CN113018365A - 一种复方龙血竭口腔溃疡药物组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种复方龙血竭口腔溃疡药物组合物及其制备方法，该组合物包括如下重量份的组分：龙血竭4‑10份、黄连15‑20份、冰片2‑4份、壳聚糖10‑15份、明胶5‑10份、芦荟多糖5‑10份、乙基纤维素10‑15份。本发明的空白隔离层能有效的隔离药膜中的黄连苦味，提升患者的接受度，也可以防止药物被唾液冲失，提高药物的利用度，保证药物在口腔溃疡部位定点释放。便于储存、携带、使用，具有抗菌消炎、镇痛愈创的作用，能有效的促进溃疡的愈合，减轻患者痛苦。

Description

一种复方龙血竭口腔溃疡药物组合物及其制备方法
技术领域
本发明属于治疗复发性口腔溃疡的技术领域，具体来说是制备一种复方龙血竭口腔溃疡药物组合物及其制备方法。
背景技术
复发性口腔溃疡(Recurrent Aphthous Ulcer，RAU)又称为复发性阿弗他溃疡，是口腔黏膜常见的疾病，目前，复发性口腔溃疡发病机制尚且不明确。研究发现有10％～25％的人患病，特定人群患病率高达50％。RAU发病部位多为口腔黏膜，唇、颊及舌缘侧黏膜。此病具有复发性、周期性、自愈性等特点，极大的影响了患者的工作和生活。有研究表明，复发性口腔溃疡的发病机制与精神心理因素、饮食因素、免疫因素、遗传因素、口腔卫生因素、细菌因素等有关。其治疗方法主要有中医治疗、西医治疗、中西医结合治疗和其他治疗，主要以局部治疗为主。
现有的方式通常是将处方药物粉碎制成散剂，以水或醋调敷于患者口腔溃疡部位，对于各类原因所致的口腔溃疡具有较好的治疗效果。但处方中黄连味道极苦，使得患者接受度低，加之处方在使用中药物不易粘着在溃疡部位，剂量难以控制，导致很大程度上限制了该处方的合理化应用。
为了克服传统散剂使用、携带不便的困难，同时保证药效，有必要对现有技术进行改进。
发明内容
为了解决上述问题，本发明提出一种复方龙血竭口腔溃疡药物组合物及其制备方法，本发明由空白隔离层和药膜组成的双层膜剂(复方龙血竭口腔溃疡双层膜)，对促进处方合理化应用和进一步发展，具有较为深远的意义。
本发明的“复方龙血竭”来源于经验方，是具有云南民族医药特色的中药复方，处方组成以云南特有的药材为主，由龙血竭、黄连、冰片组成。其中，龙血竭具有活血定痛、化瘀止血、生肌敛疮的作用，现代研究也表明龙血竭具有止血、抗炎镇痛、促进表皮修护、抗菌等药理作用，可以加快口腔溃疡的愈合。复方中黄连具有抗菌、抗氧化、消炎等作用，在处方中与龙血竭相辅相成，极大地提高了处方药效。冰片作为芳香开窍药“凉开”的代表药，在明代《本草纲目》里记载有“通诸窍，散郁火”的功效，现代研究表明冰片也具有促进药物吸收、抗炎止痒、增加使用舒适度的作用。
复方龙血竭口腔溃疡双层膜与传统剂型(汤剂和散剂)相比，剂量准确，基本无毒副作用，安全性更高，适用人群也更广泛，同时药物直接作用于患者溃疡部位，提高了药物的利用度，同时更利于患者使用和携带。
本发明的技术方案具体如下：
一种复方龙血竭口腔溃疡药物组合物，包括如下重量份的组分：龙血竭4-10份、黄连15-20份、冰片2-4份、壳聚糖10-15份、明胶5-10份、芦荟多糖5-10份、乙基纤维素10-15份。
进一步地，所述药物组合物为双层膜结构，包括空白隔离层，空白隔离层上均匀涂铺有药膜层成膜液，药膜层成膜液包括混合均匀的空白基质和复方药液。
进一步地，空白隔离层按以下工艺制备：
取乙基纤维素加无水乙醇配制成质量分数约为2.5±0.5％的乙基纤维素溶液，超声30-45分钟，放在加热搅拌器上使其充分溶解，将溶液均匀地涂铺于干净玻璃板上，自然晾干，制得白色薄膜，作为空白隔离层。
进一步地，复方药液按以下工艺制备：
将称取的黄连加水提取，提取液合并，滤过，浓缩，离心，离心后的滤液继续浓缩至稠膏，干燥制成干膏，粉碎，过筛，得干膏粉。取龙血竭，黄连干膏粉，冰片按比例混合，粉碎，过筛，得到复方龙血竭药粉；
按比例称取上述所得复方龙血竭药粉，加入一定浓度乙醇溶液，超声，使其充分溶解，配制成复方药液。
进一步地，药膜层空白基质按以下工艺制备：
将称取的壳聚糖，加入浓度约1.0％的冰乙酸溶液，超声30-45分钟，制成质量分数为2.0±0.5％的壳聚糖胶体溶液；
将明胶和芦荟多糖按2.5：1的比例混匀，称取混合粉末加入按重量比1：1混合的水-甘油，在80-100℃水浴条件下研磨，制成质量分数为3.5±0.7％的明胶-芦荟多糖胶体溶液；
将上述壳聚糖胶体溶液和明胶-芦荟多糖溶液按2：1重量比例混匀，超声30-45分钟，制成药膜层空白基质。
本发明还涉及的一种复方龙血竭口腔溃疡药物组合物的制备方法，包括以下步骤：
步骤(1)按上述重量配比称取各原料药；
步骤(2)制备空白隔离层
取乙基纤维素加无水乙醇配制成质量分数为2.5±0.5％的乙基纤维素溶液，超声30-45分钟，放在加热搅拌器上使其充分溶解，将溶液均匀地涂铺于干净玻璃板上，自然晾干，制得白色薄膜，作为空白隔离层，备用；
步骤(3)制备复方龙血竭药粉
将称取的黄连加水提取，提取液合并，滤过，浓缩，离心，离心后的滤液继续浓缩至稠膏，干燥制成干膏，粉碎，过筛，得干膏粉；
取龙血竭，黄连干膏粉，冰片按比例混合，粉碎，过筛，得到复方龙血竭药粉；龙血竭：黄连提取物：冰片≈4:2:1；
步骤(4)制备复方药液
按比例称取上述所得复方龙血竭药粉，加入无水乙醇，超声，使其充分溶解，配制成浓度为0.15±0.5g/mL的复方药液，备用；
步骤(5)制备药膜层空白基质
将称取的壳聚糖，加入浓度约为1.0％的冰乙酸溶液，超声30-45分钟，制成质量分数为2.0±0.5％的壳聚糖胶体溶液；
将明胶和芦荟多糖按2.5：1的比例混匀，称取混合粉末加入按重量比1：1混合的水-甘油，在80℃-100水浴条件下研磨，制成质量分数为3.5±0.7％的明胶-芦荟多糖胶体溶液；
将上述壳聚糖胶体溶液和明胶-芦荟多糖溶液按2：1重量比例混匀，超声30分钟，制成药膜层空白基质；
步骤(6)制备复方龙血竭口腔溃疡双层膜
取空白基质与复方药液混匀，超声30-45分钟，得到药膜层成膜液，将所得药膜层成膜液均匀地涂铺于步骤(2)所得空白隔离层上，30±5℃恒温干燥，脱膜，剪成1㎝×1㎝大小的膜，即得复方龙血竭口腔溃疡双层膜。
与现有技术相比，本发明的有益效果如下：
本发明由空白隔离层和药膜层复合而成，空白隔离层能有效的隔离药膜中的黄连苦味，提升患者的接受度，也可以防止药物被唾液冲失，提高药物的利用度，保证药物在口腔溃疡部位定点释放。本发明便于储存、携带、使用，具有抗菌消炎、镇痛愈创的作用，能有效的促进溃疡的愈合，减轻患者痛苦。
附图说明
图1是复方龙血竭口腔溃疡双层膜提取工艺流程图；
图2是复方龙血竭口腔溃疡双层膜成型工艺流程图。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。实施例中未注明具体技术或条件者，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过购买获得的常规产品。
实施例1
本实施例的复方龙血竭口腔溃疡药物组合物，包括如下重量份的组分：龙血竭5.5g、黄连药材21.5g(提取物约2.75g)、冰片1.4g、壳聚糖4g、明胶2.5g、芦荟多糖1g、乙基纤维素5g。
本实施例的药物组合物为双层膜结构，包括空白隔离层，空白隔离层上均匀涂铺有药膜层成膜液，药膜层成膜液包括混合均匀的空白基质和复方药液。
依据治疗口腔溃疡的中药复方，先取乙基纤维素加乙醇溶液，将其涂铺于玻璃板上自然晾干制成空白隔离层，备用；再用水提取方中黄连，将滤液合并，浓缩，干燥，制成干膏，与龙血竭、冰片混合，粉碎、过筛，制成复方龙血竭药粉，复方药粉加入无水乙醇制成复方药液，再分别取壳聚糖加入浓度约为1.0％冰乙酸制成壳聚糖胶体溶液，取明胶和芦荟多糖混合加入(1:1)水-甘油制成明胶-芦荟多糖胶体溶液。将壳聚糖胶体溶液与明胶-芦荟多糖胶体溶液混合，加入复方药液制成药膜层成膜液。最后将药膜层成膜液均匀涂铺于空白隔离层上，干燥，脱膜，剪成1㎝×1㎝的膜，可得复方龙血竭口腔溃疡双层膜。本发明可以提高复方龙血竭的利用价值，增强作用效果，提高安全性和药物利用度，简化使用方法，提高患者接受度。
本实施例的制备方法步骤如下：
步骤(1)按所述重量配比称取各原料药：龙血竭5.5g、黄连21.5g(提取物约2.75g)、冰片1.4g、壳聚糖4g、明胶2.5g、芦荟多糖1g、乙基纤维素5g。
步骤(2)、称取乙基纤维素按比例加入乙醇溶液配制质量分数为2.5％的乙基纤维素溶液，超声40分钟，放在磁力搅拌器上搅拌，直到乙基纤维素充分溶解，用匀浆流延法均匀地涂铺于涂有适量液状石蜡的干净玻璃板上，自然晾干，得到白色薄膜，作为空白隔离层，备用。
步骤(3)、取龙血竭、黄连、冰片三味药材，取黄连打粉，加入8倍量的水，浸泡75分钟，回流提取2次，每次1.5小时，趁热过滤，将滤液合并抽滤，滤液浓缩，干燥，得黄连提取物。
取4份龙血竭、2份黄连提取物、1份冰片混合，用万能粉碎机打粉，过100目筛，得复方龙血竭药粉。
步骤(4)、取复方龙血竭药粉按比例加入乙醇溶液，混匀，超声40分钟，使其充分溶解，制成浓度约为0.15g/mL的复方药液。
步骤(5)、取壳聚糖按比例加入浓度约为1.0％的冰乙酸，超声30分钟，使其充分溶解，配制成质量分数为2.0％的胶体溶液，备用；取明胶和芦荟多糖按2.5：1比例混合，混合粉末加入(1:1)水-甘油，80-100℃水浴，研磨，直到药粉完全溶解，搅拌均匀，超声30分钟，取出，制成质量分数为3.5±0.7％的胶体溶液。将壳聚糖胶体溶液与明胶-芦荟多糖胶体溶液按2：1重量比例混匀，超声40分钟，制成药膜层空白基质。
步骤(6)、取药膜层空白基质与复方药液按50：1重量比例混合，超声40分钟，制成药膜层成膜液，将药膜层成膜液用匀浆流延成膜法均匀地涂铺于空白隔离层上，30℃恒温干燥，脱膜，剪成1㎝×1㎝的小膜，可得，每片药膜重约70mg。
步骤(7)、复方龙血竭口腔溃疡双层膜的使用方法为：清洁口腔后，取1片膜剂直接贴于口腔溃疡部位，待药物充分释放后(约为20分钟)，将空白隔离层取下，早晚各一次，每次用量1片。
实施例2
本实施例的复方龙血竭口腔溃疡药物组合物，包括如下重量份的组分：龙血竭11g、黄连药材42.9g(提取物约5.5g)、冰片2.9g、壳聚糖8g、明胶5.1g、芦荟多糖2g、乙基纤维素10g。
本实施例的药物组合物为双层膜结构，包括空白隔离层，空白隔离层上均匀涂铺有药膜层成膜液，药膜层成膜液包括混合均匀的空白基质和复方药液。
依据治疗口腔溃疡的中药复方，先取乙基纤维素加乙醇溶液，将其涂铺于玻璃板上自然晾干制成空白隔离层，备用；再用水提取方中黄连，将滤液合并，浓缩，干燥，制成干膏，与龙血竭、冰片混合，粉碎、过筛，制成复方龙血竭药粉，复方药粉加入无水乙醇制成复方药液，再分别取壳聚糖加入浓度约为1.0％冰乙酸制成壳聚糖胶体溶液，取明胶和芦荟多糖混合加入(1:1)水-甘油制成明胶-芦荟多糖胶体溶液。将壳聚糖胶体溶液与明胶-芦荟多糖胶体溶液混合，加入复方药液制成药膜层成膜液。最后将药膜层成膜液均匀涂铺于空白隔离层上，干燥，脱膜，剪成1㎝×1㎝的膜，可得复方龙血竭口腔溃疡双层膜。本发明可以提高复方龙血竭的利用价值，增强作用效果，提高安全性和药物利用度，简化使用方法，提高患者接受度。
本实施例的制备方法步骤如下：
步骤(1)按所述重量配比称取各原料药：龙血竭11g、黄连42.9g(提取物约5.5g)、冰片2.9g、壳聚糖8g、明胶5.1g、芦荟多糖2g、乙基纤维素10g。
步骤(2)、称取乙基纤维素按比例加入乙醇溶液配制质量分数为3.0％的乙基纤维素溶液，超声45分钟，放在磁力搅拌器上搅拌，直到乙基纤维素充分溶解，用匀浆流延法均匀地涂铺于涂有适量液状石蜡的干净玻璃板上，自然晾干，得到白色薄膜，作为空白隔离层，备用。
步骤(3)、取龙血竭、黄连、冰片三味药材，取黄连打粉，加入约8倍量的水，浸泡75分钟，回流提取3次，每次2小时，趁热过滤，将滤液合并抽滤，滤液浓缩，干燥，得黄连提取物。
取4份龙血竭、2份黄连提取物、1份冰片混合，用万能粉碎机打粉，过100目筛，得复方龙血竭药粉。
步骤(4)、取复方龙血竭药粉按比例加入乙醇溶液，混匀，超声45分钟，使其充分溶解，制成浓度约为0.15g/mL的复方药液。
步骤(5)、取壳聚糖按比例加入浓度约为1.0％的冰乙酸溶液，超声45分钟，使其充分溶解，配制成质量分数为3.0％的胶体溶液，备用；取明胶和芦荟多糖按2.5：1比例混合，混合粉末加入(1:1)水-甘油，80-100℃水浴，研磨，直到药粉完全溶解，搅拌均匀，超声45分钟，取出，制成质量分数为4.0％的胶体溶液。将壳聚糖胶体溶液与明胶-芦荟多糖胶体溶液按2：1重量比例混匀，超声45分钟，制成药膜层空白基质。
步骤(6)、取药膜层空白基质与复方药液按50：1重量比例混合，超声45分钟，制成药膜层成膜液，将药膜层成膜液用匀浆流延成膜法均匀地涂铺于空白隔离层上，35℃干燥，脱膜，剪成1㎝×1㎝的小膜，可得,每片药膜约70mg。
步骤(7)、复方龙血竭口腔溃疡双层膜的使用方法为：清洁口腔后，取1片膜剂直接贴于口腔溃疡部位，待药物充分释放后(约为20分钟)，将空白隔离层取下，早晚各一次，每次用量1片。
实施例3
本实施例的复方龙血竭口腔溃疡药物组合物，包括如下重量份的组分：龙血竭5.49g、黄连药材29.3g(提取物约3.75g)、冰片1.37g、壳聚糖6g、明胶3.75g、芦荟多糖1.7g、乙基纤维素7.5g。
本实施例的药物组合物为双层膜结构，包括空白隔离层，空白隔离层上均匀涂铺有药膜层成膜液，药膜层成膜液包括混合均匀的空白基质和复方药液。
依据治疗口腔溃疡的中药复方，先取乙基纤维素加乙醇溶液，将其涂铺于玻璃板上自然晾干制成空白隔离层，备用；再用水提取方中黄连，将滤液合并，浓缩，干燥，制成干膏，与龙血竭、冰片混合，粉碎、过筛，制成复方龙血竭药粉，复方药粉加入无水乙醇制成复方药液，再分别取壳聚糖加入浓度约为1.0％冰乙酸制成壳聚糖胶体溶液，取明胶和芦荟多糖混合加入(1:1)水-甘油制成明胶-芦荟多糖胶体溶液。将壳聚糖胶体溶液与明胶-芦荟多糖胶体溶液混合，加入复方药液制成药膜层成膜液。最后将药膜层成膜液均匀涂铺于空白隔离层上，干燥，脱膜，剪成1㎝×1㎝的膜，可得复方龙血竭口腔溃疡双层膜。本发明可以提高复方龙血竭的利用价值，增强作用效果，提高安全性和药物利用度，简化使用方法，提高患者接受度。
本实施例的制备方法步骤如下：
步骤(1)按所述重量配比称取各原料药：龙血竭5.49g、黄连药材29.3g(提取物约3.75g)、冰片1.37g、壳聚糖6g、明胶3.75g、芦荟多糖1.7g、乙基纤维素7.5g。
步骤(2)、称取乙基纤维素按比例加入乙醇溶液配制质量分数为3.0％的乙基纤维素溶液，超声30分钟，放在磁力搅拌器上搅拌，直到乙基纤维素充分溶解，用匀浆流延法均匀地涂铺于涂有适量液状石蜡的干净玻璃板上，自然晾干，得到白色薄膜，作为空白隔离层，备用。
步骤(3)、取龙血竭、黄连、冰片三味药材，取黄连打粉，加入约8倍量的水，浸泡75分钟，回流提取3次，每次1.5小时，趁热过滤，将滤液合并抽滤，滤液浓缩，干燥，得黄连提取物。
取4份龙血竭、2份黄连提取物、1份冰片混合，用万能粉碎机打粉，过100目筛，得复方龙血竭药粉。
步骤(4)、取复方龙血竭药粉按比例加入乙醇溶液，混匀，超声45分钟，使其充分溶解，制成浓度约为0.15g/mL的复方药液。
步骤(5)、取壳聚糖按比例加入浓度约为1.0％的冰乙酸，超声45分钟，使其充分溶解，配制成质量分数约为1.5％的胶体溶液，备用；取明胶和芦荟多糖按2.5：1比例混合，混合粉末加入(1:1)水-甘油，80-100℃水浴，研磨，直到药粉完全溶解，搅拌均匀，超声30分钟，取出，制成质量分数约为4.0％的胶体溶液。将壳聚糖胶体溶液与明胶-芦荟多糖胶体溶液按2：1重量比例混匀，超声45分钟，制成药膜层空白基质。
步骤(6)、取药膜层空白基质与复方药液按50：1重量比例混合，超声45分钟，制成药膜层成膜液，将药膜层成膜液用匀浆流延成膜法均匀地涂铺于空白隔离层上，35℃干燥，脱膜，剪成1㎝×1㎝的小膜，可得，每片药膜约70mg。
步骤(7)、复方龙血竭口腔溃疡双层膜的使用方法为：清洁口腔后，取1片膜剂直接贴于口腔溃疡部位，待药物充分释放后(约为20分钟)，将空白隔离层取下，早晚各一次，每次用量1片。
小试工艺验证
具体操作流程如下：按《中华人民共和国药典》四部0125膜剂项下规定对所制膜剂进行检查。小试验证结果见表1。
表1
Figure BDA0002944136360000091
在提取工艺考察中，主要对复方中的黄连药材进行提取研究，本实验参考文献黄连提取方法，对四种黄连提取方法进行优选，通过提取工艺的评价指标对四种提取方法所得提取物中的盐酸小檗碱转移率、干膏得率进行综合比较，最终选择回流提取法提取黄连。
以提取工艺考察的基础，进一步对复方龙血竭口腔溃疡膜的成型工艺进行了研究，首先对处方中的药味进行处理，并建立膜剂成型工艺评价指标，在前期研究基础上，对复方龙血竭口腔溃疡膜进行单因素试验，分别考察了处方中各因素对成型工艺的影响，进一步正交优化复方龙血竭口腔溃疡膜的成型工艺，最终确定复方龙血竭口腔溃疡膜的成型工艺，并进行小试工艺验证，结果表明复方龙血竭口腔溃疡膜成型工艺稳定可靠。
膜剂的制备过程中，对膜剂的干燥温度进行了考察，结果表明30±5℃恒温干燥得到的药膜质量最佳，最终选用30±5℃对药膜进行干燥。同时，各基质混合过程中不可避免地增多了气泡，使得膜剂产品气泡增多，故在配制好药膜层成膜液的时候首先对其进行超声处理30-45min，再用匀浆流延法均匀的涂布在空白隔离层上，从而有效地减少了成品中的气泡，提高了膜剂的质量。
复方龙血竭口腔溃疡膜的药效学初步评价
1仪器与试药
1.1仪器
DK-98-IIA型双列八孔电热恒温水浴锅(天津市泰斯特仪器有限公司)、GZX-9070MBE型电热鼓风干燥箱(上海博迅实业有限公司医疗设备厂)、SK2200HP超声波清洗器(上海科导超声仪器有限公司，编号：92J044Y)、JE1001型电子天平(上海浦春计量仪器有限公司，编号：8093981)、1mL一次性使用无菌注射器(带针)(陕西龙康鑫医疗器械有限公司)、烧杯、手术剪、解剖刀、10ml离心管。
1.2试药
复方龙血竭口腔溃疡膜(自制，批号：20180611、20180612、20180613)、紫竹蜂胶口腔膜(华润紫竹药业有限公司，批号：24190710)、无水乙醇(天津市致远化学试剂有限公司)、甘油(广东光华科技有限公司)、冰乙酸、10％中性福尔马林固定液、娃哈哈矿泉水。
1.3实验动物
SD雄性大鼠200～300g(购自昆明医科大学实验动物中心，SCXK(滇)2019-0002)。
2试验方法与结果
2.1大鼠口腔黏膜刺激性考察
2.1.1方法
选用体重为200～250g的SD雄性大鼠9只，将大鼠随机分成3组，每组3只，分别为药膜(复方龙血竭口腔溃疡膜)组，阴性(不含药物的膜剂)对照组，正常对照组。药膜组和阴性对照组在给药时，先用10％的水合氯醛溶液腹腔注射将其麻醉，剪0.5cm×0.5cm的膜贴在同一位置的口腔黏膜上，直到膜完全溶解。每日同一时间给药一次，连续七天，正常对照组不作任何处理。末次给药一小时后处死大鼠，取出口腔黏膜，(1)肉眼观察有无充血、肿胀现象。因目前没有明确的口腔黏膜刺激性试验方法及评分标准，所以本试验参考直肠、阴道给药的黏刺激性试验方法。(2)取出的大鼠口腔黏膜用10％的福尔马林固定液浸泡，通过常规石蜡包埋、切片、厚度约为4～5μm，染色，光学显微镜下观察其黏膜组织形态学有无改变，根据血管扩张、充血、出血及炎细胞浸润等指标评价病变程度。
2.1.2判断标准
参照阴道给药的黏膜刺激性试验Eckstein刺激性评价标准，以试验动物给药部位的充血、肿胀、分泌物的轻重为指标进行评分，上述三个指标，每个指标按轻重程度分别判定为0～4分，0分为无刺激反应，4为严重刺激反应。平均分＜3分，表示刺激性非常小，3.75～6.00分表示轻度刺激，6.75～9.00分为中度刺激，9.75～12.00分表示重度刺激。总分为0～6分为可接受，6.75～7.50分为边缘值，总分≥8.25分为不可接受。将每只大鼠口腔黏膜的充血、水肿、分泌物对应分值相加，即得一只试验大鼠的口腔黏膜刺激反应总积分，把每只大鼠的刺激反应积分总和除以分组动物数即为受试动物口腔黏膜刺激对应最后分值，以此判断药物对大鼠口腔黏膜刺激性的影响。
2.1.3试验结果
试验结果见表3-1，药膜组、阴性对照组、正常组均未见黏膜充血、水肿、分泌物等现象。病理组织学检查显示，正常组动物口腔黏膜由鳞状上皮覆盖，组织结构清晰完好，口腔黏膜及黏膜下组织无明显出血及炎细胞浸润。药膜组、阴性对照组与正常组相比，组织病理学改变无明显差异，说明实施例1的复方龙血竭口腔溃疡膜对大鼠口腔黏膜无刺激性。
表3大鼠口腔黏膜刺激性考察结果
Figure BDA0002944136360000111
2.2复方龙血竭口腔溃疡膜对实验大鼠口腔黏膜病理形态影响研究
2.2.1大鼠口腔黏膜溃疡模型的建立
2.2.1.1大鼠口腔黏膜溃疡建模方法
取大鼠15只，正常饲养一周后，随机分为三组，每组5只，A组为空白对照组，B组为50％乙酸组，C组为90％苯酚组。A组大鼠不做任何处理；B组大鼠以10％的水合氯醛(0.3mL/100g)腹腔注射麻醉，用剪刀在大鼠的口腔粘膜上剪开伤口，用50％的乙酸涂抹伤口，24h后观察。C组大鼠用10％水合氯醛(0.3mL/100g)麻醉后，取一个6cm长的玻璃管，下端直径为5mm，内置一小棉球，使小棉球的底部与玻璃管下口取平，在管内滴入90％苯酚溶液至刚浸透小棉球为止。用玻棉球端在大鼠左口角内侧的颊黏膜上烧灼60s使该区域产生白色损害，24h后观察。
2.2.1.2病理组织学检查
24h后观察并记录溃疡形成情况，取溃疡部位黏膜组织，用10％福尔马林固定液浸泡固定，梯度酒精脱水，石蜡包埋，制成3～5μm的病理切片，在光学显微镜下观察大鼠口腔黏膜结构。
2.2.1.3病理组织学检查评分标准
溃疡面情况分级：0级为正常；I级(1～3分)未见或溃疡较小；Ⅱ级(4～6分)轻度溃疡；Ⅲ级(7～9分)中度溃疡；Ⅳ(10～12)分，重度溃疡。
2.2.1.4溃疡模型建立考察结果
表4大鼠口腔黏膜溃疡模型建立结果评价
Figure BDA0002944136360000121
Figure BDA0002944136360000131
注：A组(空白对照组)；B组为50％乙酸组；C组为90％苯酚组
由表4得出B组(50％乙酸组)和C组(90％苯酚组)方法建立模型死亡较低，且两种方法均建立不同程度的大鼠口腔黏膜溃疡模型，说明两种造模方法均具有可行性。其中，B组(50％乙酸组)所建立模型评分(10.2分)最高，评定为重度溃疡，且成功率高，溃疡面差异较小，为最佳造模方法。C组(90％苯酚组)造模方法所建立模型存在较大差异，成功率较低易增大实验误差，且操作较为复杂，增加了实验难度。最终选择B组(50％乙酸组)造模方法对大鼠进行口腔黏膜溃疡模型的建立。
2.2.2复方龙血竭口腔溃疡膜对实验大鼠口腔黏膜溃疡的影响
2.2.2.1分组与给药
取60只大鼠，正常饲养一周，随机分为6组(n＝10)，分别为A组(空白对照组，不造模正常饲养)、B组(模型对照组，造模但不给药)、C组(阳性对照组，紫竹蜂胶口腔膜，每只每次给药一片，一天2次，间隔12h)；D组(高剂量组，复方龙血竭口腔溃疡膜，每只每次给药一片，一天3次，间隔8h)；E组(中剂量组，复方龙血竭口腔溃疡膜，每只每次给药1片，一天2次，间隔12h)；F组(低剂量组，复方龙血竭口腔溃疡膜，每只每次给药1片，一天一次)，每天同一时间给药。每天给药前记录溃疡面直径、充血红肿等情况。连续给药7天，于第8天每组随机处死5只，取大鼠口腔黏膜给药部位进行病理组织切片：用10％的福尔马林固定液浸泡，通过常规石蜡包埋、切片、厚度约为4～5μm，HE染色，光学显微镜下观察其粘膜组织形态学有无改变，根据血管扩张、充血、出血及炎细胞浸润等指标评价病变程度。
2.2.2.2给药后大鼠口腔黏膜溃疡愈合情况
按“2.2.1.3病理组织学检查评分标准”项下标准(溃疡面情况分级：0级为正常；I级(1～3分)未见或溃疡较小；Ⅱ级(4～6分)轻度溃疡；Ⅲ级(7～9分)中度溃疡；Ⅳ(10～12)分，重度溃疡)对治疗前后各组大鼠进行综合评分。
表5给药7天大鼠口腔黏膜溃疡面积变化(单位：mm2)
Figure BDA0002944136360000141
表6给药7天大鼠口腔黏膜溃疡愈合评价
Figure BDA0002944136360000142
Figure BDA0002944136360000151
注：A组为空白对照组；B组为模型对照组；C组为阳性药物(紫竹蜂胶口腔膜)对照组；D组为(复方龙血竭口腔溃疡膜)高剂量组；E组为(复方龙血竭口腔溃疡膜)中剂量组；F组为(复方龙血竭口腔溃疡膜)低剂量组
可以看出，给药7天后，各组大鼠口腔黏膜溃疡面积的变化情况。除A组(空白对照组)外，其余各组大鼠口腔溃疡面积均有不同程度的减小。B组(模型对照组)大鼠口腔溃疡面积有一定程度的减小，但是不明显，说明口腔溃疡具有一定的自愈性。对比A组(空白对照组)和B组(模型对照组)，其余各组给药后大鼠口腔黏膜溃疡面积均有不同程度减小，说明所用药物对于口腔溃疡有一定的治疗作用，E组(中剂量组)大鼠口腔黏膜面积减小最为明显，D组(高剂量组)面积变化次之，C组(阳性对照组)和F组(低剂量组)大鼠口腔溃疡面积变化接近，面积变化较E组、D组更小。说明阳性药物对照组和高、中、低剂量组大鼠口腔粘膜溃疡均有不同程度的愈合，其中中剂量组大鼠口腔黏膜溃疡愈合效果最佳，低剂量组和阳性药物对照组效果相当，其口腔粘膜溃疡愈合较差。
通过观察光学显微镜下大鼠口腔黏膜溃疡组织病理变化，比较可知，模型组大鼠口腔黏膜损伤明显，上皮细胞脱落明显，大量炎细胞浸润，局部有细胞坏死、变性等病理性变化，黏膜及黏膜下可见充血。与模型组对比，阳性药物组大鼠口腔黏膜溃疡组织病理性损伤相对减轻，上皮组织损伤无明显坏死；空白对照组大鼠口腔黏膜组织完整，结构正常，黏膜层无损伤；复方龙血竭高、中、低剂量组均有不同程度的病理性损伤，上皮组织可观察到局部变性、坏死，并有不同程度的炎细胞浸润和充血，其中，高剂量组和低剂量组大鼠口腔黏膜溃疡组织损伤较为严重，中剂量组大鼠口腔粘膜溃疡组织损伤相对较轻。
复发性口腔溃疡有一定的自愈性，本试验对大鼠口腔黏膜溃疡模型的治疗只给药一周。可知，对比模型组，通过给药一周治疗后，阳性药物对照组和高、中、低剂量组大鼠口腔黏膜溃疡均有不同程度的愈合，中剂量组大鼠口腔黏膜溃疡愈合效果最佳，高剂量组次之，优于阳性药物对照组和低剂量组。在试验过程中，高剂量和中剂量组有大鼠死亡，可能和每一次给药都需要给大鼠麻醉，导致大鼠清醒时间短，进食次数减少，活动困难等有关。
综合分析，复方龙血竭口腔溃疡膜对实验大鼠口腔溃疡模型有一定的治疗效果，应用于临床时建议给予中等剂量治疗，每天2次，每次1片，建议疗程1～2周，漱口后效果更佳。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (6)

1.一种复方龙血竭口腔溃疡药物组合物，其特征在于：包括如下重量份的组分：龙血竭4-10份、黄连15-20份、冰片2-4份、壳聚糖10-15份、明胶5-10份、芦荟多糖5-10份、乙基纤维素10-15份。
2.根据权利要求1所述的复方龙血竭口腔溃疡药物组合物，其特征在于：所述药物组合物为双层膜结构，包括空白隔离层，空白隔离层上均匀涂铺有药膜层成膜液，药膜层成膜液包括混合均匀的空白基质和复方药液。
3.根据权利要求2所述的复方龙血竭口腔溃疡药物组合物，其特征在于：空白隔离层按以下工艺制备：
取乙基纤维素加无水乙醇配制成质量分数约为2.5±0.5%的乙基纤维素溶液，超声30-45分钟，放在加热搅拌器上使其充分溶解，将溶液均匀地涂铺于干净玻璃板上，自然晾干，制得白色薄膜，作为空白隔离层。
4.根据权利要求2所述的复方龙血竭口腔溃疡药物组合物，其特征在于：复方药液按以下工艺制备：
将称取的黄连加水提取，提取液合并，滤过，浓缩，离心，离心后的滤液继续浓缩至稠膏，干燥制成干膏，粉碎，过筛，得干膏粉。取龙血竭，黄连干膏粉，冰片按比例混合，粉碎，过筛，得到复方龙血竭药粉；
按比例称取上述所得复方龙血竭药粉，加入一定浓度乙醇溶液，超声，使其充分溶解，配制成复方药液。
5.根据权利要求2所述的复方龙血竭口腔溃疡药物组合物，其特征在于：药膜层空白基质按以下工艺制备：
将称取的壳聚糖，加入浓度约1.0 %的冰乙酸溶液，超声30-45分钟，制成质量分数为2.0±0.5 %的壳聚糖胶体溶液；
将明胶和芦荟多糖按2.5：1的比例混匀，称取混合粉末加入按重量比1 ：1混合的水-甘油，在80-100 ℃水浴条件下研磨，制成质量分数为3.5±0.7 %的明胶-芦荟多糖胶体溶液；
将上述壳聚糖胶体溶液和明胶-芦荟多糖溶液按2：1重量比例混匀，超声30-45分钟，制成药膜层空白基质。
6.一种复方龙血竭口腔溃疡药物组合物的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
步骤（1）按权利要求1-5之一所述重量配比称取各原料药；
步骤（2）制备空白隔离层
取乙基纤维素加无水乙醇配制成质量分数为2.5±0.5 %的乙基纤维素溶液，超声30-45分钟，放在加热搅拌器上使其充分溶解，将溶液均匀地涂铺于干净玻璃板上，自然晾干，制得白色薄膜，作为空白隔离层，备用；
步骤（3）制备复方龙血竭药粉
将称取的黄连加水提取，提取液合并，滤过，浓缩，离心，离心后的滤液继续浓缩至稠膏，干燥制成干膏，粉碎，过筛，得干膏粉；
取龙血竭，黄连干膏粉，冰片按比例混合，粉碎，过筛，得到复方龙血竭药粉；龙血竭：黄连提取物：冰片≈ 4:2:1；
步骤（4）制备复方药液
按比例称取上述所得复方龙血竭药粉，加入无水乙醇，超声，使其充分溶解，配制成浓度为0.15±0.5 g/mL的复方药液，备用；
步骤（5）制备药膜层空白基质
将称取的壳聚糖，加入浓度约为1.0%的冰乙酸溶液，超声30-45分钟，制成质量分数为2.0±0.5 %的壳聚糖胶体溶液；
将明胶和芦荟多糖按2.5：1的比例混匀，称取混合粉末加入按重量比1：1混合的水-甘油，在80℃-100水浴条件下研磨，制成质量分数为3.5±0.7 %的明胶-芦荟多糖胶体溶液；
将上述壳聚糖胶体溶液和明胶-芦荟多糖溶液按2：1重量比例混匀，超声30分钟，制成药膜层空白基质；
步骤（6）制备复方龙血竭口腔溃疡双层膜
取空白基质与复方药液混匀，超声30-45分钟，得到药膜层成膜液，将所得药膜层成膜液均匀地涂铺于步骤（2）所得空白隔离层上，30±5 ℃ 恒温干燥，脱膜，剪成1㎝×1㎝大小的膜，即得复方龙血竭口腔溃疡双层膜。
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