ml)
2)给药方式：测量创面面积，剪取适当无菌棉片，置入1ml/4cm2的药液量浸湿，无菌纱布外盖，医用胶布固定；每日换药1次。每天给药前创面用质量百分浓度为0.9％生理盐水棉球蘸拭，除去残留杂质。
(3)创面疗效观察
1)创面疗效观察：分别于给药0、3、7、10天后观察创面愈合情况
创面愈合率：利用Image J程序，先设定比例尺，通过计算图像中的选区面积和整幅图像的面积，最后根据比例尺来计算实际面积。创面愈合率＝(原始创面面积-时相点未愈合面积)/原始创面面积×100％。
(4)结果
1)各组大鼠下肢静脉性溃疡创面愈合率比较
与模型组、对照组相比，中药制剂I、II、III、IV组给药第10天后溃疡创面愈合率均显著提高(P＜0.05、P＜0.01或P＜0.001)；与中药制剂III、IV组相比，中药制剂I、II组给药第10天后溃疡创面愈合率均显著提高(P＜0.05)；与给药后第3天相比，各组在给药第7、10天后溃疡创面愈合率均显著提高(P＜0.05、P＜0.01或P＜0.001)；中药制剂I、II组间对比，无统计学意义(P>0.05)，详见表2。
表2各组大鼠下肢静脉性溃疡创面愈合率比较(％,x±s)
Figure BDA0003348544030000051
注：与模型组比较，*P＜0.05、**P＜0.01或**P＜0.001；与对照组比较，+P＜0.05、++P＜0.01或+++P＜0.001；与制剂III组相比，aP＜0.05；与制剂IV组相比，bP＜0.05；与给药后第3天相比，#P＜0.05、##P＜0.01或###P＜0.001。
结合以上结果可知，复方五凤草原液能够促进大鼠下肢静脉性溃疡创面的愈合，当复方五凤草原液占比为75％、100％时，两者药物疗效无明显差异，但疗效明显优于模型组、对照组及其他中药制剂组。此外，实施例1中对不同浓度的复方五凤草原液的粘度变化的研究结果表明100％复方五凤草原液的液体体系粘度较高，在创面分布不均匀，对于较长、较深窦道易给药不充分。而75％复方五凤草原液粘度合适，更利于患者创面及窦道给药。
因此，课题组认为复方五凤草原液占比为75％(浓度为1.5g/ml)为最优选，并以此结果为基础进行后续研究。
实施例3制剂处方摸索——助悬剂的选择
根据实施例1和实施例2的研究，设计了初步的复方五凤草混悬液处方，具体如表3所示，共涉及处方R5～R13。
表3复方五凤草混悬液处方
Figure BDA0003348544030000052
Figure BDA0003348544030000061
进一步考察了上述各处方的室温60天长期放置后的外观和沉降容积比，具体结果见表4和表5。
表4处方(R5-R8)室温60天放置考察结果
Figure BDA0003348544030000062
表5处方(R9-R13)室温60天放置考察结果
Figure BDA0003348544030000063
由以上结果可知：(1)在以甘油为助悬剂的处方R5、R6、R7中，甘油的占比依次为1％、3％、5％，60天室温放置后均有显著的分层现象，沉降容积比均小于0.9，助悬效果不佳；(2)在以CMC-Na为助悬剂的处方R8、R9、R10中，CMC-Na的占比依次为0.1％、0.3％、0.5％，60天室温放置后均有显著的分层现象，沉降容积比均小于0.9，助悬效果不佳；(3)在以黄原胶为助悬剂的处方R11、R12中，黄原胶的占比依次为0.1％、0.3％，室温放置60天没有出现肉眼可见的分层，沉降容积比保持1.0不变，混悬液体系较为稳定；(4)在以黄原胶为助悬剂的处方R9中，黄原胶的占比为0.5％，由于体系粘度过大，混悬液体系内部不均匀。
通过上述处方摸索，本发明的复方五凤草混悬液组成为：复方五凤草原液(占比为75％)、黄原胶和注射用水。其中：黄原胶的最佳占比为0.1％～0.3％，黄原胶占比过高会使混悬液体系内部不稳定。
实施例4混悬剂黄原胶浓度的确定
(1)复方五凤草混悬液制备
1)复方五凤草混悬液(0.1％黄原胶，75％复方五凤草原液)
处方：复方五凤草原液750ml；黄原胶1g；注射用水至1L。
精密称取处方量的黄原胶，加入到200ml的注射用水中，充分搅拌使其完全溶解；精密量取处方量的五凤草原液，与上述所得的黄原胶溶液混合，充分搅拌使二者混合均匀；补加注射用水至1L，充分搅拌使其混合均匀即得黄原胶占比为0.1％的复方五凤草混悬液；将其灌装在西林瓶中，铝盖封口。经121℃×15min热压灭菌，即得含有0.1％黄原胶、75％复方五凤草原液的复方五凤草混悬液制剂。
2)复方五凤草混悬液(0.2％黄原胶，75％复方五凤草原液)
处方：复方五凤草原液750mL；黄原胶2g；注射用水至1L。
精密称取处方量的黄原胶，加入到200mL的注射用水中，充分搅拌使其完全溶解；精密量取处方量的五凤草原液，与上述所得的黄原胶溶液混合，充分搅拌使二者混合均匀；补加注射用水至1L，充分搅拌使其混合均匀即得黄原胶占比为0.2％的复方五凤草混悬液；将其灌装在西林瓶中，铝盖封口。经121℃×15min热压灭菌，即得含有0.2％黄原胶、75％复方五凤草原液的复方五凤草混悬液制剂。
3)复方五凤草混悬液(0.3％黄原胶，75％复方五凤草原液)
处方：五凤草原液750mL；黄原胶3g；注射用水至1L。
精密称取处方量的黄原胶，加入到200mL的注射用水中，充分搅拌使其完全溶解；精密量取处方量的五凤草原液，与上步所得的黄原胶溶液混合，充分搅拌使二者混合均匀；补加注射用水至1L，充分搅拌使其混合均匀即得黄原胶占比为0.3％的五凤草混悬液；将其灌装在西林瓶中，铝盖封口。经121℃×15min热压灭菌，即得含有0.3％黄原胶、75％复方五凤草原液的复方五凤草混悬液制剂。
(2)黄原胶占比为0.1％、0.2％、0.3％的复方五凤草混悬液的粘度分析
进一步考察处方占比为0.1％、0.2％、0.3％黄原胶的粘度，结果如表6所示。
表6占比为0.1％、0.2％、0.3％黄原胶的粘度
Figure BDA0003348544030000071
黄原胶占比分别为0.1％、0.2％、0.3％时中药制剂的粘度都在可接受范围内，但相较之下，黄原胶占比为0.1％的中药制剂粘度稍低，窦道给药时吸附性稍差，黄原胶占比为0.3％的中药制剂粘度稍高，窦道给药时粘性略强，流动性不高，而黄原胶占比为0.2％的R12粘度合适，为最优选。
通过上述处方摸索，本发明的复方五凤草混悬液制剂组成为：复方五凤草原液(占比为75％)、黄原胶(占比为0.2％)和注射用水。
实施例5本发明外用治疗80只大鼠下肢静脉性溃疡创面的疗效对比
(1)实验对象与分组：
由南京市江宁区青龙山动物养殖场提供的SD大鼠80只(许可证号：SCXK(浙)2019-0002)，雌雄各半，体重(250±20)g。成功建立下肢静脉性溃疡大鼠模型后采用随机分组方法，将80只大鼠(雌雄各半)随机分为5组，每组16只。这组分别为模型组、对照组、中药制剂I组、中药制剂II组、阳性药对照组
(2)局部创面给药方式
1)分组给药：
模型组：无外用药物
对照组：注射用水
中药制剂I组：复方五凤草混悬液制剂(0.2％黄原胶，75％复方五凤草原液)
中药制剂II组：复方五凤草原液
阳性药对照组：复方黄柏液(山东汉方制药，18050812)
2)给药方式：测量创面面积，剪取适当无菌棉片，置入1ml/4cm2的药液量浸湿，无菌纱布外盖，医用胶布固定；每日换药1次。每天给药前创面用质量百分浓度为0.9％生理盐水棉球蘸拭，除去残留杂质。
(3)创面疗效观察与组织样本检测
1)创面疗效观察：分别于给药0、3、7、10天后观察创面愈合情况
创面愈合率：利用Image J程序，先设定比例尺，通过计算图像中的选区面积和整幅图像的面积，最后根据比例尺来计算实际面积。创面愈合率＝(原始创面面积-时相点未愈合面积)/原始创面面积×100％。
2)组织样本检测：
①酶联免疫吸附剂测定(ELISA)技术检测炎症因子与生长因子含量：检测创面组织中炎性细胞因子肿瘤坏死因子(TNF-α)、白介素-6(IL-6)的含量，检测血管内皮生长因子(VEGF)蛋白表达水平。
②免疫组织化学技术(IHC)检测生长因子表达：检测皮肤溃疡组织血管生长因子CD34的含量变化。
(4)结果
1)三组大鼠下肢静脉性溃疡创面愈合率比较
与模型组、对照组相比，中药制剂I、II组、阳性药物组给药第10天后溃疡创面愈合率均显著提高(P＜0.05、P＜0.01或P＜0.001)；与阳性药物组相比，中药制剂I组给药第10天后溃疡创面愈合率均显著提高(P＜0.05)；与阳性药药相比，效果优于复方黄柏液，但二者无显著性差异。与给药后第3天相比，各组在给药第7、10天后溃疡创面愈合率均显著提高(P＜0.05、P＜0.01或P＜0.001)；中药制剂I、II组间对比，无统计学意义(P>0.05)，详见表7。
表7各组大鼠下肢静脉性溃疡创面愈合率比较(％,x±s)
Figure BDA0003348544030000091
注：与模型组比较，*P＜0.05、**P＜0.01或**P＜0.001；与对照组比较，+P＜0.05、++P＜0.01或+++P＜0.001；与阳性药物组相比，aP＜0.05；与给药后第3天相比，#P＜0.05、##P＜0.01或###P＜0.001。
2)ELISA技术检测炎症因子与生长因子含量
与模型组、对照组相比，给药10天时中药制剂I、II组、阳性药物组创面组织样本中IL-6、TNF-α含量降低(P<0.05)，VEGF含量升高(P<0.05)；与阳性药物组相比，中药制剂I、II组创面组织样本中Il-6含量降低(P<0.05)、VEGF含量显著升高(P<0.05)；与给药3天时相比，给药14天时中药制剂I、II组创面组织样本中IL-6、TNF-α含量下降明显(P<0.05)，VEGF含量明显升高(P<0.01)；中药制剂I、II组间对比，无统计学意义(P>0.05)。(详见表8)
表8各组下肢静脉性溃疡大鼠创面组织中IL-6、TNF-α、VEGF的含量(pg/g，n＝16，x±s)
Figure BDA0003348544030000092
注：与模型组比较，*P<0.05；与对照组比较，+P<0.05；与阳性药物组相比，aP＜0.05；与给药第3天相比，#P＜0.05或##P＜0.01。
3)IHC技术检测创面组织样本中CD34的表达
与模型组、对照组相比，中药制剂I、II组、阳性药物组的组织样本中CD34的含量显著升高(P＜0.05)，中药制剂I、II组优于阳性药物组(P＜0.05)，中药制剂I组稍优于中药制剂II组，但二者组间差异不显著(P＞0.05)。(详见图1，图2)
结合以上结果可知，复方五凤草混悬液、复方五凤草原液、复方黄柏液皆能促进大鼠下肢静脉性溃疡创面的愈合。复方五凤草混悬液制剂稍优于复方五凤草原液，但二者组间差异不显著。但疗效明显优于模型组、对照组及阳性对照组。
因此，课题组认为复方五凤草混悬液制剂可作为治疗慢性创面疾病的外用药物，并以上结果为基础进行进一步研究。
实施例6本发明外用治疗108只大鼠慢性创面的疗效对比
(1)实验对象与分组：
由南京市江宁区青龙山动物养殖场提供的SD大鼠108只(许可证号：SCXK(苏)2017-0001)，雌雄各半，体重(200±20)g。(雌雄各半)随机分为3组，每组36只，分别建立糖尿病溃疡、烧伤性溃疡、压力性溃疡大鼠模型。各组雌雄各半随机分为3小组，每小组12只。这3小组分别为对照组、中药制剂组、阳性药对照组。
(2)局部创面给药方式
1)分组给药
①糖尿病溃疡组：
对照组：注射用水
中药制剂组：复方五凤草混悬液制剂
阳性药对照组：复方黄柏液
②烧伤性溃疡组
对照组：注射用水
中药制剂组：复方五凤草混悬液制剂
阳性药对照组：复方黄柏液
③压力性溃疡组
对照组：注射用水
中药制剂组：复方五凤草混悬液制剂
阳性药对照组：复方黄柏液
2)给药方式：
根据创面面积、空腔范围以及窦道深浅宽窄剪取适当无菌棉片，测量创面面积及窦道长度，置入1ml/4cm2的药液量浸湿棉片，无菌纱布外盖，医用胶布固定；每日换药1次。每天给药前创面用0.9％生理盐水棉球蘸拭，除去残留杂质。
(3)创面疗效观察与组织样本检测
1)创面疗效观察：分别于给药0、3、7、10天后观察创面愈合情况
创面愈合率：利用Image J程序，先设定比例尺，通过计算图像中的选区面积和整幅图像的面积，最后根据比例尺来计算实际面积。创面愈合率＝(原始创面面积-时相点未愈合面积)/原始创面面积×100％。
2)组织样本检测：
①酶联免疫吸附剂测定(ELISA)技术检测炎症因子含量：检测大鼠糖尿病溃疡创面组织中炎性细胞因子肿瘤坏死因子(TNF-α)、白介素-6(IL-6)的含量蛋白表达水平；检测大鼠烧伤性溃疡创面组织中炎性细胞因子TNF-α、白介素-8(IL-8)的含量蛋白表达水平；检测大鼠压力性溃疡创面中炎性细胞因子TNF-α、IL-6的含量蛋白表达水平；
(4)结果
1)糖尿病溃疡
三组大鼠糖尿病溃疡创面愈合率比较
结果表明，与给药第3天相比，三组在给药第10天后创面愈合率显著提高(P<0.001)；阳性药复方黄柏液对大鼠创面愈合的影响与对照组相比并无显著性差异(P＞0.05)，但与两组对照组相比，复方五凤草混悬液制剂能促进大鼠创面的愈合，出现显著性差异(P<0.05)，详见表9。
表9三组大鼠糖尿病溃疡创面愈合率比较(％,x±s)
Figure BDA0003348544030000111
注：与对照组比：*P<0.05；与阳性药对照组：+P<0.05；与给药第3天比，#P<0.001；
ELISA技术检测炎症因子含量
与给药3天时相比，给药10天时三组创面组织样本中IL-6、TNF-α含量下降明显(P<0.05)；与对照组、阳性药对照组相比，给药10天时中药制剂组创面组织样本中IL-6、TNF-α含量降低(P<0.05)。(详见表10)
表10各组大鼠糖尿病溃疡创面组织中IL-6、TNF-α的含量(pg/g，n＝12，x±s)
Figure BDA0003348544030000121
注：与对照组比：*P<0.05；与阳性药对照组：+P<0.05；与给药第3天比，#P<0.05，##P<0.01；
2)烧伤性溃疡
三组大鼠烧伤性溃疡创面愈合率比较
结果表明，与给药第3天相比，三组在给药第10天后创面愈合率显著提高(P<0.01)；与对照组相比，复方五凤草混悬液与复方黄柏液能促进大鼠创面的愈合，出现显著性差异(P<0.05或**P<0.05)，但复方五凤草混悬液与复方黄柏液对大鼠创面愈合的影响并无显著性差异(P＞0.05)，详见表10。
表10三组大鼠烧伤性溃疡创面愈合率比较(％,x±s)
Figure BDA0003348544030000122
注：与对照组比：*P<0.05或**P<0.01；与给药第3天比，#P<0.05或##P<0.01；
ELISA技术检测炎症因子含量
与给药3天时相比，给药10天时三组创面组织样本中IL-8、TNF-α含量下降明显(P<0.01)；与对照组相比，给药10天时复方五凤草混悬液与复方黄柏液能促进大鼠创面组织样本中IL-8、TNF-α含量降低(P<0.05或P<0.01)，但两者之间差异不显著(P＞0.05)。(详见表11)
表11各组大鼠烧伤性溃疡创面组织中IL-8、TNF-α的含量(pg/g，n＝12，x±s)
Figure BDA0003348544030000131
注：与对照组比：*P<0.05或**P<0.01；与给药第3天比，##P<0.01；
3)压力性溃疡
三组大鼠压力性溃疡创面愈合率比较
实验结果表明，与给药3天时相比，给药10天时三组创面愈合率显著提高(P<0.001)；与对照组相比，复方五凤草混悬液在给药第10天显著促进大鼠创面的愈合(P<0.05)，但与阳性药对照组相比，并无显著性差异(P＞0.05)。详见表12。
表12三组大鼠压力性溃疡创面愈合率比较(％,x±s)
Figure BDA0003348544030000132
注：与对照组比：*P<0.05；与给药第3天比，##P<0.01或###P<0.001；
ELISA技术检测炎症因子含量
与给药3天时相比，给药10天时三组创面组织样本中IL-6、TNF-α含量下降明显(P<0.05或P<0.01)；与对照组相比，给药10天时复方五凤草混悬液能促进大鼠创面组织样本中IL-6、TNF-α含量降低(P<0.01)，但与阳性药对照组相比，并无显著性差异(P＞0.05)。(详见表13)
表13各组大鼠压力性溃疡创面组织中IL-6、TNF-α的含量(pg/g，n＝12，x±s)
Figure BDA0003348544030000141
注：与对照组比：**P<0.01；与给药第3天比，#P<0.05或##P<0.01；
以上结果表明，复方五凤草混悬液给药顺利，能有效促进大鼠下肢静脉性溃疡、糖尿病溃疡、烧伤性溃疡、压力性溃疡创面的愈合。
实施例7本发明外用治疗慢性创面患者180例
(1)样本采集
参照《临床疾病诊断依据治愈好转标准(第二版)》、《中医外科学》及《常见疾病的诊断与疗效判定(标准)》中相关疾病诊断标准，收集确诊为慢性创面(结核性溃疡、下肢静脉性溃疡、糖尿病溃疡)的患者，分为结核性溃疡组、下肢静脉性溃疡组、糖尿病溃疡组，每组60例患者，各组分为中药制剂组、阳性药对照组，每组30例患者。所有患者年龄分布在18-75岁，平均33.2±3.68岁。各组患者年龄、性别比较均无差异。
(2)局部治疗方法(在全身基础治疗的前提下)
1)分组给药：
①糖尿病溃疡组：
中药制剂组：复方五凤草混悬液制剂
阳性药对照组：康复新液(湖南科伦制药Z180609)
②下肢静脉性溃疡组
中药制剂组：复方五凤草混悬液制剂
阳性药对照组：复方黄柏液
③糖尿病溃疡组
中药制剂组：复方五凤草混悬液制剂
阳性药对照组：复方黄柏液
2)给药方式：
根据创面面积、空腔范围以及窦道深浅宽窄剪取适当无菌棉片，测量创面面积及窦道长度，置入1ml/4cm2的药液量浸湿棉片，无菌纱布外盖，医用胶布固定；每日换药1次。每天给药前创面用0.9％生理盐水棉球蘸拭，除去残留杂质。
(3)疗效观察：
观察时间为28天，分别于治疗前、治疗期间第7天、第14天、第21天、第28天进行创面愈合率的对比观察。
创面愈合率：利用Image J程序，先设定比例尺，通过计算图像中的选区面积和整幅图像的面积，最后根据比例尺来计算实际面积。创面愈合率＝(原始创面面积—时相点未愈合面积)/原始创面面积×100％。
(4)结果
1)两组结核性溃疡患者创面愈合率比较
数据结果分析表明，两组均能显著促进结核性溃疡患者创面愈合(P＜0.05或P＜0.01)，中药制剂组优于阳性药对照组(P＜0.05)，详见表14。
表14三组结核性溃疡患者创面愈合率比较(％,x±s)
Figure BDA0003348544030000151
注：与治疗第7天比较，*P＜0.05或**P＜0.05；与阳性药对照组比较，#P＜0.05。
2)两组下肢静脉性溃疡患者创面愈合率比较
数据结果分析表明，两组均能显著促进下肢静脉性溃疡患者创面愈合(P＜0.05或P＜0.01)，中药制剂组优于阳性药对照组(P＜0.05)，详见表15。
表15两组下肢静脉性溃疡患者创面愈合率比较(％,x±s)
Figure BDA0003348544030000152
注：与治疗第7天比较，*P＜0.05或**P＜0.05；与阳性药对照组比较，#P＜0.05。
3)两组糖尿病溃疡患者创面愈合率比较
数据结果分析表明，两组均能显著促进糖尿病溃疡患者创面愈合(P＜0.05或P＜0.01)，中药制剂组优于阳性药对照组(P＜0.05)，详见表16。
表16两组糖尿病溃疡患者创面愈合率比较(％,x±s)
Figure BDA0003348544030000153
Figure BDA0003348544030000161
注：与治疗第7天比较，*P＜0.05或**P＜0.05；与阳性药对照组比较，#P＜0.05。
实施例8本发明外用治疗慢性创面患者60例
(1)样本采集
参照《中医外科学》及《常见疾病的诊断与疗效判定(标准)》中的诊断标准，收集确诊为慢性创面(压疮)的患者，分为对照组、中药制剂组，每组26例患者，共52例。所有患者年龄分布在60-95岁，平均76.23±4.56岁；压疮部位均为骶尾部；压疮分期为III、IV期。每组患者年龄、性别、压疮部位及分期比较均无显著差异。
(2)局部治疗方法(在全身基础治疗的前提下)
1)分组给药：
对照组：生理盐水
中药制剂组：复方五凤草混悬液
2)给药方式：采用药物灌洗负压技术
清创后，根据不同创面大小和形状放置敷料、填充空腔，保持创周干燥，放置引流管与冲洗管后采用生物透性粘贴薄膜封闭敷料覆盖创面，连接负压并维持平衡。
冲洗前关闭负压封闭引流装置，将药物以30～40滴/min的速度从冲洗管中滴注至海绵敷料完全不滴出为度，保留半个小时，半小时后继续保持间断低压持续吸引2～4h，此为1次灌洗过程，每天重复4～6次。
(3)疗效观察：
观察时间为28天，分别于治疗前、治疗期间第7天、第14天、第21天、第28天进行创面愈合率的对比观察。
创面愈合率：利用Image J程序，先设定比例尺，通过计算图像中的选区面积和整幅图像的面积，最后根据比例尺来计算实际面积。创面愈合率＝(原始创面面积—时相点未愈合面积)/原始创面面积×100％。
(4)结果
两组压疮患者创面愈合率比较
数据结果分析表明，两组均能显著促进压疮患者创面愈合(P＜0.05或P＜0.01)，中药制剂组治疗效果优于对照组(P＜0.05)，详见表17。
表17三组压疮患者创面愈合率比较(％,x±s)
Figure BDA0003348544030000171
注：与治疗第7天比较，*P＜0.05或**P＜0.05；与中药制剂III组比较，#P＜0.05。
上述结果显示，复方五凤草混悬液在治疗结核性溃疡、下肢静脉性溃疡、糖尿病溃疡疾病、压力性溃疡、烧伤性溃疡方面临床疗效显著。
本发明中药制剂适用于结核性溃疡、下肢静脉性溃疡、糖尿病溃疡疾病、压力性溃疡、烧伤性溃疡，但不限于结核性溃疡、下肢静脉性溃疡、糖尿病溃疡疾病、压力性溃疡、烧伤性溃疡。
本发明的中药制剂为外用药，可直接作用于创面病灶组织，也可结合现代技术作用于创面，与创面病灶组织充分接触，使局部组织中的药物浓度保持在有效浓度，延长创面组织持续给药时间，促进创面修复，提高临床疗效。
需要注意的是，发明中所引用的如“上”、“下”、“左”、“右”、“前”、“后”等的用语，亦仅为便于叙述的明了，而非用以限定本发明可实施的范围，其相对关系的改变或调整，在无实质变更技术内容下，当亦视为本发明可实施的范畴。
以上仅是本发明的优选实施方式，本发明的保护范围并不仅局限于上述实施例，凡属于本发明思路下的技术方案均属于本发明的保护范围。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理前提下的若干改进和润饰，应视为本发明的保护范围。

Claims (5)

1.一种治疗慢性创面的中药复方外用制剂，其特征在于，包括以下质量份的原料组分：复方五凤草原液250份、黄原胶1份和注射用水80-85份；所述复方五凤草原液包括以下质量份的原料组分：五凤草160～240份、白芨15～35份、猫爪草20～60份。
2.如权利要求1所述的一种治疗慢性创面的中药复方外用制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤S1：将以上诸药于纯水中浸泡1h，然后加水煎煮1h，得第一提取液；将药渣于纯水中浸泡后煎煮40min，得第二提取液；将第一提取液与第二提取液浓缩成一份量，然后沉淀24h，取上清液，继续加热浓缩，即得复方五凤草原液；
步骤S2：向步骤S1中所述的复方五凤草原液中加入黄原胶和注射用水，充分搅拌混合均匀得到混悬液；
步骤S3：将步骤S2中所述的混悬液罐装封口，灭菌后即得到所述中药复方外用制剂。
3.根据权利要求2所述的一种治疗慢性创面的中药复方外用制剂的制备方法，其特征在于，所述步骤S3中灭菌工艺为121℃×15min热压灭菌。
4.如权利要求1所述的一种治疗慢性创面的中药复方外用制剂在用于慢性创面治疗药物中的应用。
5.根据权利要求4所述的一种治疗慢性创面的中药复方外用制剂在用于慢性创面治疗药物中的应用，其特征在于，所述慢性创面包括结核性溃疡、糖尿病溃疡、压力性溃疡、烧伤性溃疡和下肢静脉性溃疡。
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