CN113788859A - 一种大位阻氮杂环卡宾钯配合物及其制备方法与应用和基于其的索尼吉布的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于有机合成及化学催化技术领域，公开了一种大位阻氮杂环卡宾钯配合物及其制备方法与其在室温条件下高效催化C‑N偶联反应的应用，和基于其的索尼吉布的合成方法。本发明的大位阻氮杂环卡宾钯配合物结构以二苯基咪唑为主配体骨架、官能团化烯丙基为辅助配体，通过在催化剂的金属中心旁边引入官能团化烯丙基作为辅助配体，具有显著提升的催化活性及稳定性，可应用于高效催化C‑N偶联反应，特别是可在室温条件下高效催化C‑N偶联反应，并能得到高达99％的收率。本发明还提供了一种以芳基/脂肪胺、芳基氯代物为反应物，钯催化体系催化下，室温下三步法合成索尼吉布的方法，本发明合成方法步骤少、总收率可高达74.5％。

Description

一种大位阻氮杂环卡宾钯配合物及其制备方法与应用和基于 其的索尼吉布的合成方法
技术领域
本发明属于有机合成及化学催化技术领域，特别涉及一种大位阻氮杂环卡宾钯配合物及其制备方法与其在室温条件下高效催化C-N偶联反应的应用，和基于其的索尼吉布的合成方法。
背景技术
膦配体和氮杂环卡宾(NHC)配体都是强给电子配体，其钯的配合物能高效催化氧化加成决速步的反应，但是它们在空间立体结构上却有很大差异。1991年，Arduengo首次成功分离出氮杂环自由卡宾；1997年，Tolman等对膦配体空间立体结构进行深入研究，并认为膦配体的空间立体结构呈圆锥形形状，P上大位阻取代基团远离金属活性中心，不能很好地将金属中心包裹起来，缺乏稳定性。而氮杂环卡宾配体恰恰相反，N-芳环上的取代基呈下垂状态，与金属中心距离更近，使催化剂变得更稳定，不易生成钯黑，因此能在空气下，甚至在含水体系中进行高效催化。在随后的二十多年里，氮杂环卡宾金属配合物研究得到了迅速发展，已成为金属有机催化领域的研究热点，尤其是氮杂环卡宾钯配合物催化的C-C、C-O、C-N偶联反应等收获颇丰。
过渡金属催化C-N键形成反应对含氮分子的合成影响深远，特别是钯催化芳基卤代物的胺化反应，在工业生产和学术研究中已成为一种非常有价值的工具，被广泛应用于医药、农药、功能材料等功能性化合物的合成与修饰。如下式所示，抗慢性髓细胞性白血病药物Imatinib(伊马替尼)和Nilotinib(尼洛替尼)、抗急性髓细胞性白血病药物Enasidenib(恩西地平)、抗基底细胞癌药物Sonidegib(索尼地吉)、抗帕金森病药Piribedil(吡贝地尔)以及抗炎药Mornifiumate(吗尼氟酯)等。
Figure BDA0003265586770000011
迄今为止，二芳胺合成的主要途径是通过钯催化芳基卤代物与芳基胺进行C-N偶联反应来实现。目前该类反应主要有两大挑战，一个是底物适用类型上的挑战，另一个是反应条件上的挑战。怎样才能使这类反应变得更为温和、更加绿色、底物适用范围更广，是其高效配体及催化剂开发的核心问题。
由于芳杂环氯代物是惰性较大的化合物，在室温条件下，过渡金属很难插入C-Cl键进行底物活化，因此，目前绝大部分芳杂环氯代物的C-N偶联是在高温下完成的[(a)Chem.Commun.2011,47,12358.(b)Chem.Sci.2013,4,916.(c)Angew.Chem.2017,129,10705.(d)J.Am.Chem.Soc.2018,140,4721.(e)J.Org.Chem.2018,83,9144.]，虽然也有在室温下反应的文献报道[(a)J.Am.Chem.Soc.2006,128,4101.(b)Angew.Chem.2014,126,6600.]，但是其催化效率较低。因此，寻找新的催化体系与催化剂，在室温下进行高效的C-N偶联反应，依然是一大热点和难点。
索尼吉布，英文名Sonidegib，是由诺华(Novartis)公司开发并分别于2015年7月24日、2015年8月14日获得美国FDA和EMA批准上市的一种SMO受体拮抗剂，它通过抑制Hedgehog途径，从而阻止或减少癌变的发展。索尼吉布用于治疗无法手术和放疗的局部晚期基底细胞癌患者，或者经手术或放疗后复发的患者。该药是目前仅有的两个治疗基底细胞癌的上市药物之一。索尼吉布化学名称为N-[6-[(2R,6S)-2,6-二甲基-4-吗啉基]-3-吡啶基]-2-甲基-4’-(三氟甲氧基)-[1,1’-联苯]-3-甲酰胺，CAS号为956697-53-3，结构式如下：
Figure BDA0003265586770000021
目前，索尼吉布的合成路线主要有以下几种：
文献(ACS Med.Chem.Lett.2010,1,130-134)和专利文献WO2011009852报道了以2-氯-5-硝基吡啶为起始原料，通过取代、钯碳加氢还原、缩合酰化、Suzuki偶联等四步反应获得索尼吉布，总收率为42.8％。
专利文献WO2017163258报道了与上述路线一类似的方法，不同之处在于，其先进行Suzuki偶联制得联苯中间体，然后再进行缩合酰化反应制得目标产物索尼吉布，总收率为63.1％。
专利文献CN105330658A报道了一种新的路线，通过工业原料L-乳酸酯分子间缩合反应制得cis-2R,2’S-双(丙酸酯)醚，该中间体再经过还原反应、磺酰化反应及与N-(6-氨基吡啶-3-基)-2-甲基-4’-(三氟甲氧基)-[1,1’-联苯]-3-甲酰胺的环合反应，制得索尼吉布，总收率为15.1％。
专利文献CN109293649A报道了另一种新的路线，利用2-氨基-5-硝基吡啶和R-环氧丙烷(或S-环氧丙烷)经环氧开环取代反应、然后经缩合反应制备索尼吉布中间体。该中间体经催化加氢反应还原硝基得到(2S,6R)-2,6-二甲基-4-(5-氨基吡啶-2-基)吗啉，2-甲基-4’-(三氟甲氧基)-[1,1’-联苯]-3-甲酸和酰氯化试剂经酰氯化反应，然后和上述(2S,6R)-2,6-二甲基-4-(5-氨基吡啶-2-基)吗啉经酰胺化反应制备索尼吉布，总收率为58.5％。
以上四种合成路线，不仅合成路线繁多，而且均需要进行钯碳加氢还原，再加上5-氨基-2-硝基吡啶价格昂贵，对工业化生产带来了一定的限制。所以，设计和开发新的、简洁经济的合成路线，对于索尼吉布的工业化生产具有重要的现实意义。
发明内容
为了克服上述现有技术中卡宾钯配合物反应活性较低，室温条件下无法高效催化反应的缺点与不足，本发明的首要目的在于提供一种大位阻氮杂环卡宾钯配合物。
本发明的大位阻氮杂环卡宾钯配合物结构以二苯基咪唑为主配体骨架、官能团化烯丙基为辅助配体，具有显著提升的催化活性及稳定性，将其应用于催化芳杂环氯代物的C-N偶联反应，实现了室温条件高效催化芳杂环氯代物的C-N偶联，并能得到高达99％的收率。
本发明另一目的在于提供一种上述大位阻氮杂环卡宾钯配合物的制备方法。
本发明大位阻氮杂环卡宾钯配合物以苯基取代的大位阻咪唑盐为骨架，与官能团化的钯二聚体[Pd-(烯丙基-R3)(u-X)]2进行配位得到，更具体地以取代或未取代的二苯基乙二胺为起始原料，经过三到四步化学反应即可得到目标产物，合成方法简单、经济，适合工业化生产。
本发明再一目的在于提供上述大位阻氮杂环卡宾钯配合物在高效催化C-N偶联反应中的应用，特别是可在室温条件下高效催化C-N偶联反应。
本发明再一目的在于提供一种索尼吉布的合成方法。本发明合成方法为三步法合成得到目标产物，不仅合成步骤少、收率高，避免了钯碳加氢过程，而且可在室温条件下进行反应，从而更安全，成本更低，适用于工业化大生产。特别是采用本发明的大位阻氮杂环卡宾钯配合物时可获得室温下反应显著提高的收率。
本发明的目的通过下述方案实现：
一种大位阻氮杂环卡宾钯配合物(NHC-Pd配合物)，该配合物是具有式(A)所示化学结构式的化合物或它的对映体(B)或消旋体(C)：
Figure BDA0003265586770000031
其中：R1、R1’、R2、R2’相同或不同的分别为氢、取代或未取代的C6-20的芳基、取代或未取代的C4-20的杂环基、取代或未取代的C1-20的烃氧基、取代或未取代的C1-20的烷基、取代或未取代的C3-20的环烷基、卤素、-Bn、-CF3、-NO2、取代氨基中的至少一种；
R3为氢、取代或未取代的C6-20的芳基、取代或未取代的C4-20的杂环基、取代或未取代的C1-20的烷基、取代或未取代的C3-20的环烷基、取代氨基中的任意一种；
X可为-Cl、-Br、-I、CH3COO-、CF3COO-、-BF4、-PF6、-SbF6、-OTf中的一种。
上述的取代相同或不同的指基团中的一个或一个以上氢原子可被C6-20的芳基、C4-20的杂环基、C1-20的烃氧基、C1-20的烷基、C3-20的环烷基、-CF3、-NO2、卤素基团等取代。
本发明的大位阻氮杂环卡宾钯配合物结构以二苯基咪唑为主配体骨架、官能团化烯丙基为辅助配体，通过在催化剂的金属中心旁边引入官能团化烯丙基作为辅助配体，由于烯丙位与金属中心的结合不是很紧密，使其很容易在室温下被活化成零价钯，插入芳杂环氯代物的C-Cl键，进行氧化加成，辅助配体易离去的性质也大大促进了催化循环中的还原消除步骤，从而提升整体催化活性。其次，在咪唑环上引入两个苯基，进行氧化加成时，苯基可以与芳基底物产生π-π堆积，增强了体系的给电子作用，从而促进该催化循环的决速步(氧化加成)；大位阻的二苯基骨架可以很好的包裹金属活性中心，增强了催化剂的稳定性；R1、R1’、R2、R2’、R3基团的存在有利于配体及催化剂的电性和立体位阻的精细调节。因此，相对于有机膦配体，本发明所得卡宾配体及催化剂在空气和水中非常稳定，而且毒性小；适合工业化生产。
本发明还提供一种上述大位阻氮杂环卡宾钯配合物的制备方法。本发明大位阻氮杂环卡宾钯配合物以苯基取代的大位阻咪唑盐为骨架，与官能团化的钯二聚体[Pd-(烯丙基-R3)(u-X)]2进行配位得到；更具体地以取代或未取代的二苯基乙二胺为起始原料，经过三到四步化学反应即可得到目标产物，合成方法简单、经济，适合工业化生产。
所述的大位阻咪唑盐为大位阻咪唑X代盐，其结构式如下之一：
Figure BDA0003265586770000041
其中：R1、R1’、R2、R2’相同或不同的分别为氢、取代或未取代的C6-20的芳基、取代或未取代的C4-20的杂环基、取代或未取代的C1-20的烃氧基、取代或未取代的C1-20的烷基、取代或未取代的C3-20的环烷基、卤素、-Bn、-CF3、-NO2、取代氨基中的至少一种；
X可为Cl、Br、I、CH3COO、CF3COO、BF4、PF6、SbF6、OTf中的一种。
所述的钯二聚体[Pd-(烯丙基-R3)(u-X)]2，其结构式如下所示，
Figure BDA0003265586770000042
其中，R3为氢、取代或未取代的C6-20的芳基、取代或未取代的C4-20的杂环基、取代或未取代的C1-20的烷基、取代或未取代的C3-20的环烷基、取代氨基中的任意一种；
X可为Cl、Br、I、CH3COO、CF3COO、BF4、PF6、SbF6、OTf中的一种。
所述的苯基取代的大位阻咪唑盐与官能团化的钯二聚体的摩尔比优选为1:3-3:1，更优选为2:1-2.4:1。
上述配位反应在氮气保护、无机碱存在下进行。
所述无机碱的用量与苯基取代的大位阻咪唑盐的摩尔比优选为1:1-4:1。
上述配位反应的温度可为20-120℃，优选为25-60℃；反应的时间可为0.5-48h，优选为2-24h。
上述配位反应优选在有机溶剂环境中进行，所述的有机溶剂可为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环、甲苯、间二甲苯、乙苯、均三甲苯、乙二醇二甲醚、乙醚、甲基叔丁基醚、苯甲醚等中的至少一种。
本发明所述的大位阻咪唑盐为大位阻咪唑X代盐，以取代或未取代的二苯基乙二胺(化合物1)为起始原料，与取代或未取代的2,6-二异丙基溴苯经C-N偶联反应，得到氨基保护的取代或未取代的二苯基乙二胺衍生物(化合物2)，再与无机X代盐反应得到大位阻咪唑X代盐(化合物3)，接着与钯二聚体络合，最终获得NHC-Pd配合物(化合物4)(各化合物具体结构示例见下述反应方程式)。所述C-N偶联反应的反应温度优选为25-130℃，反应时间优选为1-96h。反应优选在无机碱、钯催化剂及有机溶剂环境下进行。
所述化合物2与无机X代盐反应的反应温度优选为25-120℃，反应时间优选为1-48h。所述无机X代盐与化合物2的摩尔比优选为1:1-4:1，反应可在有机溶剂中进行。
更具体的，本发明的大位阻氮杂环卡宾钯配合物以取代或未取代的二苯基乙二胺为起始原料得到目标产物，所述取代或未取代的二苯基乙二胺可为不同构型，其中一种构型的反应方程式如下所示：
路线一
Figure BDA0003265586770000051
路线二
Figure BDA0003265586770000052
Figure BDA0003265586770000061
参照上述反应路线，改变取代或未取代的二苯基乙二胺(化合物1)的构型，可制得上述化合物4的对映体和消旋体(即式(B)和式(C)所示化合物)。
本发明的大位阻氮杂环卡宾钯配合物具有显著提升的催化活性及稳定性，可应用于高效催化C-N偶联反应，特别是可在室温条件下高效催化C-N偶联反应。将其(式(A)所示化学结构式的化合物或它的对映体(B)或消旋体(C))应用于催化惰性大的芳杂环氯代物的C-N偶联反应，实现了在室温条件下的高效催化，并能得到高达99％收率的目标产物。
本发明还提供一种索尼吉布的合成方法。本发明三步法合成方法不仅合成步骤少、收率高，避免了钯碳加氢过程，而且可在室温条件下进行反应，从而更安全，成本更低，适用于工业化大生产。
所述合成方法以芳基/脂肪胺、芳基氯代物为反应物，钯催化体系，在碱性溶液条件下进行C-N偶联反应。
更具体为，3-溴-2-甲基苯甲酸与4-(三氟甲氧基)苯硼酸进行Suzuki偶联反应，制得联苯中间体2-甲基-3-(三氟甲氧基苯基)-苯甲酸(I)，然后与5-氨基-2-氯吡啶进行缩合反应，制得酰胺中间体(II)，最后在钯催化体系的催化下，与2,6-二甲基吗啉进行C-N偶联反应，制得最终产物索尼吉布(III)。反应后混合物可经柱层析分离。
反应方程式如下所示：
Figure BDA0003265586770000062
Figure BDA0003265586770000071
所述3-溴-2-甲基苯甲酸与4-(三氟甲氧基)苯硼酸的摩尔比优选为1:1.2-1:2.0。所述Suzuki偶联反应的温度优选为50-150℃。所述反应优选在碱、钯催化剂条件下进行，所述的钯催化剂可为醋酸钯、氯化钯、Pd2(dba)3、四三苯基膦钯等；所述的碱可为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、磷酸钾等。所述反应优选在溶剂中进行，如可为甲苯、乙苯、二甲苯、均三甲苯、二氧六环、甲基叔丁基醚、苯甲醚、乙醚、乙二醇二甲醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、C1-C5醇、二甲亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、乙腈、水或其两种或两种以上的混合溶剂的组合。
所述缩合反应的温度优选为0-80℃；所述反应优选在有机溶剂中进行，如可为二氯甲烷、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、二甲苯、乙苯、均三甲苯、二氧六环、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙醚、乙二醇二甲醚、C1-C4醇、二甲亚砜等。
所述C-N偶联反应的温度优选为25-130℃，反应时间为1-96h。所述反应优选在碱存在下进行，如可为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钾、氢氧化钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、磷酸钾等。所述反应优选在溶剂中进行，如可为二氧六环、乙二醇二甲醚、乙醚、甲基叔丁基醚、苯甲醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、间二甲苯、乙苯、均三甲苯、C1-C5醇、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、DMSO、乙腈、水或其两种或两种以上的混合溶剂的组合。所述的钯催化体系可为常规的钯配合物催化剂，如单膦配体(例如联苯类、联萘类、联芳类、吲哚类、咔唑类、二茂铁类、含有桥连侧链联苯类单膦配体等)/钯(例如PdCl2、Pd(OAc)2、Pd(dba)2、Pd2(dba)3、Pd(PPh3)4、Pd(PPh3)2Cl2等)催化体系等，优选为本发明的大位阻氮杂环卡宾钯配合物(NHC-Pd)——式(A)所示化学结构式的化合物或它的对映体(B)或消旋体(C)。更优选的，所述的钯配合物为本发明的大位阻氮杂环卡宾钯配合物(NHC-Pd)时，所述的C-N偶联反应的温度可为25-40℃。
本发明提供的索尼吉布合成方法合成步骤少、收率高，避免了钯碳加氢过程，从而更安全，成本更低，适用于工业化大生产；将本发明的大位阻氮杂环卡宾钯配合物(NHC-Pd)——式(A)所示化学结构式的化合物或它的对映体(B)或消旋体(C)应用于上述合成方法中，可实现在室温条件下催化芳杂环氯代物与芳杂环胺的高效C-N偶联，并能得到高达99％的收率。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。下列实施例中涉及的物料若无特殊说明均可从商业渠道获得。所述方法若无特别说明均为常规方法。
一实施方式，一种大位阻氮杂环卡宾钯配合物(NHC-Pd配合物)，结构式如下所示：
Figure BDA0003265586770000081
另一实施方式，一种大位阻氮杂环卡宾钯配合物(NHC-Pd配合物)，结构式如下所示：
Figure BDA0003265586770000082
再一实施方式，一种大位阻氮杂环卡宾钯配合物(NHC-Pd配合物)，结构式如下所示：
Figure BDA0003265586770000083
需要说明的是，本发明的大位阻氮杂环卡宾钯配合物结构以二苯基咪唑为主配体骨架、官能团化烯丙基为辅助配体，通过在催化剂的金属中心旁边引入官能团化烯丙基作为辅助配体，由于烯丙位与金属中心的结合不是很紧密，使其很容易在室温下被活化成零价钯，插入芳杂环氯代物的C-Cl键，进行氧化加成，辅助配体易离去的性质也大大促进了催化循环中的还原消除步骤，从而提升整体催化活性。其次，在咪唑环上引入两个苯基，进行氧化加成时，苯基可以与芳基底物产生π-π堆积，增强了体系的给电子作用，从而促进该催化循环的决速步(氧化加成)；大位阻的二苯基骨架可以很好的包裹金属活性中心，增强了催化剂的稳定性。因此，相对于有机膦配体，本发明所得卡宾配体及催化剂在空气和水中非常稳定，而且毒性小；适合工业化生产；且可在室温条件下催化比较惰性的芳杂环氯代物与芳杂环胺的高效C-N偶联，并能得到高达99％的收率。
进一步的，本发明的大位阻氮杂环卡宾钯配合物主要通过二苯基咪唑为主配体骨架、官能团化烯丙基为辅助配体实现优异的催化效果。其结构中引入的取代基R1、R1’、R2、R2’、R3可用于精细调节配体及催化剂的立体结构和电性，但是总体上不影响本发明的大位阻氮杂环卡宾钯配合物可在室温下高效催化C-N偶联，并能得到高达99％的收率的催化效果。
如，在其中一个实施例中，所述的R1和R1’为H，此时结构中的苯基可以与芳基底物产生π-π堆积，增强了体系的给电子作用，从而促进该催化循环的决速步(氧化加成)。在一个实施例中，所述的R1和R1’为供电子基团，如可为-OMe、环烷基、-Ph等中的一种，此时，R1和R1’的供电子基团使引入的苯基的给电子作用增强，使体系电性增大；又如在一个实施例中，所述的R1和R1’为吸电子基团，如可为-Cl、-NO2、-CF3等中的一种，此时，R1和R1’的吸电子基团使引入的苯基的给电子作用减弱，使体系电性变小，所得配合物的催化活性虽然有一定变化，但是不影响其可在室温下高效催化C-N偶联，并能得到高达99％的收率的催化效果；因此对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，对R1和R1’进行若干改进，这些都属于本发明的保护范围。
又，在其中一个实施例中，R2和R2’为H；在另一个实施例中，R2和R2’为供电子基团，如可为-N(CH3)2、环烷基等；又如在一个实施例中，所述的R2和R2’为吸电子基团，如可为-Cl、-NO2、-CF3等中的一种；又如在一个实施例中，所述的R2为H，R2’为吸电子或供电子基团，如可为萘基、甲氧基、-N(CH3)2、-CF3等中的一种；根据实施例可知，R2和R2’的取代可调节催化剂的电性，所得配合物的催化活性虽然有一定变化，但是不影响其可在室温下高效催化C-N偶联，并能得到高达99％的收率的催化效果；因此对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，对R2和R2’进行若干改进，这些都属于本发明的保护范围。
又，在其中一个实施例中，R3为H；在另一个实施例中，R3为-Ph；又如在一个实施例中，所述的R3为-CH(CH3)2；根据实施例可知，R3的取代可调节催化剂的电性，所得配合物的催化活性虽然有一定变化，但是不影响其可在室温下高效催化C-N偶联，并能得到高达99％的收率的催化效果；因此对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，对R3进行若干改进，这些都属于本发明的保护范围。
在其中一个实施例中，X为-Cl、-Br、-I、CH3COO-、CF3COO-、-BF4、-PF6、-SbF6、-OTf中的一种。
下面是具体实施例部分。
实施例1：氮杂环卡宾钯配合物Pd-NHC-1的合成
Figure BDA0003265586770000091
(1)二胺化合物2a的合成：
Figure BDA0003265586770000101
将5mmol的(1S,2S)-(-)-1,2-二苯基乙二胺、18mmol的tBuONa、15mmol的2,6-二异丙基溴苯、1.5mmol的IPrMe·HCl、0.5mmol的Pd(dba)2混合，加入20mL无水甲苯，氮气氛围下110℃反应24h。反应完毕，加水稀释，乙酸乙酯萃取3次，无水Na2SO4干燥。减压旋干溶剂，粗产品经硅胶柱层析后得到白色固体(洗脱剂：石油醚/二氯甲烷＝10:1)。产物产量：1.70g，产率：65％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.06-6.99(m,16H),4.58(s,2H),4.24(s,2H),3.29(dt,J＝13.1,6.4Hz,4H),1.23(d,J＝6.6Hz,12H),0.91(d,J＝6.5Hz,12H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ143.1,141.3,140.2,128.4,127.8,127.0,123.7,123.4,69.1,27.7,24.2,23.6。
(2)氮杂环卡宾X代盐3a-3c的合成：
Figure BDA0003265586770000102
1.氮杂环卡宾四氟硼酸盐3a的合成
将2mmol二胺化合物2a、2.1mmol四氟硼酸铵、2滴甲酸、5mL原甲酸甲酯，5mL四氢呋喃，氮气氛围下120℃反应24h。反应完毕，减压旋干溶剂，经硅胶柱层析后得到白色固体(洗脱剂：先用石油醚/二氯甲烷＝2:1，再用纯乙酸乙酯)。产物产量：1.1g，产率：90％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.94(s,1H),7.47–7.31(m,10H),7.26–7.25(m,4H),7.04(d,J＝7.6Hz,2H),5.89(s,2H),3.22(dt,J＝13.5,6.7Hz,2H),2.64(dt,J＝13.4,6.7Hz,2H),1.72(d,J＝6.8Hz,6H),1.46(d,J＝6.7Hz,6H),1.12(d,J＝6.8Hz,6H),0.43(d,J＝6.7Hz,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ158.8,147.3,145.6,131.6,130.9,129.9,129.7,128.9,127.7,125.0,124.8,74.2,29.9,29.7,25.2,24.8,24.7,22.0。
2.氮杂环卡宾盐酸盐3b的合成
在耐压封管中加入2mmol二胺化合物2a、2.1mmol氯化铵、2滴甲酸、5mL原甲酸甲酯，5mL四氢呋喃，氮气氛围下120℃反应24h。反应完毕，减压旋干溶剂，经硅胶柱层析后得到白色固体(洗脱剂：先用石油醚/二氯甲烷＝2:1，再用纯乙酸乙酯)。产物产量：867mg，产率：75％。
3.氮杂环卡宾六氟磷酸盐3c的合成
将2mmol二胺化合物2a、2.1mmol六氟磷酸铵、2滴甲酸、5mL原甲酸甲酯，5mL四氢呋喃，氮气氛围下80℃反应24h。反应完毕，减压旋干溶剂，经硅胶柱层析后得到白色固体(洗脱剂：先用石油醚/二氯甲烷＝2:1，再用纯乙酸乙酯)。产物产量：963mg，产率：70％。
(3)氮杂环卡宾钯配合物Pd-NHC-1的合成：
将2.1mmol氮杂环卡宾四氟硼酸盐3a、1.0mmol肉桂基氯化钯二聚体、2.1mmol叔丁醇钾混于耐压封管中，加入10mL无水四氢呋喃，氮气氛围下室温反应16小时。反应完毕，减压旋干溶剂，经硅胶柱层析后得到黄色固体(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝3:1)。产物产量：1.2g，产率：75％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.32–7.26(m,14H),7.22–7.13(m,5H),7.05(d,J＝7.3Hz,2H),5.70(s,2H),5.13(s,1H),4.46(d,J＝13.1Hz,1H),3.79–3.56(m,2H),3.38–3.14(m,2H),1.65(d,J＝6.2Hz,6H),1.60(d,J＝6.5Hz,6H),1.36(d,J＝6.2Hz,6H),1.29(s,2H),0.30(d,J＝6.4Hz,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ209.6,148.7,146.3,137.6,137.2,135.3,129.0,128.9,128.8,128.3,128.2,127.3,126.8,124.6,124.5,109.1,75.5,29.1,28.3,26.7,26.6,24.7,24.4。HR-MS(ESI):m/z 765.3357(Calcd.[M-Cl]+),765.3389(Found[M-Cl]+)。
实施例2：氮杂环卡宾钯配合物Pd-NHC-2的合成
Figure BDA0003265586770000111
(1)二胺化合物2b的合成：
Figure BDA0003265586770000112
将5mmol的(1S,2S)-(-)-1,2-二苯基乙二胺、18mmol的tBuONa、15mmol的2,4,6-三异丙基溴苯、1.5mmol的IPrMe·HCl、0.5mmol的Pd(dba)2混合，加入20mL无水甲苯，氮气氛围下110℃反应24h。反应完毕，加水稀释，乙酸乙酯萃取3次，无水Na2SO4干燥。减压旋干溶剂，粗产品经硅胶柱层析后得到白色固体(洗脱剂：石油醚/二氯甲烷＝10:1)。产物产量：2.15g，产率：70％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.10–6.94(m,10H),6.86(s,4H),4.57(d,J＝4.3Hz,2H),4.18(s,2H),3.45–3.13(m,4H),2.95–2.63(m,2H),1.33–1.12(m,24H),0.87(d,J＝6.8Hz,12H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ143.7,143.0,140.5,139.0,128.5,127.7,126.8,121.2,69.2,33.8,27.8,24.4,24.1,24.0,23.6。
(2)氮杂环卡宾四氟硼酸盐3d的合成：
Figure BDA0003265586770000121
在耐压封管中加入2mmol二胺化合物2b、2.1mmol四氟硼酸铵、2滴甲酸、5mL原甲酸甲酯，氮气氛围下120℃反应24h。反应完毕，减压旋干溶剂，经硅胶柱层析后得到白色固体(洗脱剂：先用石油醚/二氯甲烷＝2:1，再用纯乙酸乙酯)。产物产量：1.4g，产率：90％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.53(s,1H),7.44–7.35(m,6H),7.32–7.23(m,4H),7.16(d,J＝1.9Hz,2H),6.86(d,J＝1.9Hz,2H),5.90(s,2H),3.27–3.14(m,2H),2.96–2.81(m,2H),2.66–2.59(m,2H),1.71(d,J＝6.8Hz,6H),1.44(d,J＝6.8Hz,6H),1.23(dd,J＝6.9,2.0Hz,12H),1.10(d,J＝6.9Hz,6H),0.44(d,J＝6.7Hz,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ158.1,152.3,146.9,145.3,130.9,129.9,129.7,129.0,125.3,123.0,122.8,74.3,34.1,29.9,29.6,25.5,25.0,24.7,23.7,23.6,22.0。
(3)氮杂环卡宾钯配合物Pd-NHC-2的合成：
将2.1mmol氮杂环卡宾四氟硼酸盐3d、1.0mmol肉桂基氯化钯二聚体、2.1mmol叔丁醇钾混于耐压封管中，加入10mL无水四氢呋喃，氮气氛围下室温反应16小时。反应完毕，减压旋干溶剂，经硅胶柱层析后得到黄色固体(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝3:1)。产物产量：1.3g，产率：70％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.27–7.22(m,12H),7.20–7.15(m,3H),7.09(s,2H),6.86(s,2H),5.66(s,2H),5.09(s,1H),4.44(d,J＝13.1Hz,1H),3.76–3.57(m,2H),3.36–3.14(m,2H),2.96–2.78(m,2H),1.61(d,J＝6.2Hz,6H),1.57(d,J＝6.5Hz,6H),1.32(d,J＝6.3Hz,6H),1.29(s,2H),1.26(d,J＝6.7Hz,12H),0.24(d,J＝6.5Hz,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ210.2,148.8,148.3,145.9,137.8,137.4,133.2,128.8,128.6,128.3,128.2,127.2,126.7,122.4,122.2,109.0,75.3,33.9,29.0,28.3,26.6,26.5,24.7,24.3,24.0,23.9。HR-MS(ESI):m/z 849.4333(Calcd.[M-Cl]+),849.4332(Found[M-Cl]+)。
实施例3：氮杂环卡宾钯配合物Pd-NHC-3的合成
Figure BDA0003265586770000122
(1)二胺化合物2c的合成：
Figure BDA0003265586770000131
将5mmol的(1S,2S)-1,2-双(4-(二甲胺)苯基)乙烷-1,2-二胺、18mmol的tBuONa、15mmol的2,6-二异丙基溴苯、1.5mmol的IPrMe·HCl、0.5mmol的Pd(dba)2混合，加入20mL无水甲苯，氮气氛围下110℃反应24h。反应完毕，加水稀释，乙酸乙酯萃取3次，无水Na2SO4干燥。减压旋干溶剂，粗产品经硅胶柱层析后得到白色固体(洗脱剂：石油醚/二氯甲烷＝10:1)。产物产量：1.85g，产率：61％。
(2)氮杂环卡宾四氟硼酸盐3e的合成：
Figure BDA0003265586770000132
在耐压封管中加入2mmol二胺化合物2c、2.1mmol四氟硼酸铵、2滴甲酸、5mL原甲酸甲酯，氮气氛围下120℃反应24h。反应完毕，减压旋干溶剂，经硅胶柱层析后得到白色固体(洗脱剂：先用石油醚/二氯甲烷＝2:1，再用纯乙酸乙酯)。产物产量：1.1g，产率：90％。
(3)氮杂环卡宾钯配合物Pd-NHC-3的合成：
将2.1mmol氮杂环卡宾四氟硼酸盐3e、1.0mmol肉桂基氯化钯二聚体、2.1mmol叔丁醇钾混于耐压封管中，加入10mL无水四氢呋喃，氮气氛围下室温反应16小时。反应完毕，减压旋干溶剂，经硅胶柱层析后得到黄色固体(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝3:1)。产物产量：1.0g，产率：56％。
实施例4：氮杂环卡宾钯配合物Pd-NHC-4的合成
Figure BDA0003265586770000133
(1)二胺化合物2d的合成：
Figure BDA0003265586770000141
将5mmol的(1S,2S)-1-(4-硝基苯基)-2-苯乙烷-1,2-二胺、18mmol的tBuONa、15mmol的2,6-二异丙基溴苯、1.5mmol的IPrMe·HCl、0.5mmol的Pd(dba)2混合，加入20mL无水甲苯，氮气氛围下110℃反应24h。反应完毕，加水稀释，乙酸乙酯萃取3次，无水Na2SO4干燥。减压旋干溶剂，粗产品经硅胶柱层析后得到白色固体(洗脱剂：石油醚/二氯甲烷＝10:1)。产物产量：1.81g，产率：63％。
(2)氮杂环卡宾六氟磷酸盐3f的合成：
Figure BDA0003265586770000142
在耐压封管中加入2mmol二胺化合物2d、2.1mmol六氟磷酸铵、2滴甲酸、5mL原甲酸甲酯，氮气氛围下120℃反应24h。反应完毕，减压旋干溶剂，经硅胶柱层析后得到白色固体(洗脱剂：先用石油醚/二氯甲烷＝2:1，再用纯乙酸乙酯)。产物产量：1.29g，产率：88％。
(3)氮杂环卡宾钯配合物Pd-NHC-4的合成：
将2.1mmol氮杂环卡宾六氟磷酸盐3f、1.0mmol烯丙基氯化钯二聚体、2.1mmol叔丁醇钾混于耐压封管中，加入10mL无水四氢呋喃，氮气氛围下室温反应16小时。反应完毕，减压旋干溶剂，经硅胶柱层析后得到黄色固体(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝3:1)。产物产量：1.05g，产率：67％。
实施例5：氮杂环卡宾钯配合物Pd-NHC-5的合成
Figure BDA0003265586770000143
(1)单胺化合物2e-1的合成：
Figure BDA0003265586770000151
将5mmol(1S,2S)-(-)-1,2-二苯基乙二胺、9mmol的tBuONa、6mmol的2,6-二异丙基-4-甲氧基溴苯、1.5mmol的IPrMe·HCl、0.5mmol的Pd(dba)2混合，加入20mL无水甲苯，氮气氛围下110℃反应24h。反应完毕，加水稀释，乙酸乙酯萃取3次，无水Na2SO4干燥。减压旋干溶剂，粗产品经硅胶柱层析后得到白色固体(洗脱剂：石油醚/二氯甲烷＝10:1)。产物产量：1.4g，产率：70％。
(2)二胺化合物2e的合成：
Figure BDA0003265586770000152
将5mmol化合物2e-1、9mmol的tBuONa、6mmol的2,6-二异丙基-溴苯、1.5mmol的IPrMe·HCl、0.5mmol的Pd(dba)2混合，加入20mL无水甲苯，氮气氛围下110℃反应24h。反应完毕，加水稀释，乙酸乙酯萃取3次，无水Na2SO4干燥。减压旋干溶剂，粗产品经硅胶柱层析后得到白色固体(洗脱剂：石油醚/二氯甲烷＝10:1)。产物产量：1.82g，产率：65％。
(3)氮杂环卡宾三氟乙酸盐3g的合成：
Figure BDA0003265586770000153
在耐压封管中加入2mmol二胺化合物2e、2.1mmol三氟乙酸铵、2滴甲酸、5mL原甲酸甲酯，氮气氛围下120℃反应24h。反应完毕，减压旋干溶剂，经硅胶柱层析后得到白色固体(洗脱剂：先用石油醚/二氯甲烷＝2:1，再用纯乙酸乙酯)。产物产量：1.05g，产率：79％。
(4)氮杂环卡宾钯配合物Pd-NHC-5的合成：
将2.1mmol氮杂环卡宾三氟乙酸盐3g、1.0mmol肉桂基氯化钯二聚体、2.1mmol叔丁醇钾混于耐压封管中，加入10mL无水四氢呋喃，氮气氛围下室温反应16h。反应完毕，减压旋干溶剂，经硅胶柱层析后得到黄色固体(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝3:1)。产物产量：1.05g，产率：60％。
实施例6：参照实施例1的步骤，除了将(1S,2S)-(-)-1,2-二苯基乙二胺替换为(1R,2R)-(-)-1,2-二苯基乙二胺，其他原料及步骤相同，最终制备得到氮杂环卡宾钯配合物Pd-NHC-1’。Pd-NHC-1’核磁数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35–7.27(m,14H),7.22–7.11(m,5H),7.05(d,J＝7.5Hz,2H),5.69(s,2H),5.12(s,1H),4.46(d,J＝13.1Hz,1H),3.82–3.56(m,2H),3.38–3.14(m,2H),1.65(d,J＝6.2Hz,6H),1.62(d,J＝6.5Hz,6H),1.35(d,J＝6.2Hz,6H),1.30(s,2H),0.30(d,J＝6.4Hz,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ209.7,148.7,146.3,137.5,137.2,135.3,129.0,128.9,128.8,128.3,128.2,127.3,126.9,124.6,124.5,109.0,75.5,29.1,28.3,26.7,26.6,24.7,24.4。HR-MS(ESI):m/z 765.3357(Calcd.[M-Cl]+),765.3379(Found[M-Cl]+)。
Figure BDA0003265586770000161
采用消旋的1,2-二苯基乙二胺为起始原料，则可得到消旋的氮杂环卡宾钯配合物rac-Pd-NHC-1。rac-Pd-NHC-1核磁数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35–7.25(m,14H),7.22–7.08(m,5H),7.05(d,J＝7.3Hz,2H),5.70(s,2H),5.11(s,1H),4.45(d,J＝13.2Hz,1H),3.78–3.53(m,2H),3.38–3.11(m,2H),1.67(d,J＝6.3Hz,6H),1.60(d,J＝6.5Hz,6H),1.36(d,J＝6.2Hz,6H),1.29(s,2H),0.31(d,J＝6.3Hz,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ209.6,148.8,146.1,137.6,137.2,135.2,129.0,128.9,128.8,128.3,128.2,127.2,126.7,124.6,124.5,109.1,75.4,29.1,28.2,26.7,26.6,24.7,24.4。HR-MS(ESI):m/z765.3357(Calcd.[M-Cl]+),765.3384(Found[M-Cl]+)。
根据化学基本原理，改变起始原料取代或未取代的二苯基乙二胺的构型，其它原料和合成方法不变，可制得其对映的卡宾钯配合物或消旋体。在反应产物非手性的条件下，采用相反构型、对映的光学纯氮杂环卡宾钯配合物以及消旋的氮杂环卡宾钯配合物所得催化反应结果相当；而产物为手性化合物时，不同构型的手性催化剂则会产生对应的不对称催化结果。因此，本文中卡宾钯催化剂的对映体和消旋体的催化效果分别选择Pd-NHC-1’和rac-Pd-NHC-1为代表作为Pd-NHC-1的对比进行说明。
实施例7：索尼吉布的合成
目前已经报道的合成路线，不仅合成路线繁多，而且均需要进行钯碳加氢还原，再加上起始原料价格昂贵，对工业化生产带来了一定的限制。因此，设计和开发新的、简洁经济的合成路线，对于索尼吉布的工业化生产具有重要的现实意义。如下所示，本发明路线合成步骤少、收率高，避免了钯碳加氢过程，可在室温条件下进行反应，从而更安全，成本更低，适用于工业化大生产。
Figure BDA0003265586770000171
(1)化合物I的合成：
氮气下，将3-溴-2-甲基苯甲酸(1.0mmol)，4-(三氟甲氧基)苯硼酸(2.0mmol)，碳酸钠(4.0mmol)，Pd(PPh3)4(0.05mmol)，4mL DME，1mL水混合，130℃下反应12h。反应完毕，加水稀释，乙酸乙酯萃取3次，减压旋干，无水硫酸钠干燥，经硅胶柱层析后得到白色固体，得到90％(266.3mg)的产率。
(2)化合物II的合成
将化合物I(1.0mmol)，5-氨基-2-氯吡啶(1.0mmol)，HAUT(2.0mmol，410mg)，三乙胺(4.0mmol)，4mL DMF混合，室温下反应12h。反应完毕，加水稀释，乙酸乙酯萃取3次，减压旋干，无水硫酸钠干燥，经硅胶柱层析后得到白色固体，得到产率92％(373.3mg)的II。
(3)化合物III的合成
将化合物II(1.0mmol，1.0equiv)、(2S,6R)-2,6-二甲基吗啉(1.2equiv)、NHC-钯催化体系(5mol％)、叔丁醇钠(1.2equiv)、4mL乙二醇二甲醚，封闭瓶口，25-100℃氮气条件下搅拌16h。加水稀释，乙酸乙酯萃取3次，减压旋干，无水硫酸钠干燥，经硅胶柱层析后得到白色固体，得到产物III。产物谱学数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.20(d,J＝2.6Hz,1H),8.03(dd,J＝9.1,2.7Hz,1H),7.54(s,1H),7.46(dd,J＝5.7,3.3Hz,1H),7.33–7.23(m,6H),6.66(d,J＝9.1Hz,1H),3.99(dd,J＝12.7,1.7Hz,2H),3.76–3.68(m,2H),2.50(dd,J＝12.5,10.7Hz,2H),2.32(s,3H),1.26(d,J＝6.3Hz,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ168.5,156.8,148.4,142.2,140.1,139.8,137.6,133.4,131.5,131.2,130.5,126.0,125.8,125.6,121.7,120.6,119.2,106.8,71.5,51.1,18.9,17.5。
其中，当采用本发明的Pd-NHC-1催化反应时，用量为5mol％，室温氮气条件下反应16h，产率高达90％。
(4)以不同的膦配体/钯催化体系进行由化合物II到III的催化合成，控制膦配体(L1-L8)用量为5mol％，钯的用量为5mol％，100℃氮气条件下搅拌72h，所用膦配体结构式及产率如下所示。
反应方程式如下所示：
Figure BDA0003265586770000181
各催化体系膦配体结构示意及催化效率如下所示：
Figure BDA0003265586770000182
专利文献WO2011009852的总收率为42.8％，专利文献WO2017163258的总收率为63.1％，专利文献CN105330658A的总收率为15.1％，专利文献CN109293649A的总收率为58.5％，本发明合成方法采用Pd-NHC-1催化时总收率为74.5％。
本发明合成方法中应用本发明的大位阻氮杂环卡宾钯配合物(NHC-Pd)，首次实现了在室温条件下催化芳杂环氯代物与芳杂环胺的高效C-N偶联，且合成步骤少、收率高，避免了钯碳加氢过程，可在室温条件下进行反应，从而更安全，成本更低，适用于工业化大生产。
实施例8：利用本发明实施例1-实施例6的催化剂及现有的本领域催化剂进行催化效率的对比
基于实施例7的合成方法中步骤(3)中的C-N偶联反应，催化剂用量为5mol％，室温氮气条件下搅拌16h，各催化剂的催化效率见下表1。现有各催化剂的结构式如下所示：
Figure BDA0003265586770000191
表1不同催化剂催化C-N偶联反应的效率
Figure BDA0003265586770000192
Figure BDA0003265586770000201
由表可见，相同的室温反应条件下，本发明的大位阻氮杂环卡宾钯配合物(NHC-Pd)实现了高效催化C-N偶联的效果，催化收率可高达93％。
实施例9：本发明氮杂环卡宾钯配合物应用于C-N偶联反应，与经典卡宾钯配合物催化所得收率对比，本实施例的反应(1)～反应(6)中所用的原料和溶剂为：1mmol芳(杂)环氯代物，1.2mmol胺，1.2mmol叔丁醇钠，4mL乙二醇二甲醚。
根据实施例1-实施例5的制备方法，制备得到不同取代基取代的本发明氮杂环卡宾钯配合物Pd-NHC-6至Pd-NHC-31，结构式如下所示：
Figure BDA0003265586770000202
Figure BDA0003265586770000211
Figure BDA0003265586770000221
反应(1)：反应方程式如下所示，各催化剂的催化效率见下表2。
Figure BDA0003265586770000222
表2不同催化剂催化C-N偶联反应的效率
Figure BDA0003265586770000223
Figure BDA0003265586770000231
Figure BDA0003265586770000241
由表可见，相同的室温反应条件下，本发明的大位阻氮杂环卡宾钯配合物(NHC-Pd)实现了高效催化C-N偶联的效果；与此相比，经典的卡宾钯配合物催化率最低仅为10％，最高也仅有75％，本发明配合物的催化率均接近90％，最高可高达99％。
反应(2)：反应方程式如下所示，以Pd-NHC-1为例各催化剂的催化效率见下表3。
Figure BDA0003265586770000242
表3不同催化剂催化C-N偶联反应的效率
Figure BDA0003265586770000243
Figure BDA0003265586770000251
反应(3)：反应方程式如下所示，以Pd-NHC-2为例各催化剂的催化效率见下表4。
Figure BDA0003265586770000252
表4不同催化剂催化C-N偶联反应的效率
Figure BDA0003265586770000253
反应(4)：反应方程式如下所示，以Pd-NHC-3为例各催化剂的催化效率见下表5。
Figure BDA0003265586770000254
表5不同催化剂催化C-N偶联反应的效率
Figure BDA0003265586770000255
Figure BDA0003265586770000261
反应(5)：反应方程式如下所示，，以Pd-NHC-4为例各催化剂的催化效率见下表6。
Figure BDA0003265586770000262
表6不同催化剂催化C-N偶联反应的效率
Figure BDA0003265586770000263
Figure BDA0003265586770000271
反应(6)：反应方程式如下所示，以Pd-NHC-5为例各催化剂的催化效率见下表7。
Figure BDA0003265586770000272
表7不同催化剂催化C-N偶联反应的效率
Figure BDA0003265586770000273
实施例10：本发明氮杂环卡宾钯配合物应用于C-N偶联反应合成具有潜在药理活性的化合物
(1)咪唑并吡啶衍生物的合成
Figure BDA0003265586770000281
在N2环境中，化合物1m(1.0mmol，1.0equiv)、化合物2m(1.2equiv)、Pd-NHC-3(5mol％)、叔丁醇钠(1.2equiv)、4mL乙二醇二甲醚，封闭瓶口，室温氮气下搅拌16小时。加水稀释，乙酸乙酯萃取3次，减压旋干，无水硫酸钠干燥，经硅胶柱层析后得到白色固体，得到89％(438.7mg)的产率。产物谱学数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.16(s,1H),8.04–7.92(m,2H),7.81–7.67(m,3H),7.47–7.36(m,3H),7.29(t,J＝7.4Hz,1H),6.85–6.78(m,2H),6.68–6.61(m,1H),6.54(d,J＝9.4Hz,1H),6.39(d,J＝7.4Hz,1H),4.23–3.98(m,2H),3.68(s,4H),2.84(s,4H),2.68–2.48(m,2H),1.96–1.73(m,4H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ164.8,161.3,143.6,141.2,140.8,140.7,140.3,134.0,129.0,128.5,127.5,125.9,118.6,117.9,114.1,112.7,112.6,108.4,106.4,98.9,68.1,58.2,53.0,49.1,27.1,23.2。
(2)黄酮类衍生物的合成
Figure BDA0003265586770000282
在N2环境中，将化合物1l(1.0mmol，1.0equiv)、化合物2l(1.2equiv)、Pd-NHC-2(5mol％)、叔丁醇钠(1.2equiv)、4mL乙二醇二甲醚，封闭瓶口，室温氮气下搅拌16小时。加水稀释，乙酸乙酯萃取3次，减压旋干，无水硫酸钠干燥，经硅胶柱层析后得到白色固体，得到82％(361.6mg)的产率。产物谱学数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.32(d,J＝5.2Hz,1H),8.22(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),7.71(ddd,J＝8.7,7.2,1.7Hz,1H),7.60–7.54(m,1H),7.47–7.39(m,1H),7.26(s,1H),7.07(s,1H),7.02(dd,J＝5.2,1.3Hz,1H),6.90(s,1H),6.83(s,1H),6.80–6.73(m,1H),5.95(s,2H),3.69–3.60(m,4H),3.48(s,2H),2.61–2.53(m,4H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ178.2,161.9,159.9,156.1,149.0,147.6,146.6,140.5,134.0,131.7,125.7,125.4,124.0,122.1,118.1,109.4,109.1,108.9,107.8,103.1,100.8,62.7,52.6,45.1。
(3)Buspar的合成
Figure BDA0003265586770000291
在N2环境中，将化合物1n(1.0mmol，1.0equiv)、化合物2n(1.2equiv)、Pd-NHC-1(5mol％)、叔丁醇钠(1.2equiv)、4mL乙二醇二甲醚，封闭瓶口，室温氮气下搅拌16小时。加水稀释，乙酸乙酯萃取3次，减压旋干，无水硫酸钠干燥，经硅胶柱层析后得到白色固体，得到90％(346.8mg)的产率。其它条件不变，采用Pd-NHC-1’和rac-Pd-NHC-1代替Pd-NHC-1催化，得到的反应产率分别为91％和90％。产物谱学数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.28(d,J＝4.7Hz,2H),6.46(t,J＝4.7Hz,1H),3.84–3.80(m,4H),3.77(t,J＝6.9Hz,2H),2.57(s,4H),2.53–2.46(m,4H),2.39(d,J＝6.5Hz,2H),1.74–1.64(m,4H),1.58–1.42(m,8H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ172.1,161.5,157.6,109.7,58.2,52.9,44.9,43.4,39.4,39.2,37.5,25.9,24.1,24.0。
(4)Piribedil的合成
Figure BDA0003265586770000292
在N2环境中，将化合物1o(1.0mmol，1.0equiv)、化合物2o(1.2equiv)、Pd-NHC-1(2mol％)、叔丁醇钠(1.2equiv)、4mL乙二醇二甲醚，封闭瓶口，室温氮气下搅拌16小时。加水稀释，乙酸乙酯萃取3次，减压旋干，无水硫酸钠干燥，经硅胶柱层析后得到白色固体，得到98％(292.1mg)的产率。其它条件不变，采用Pd-NHC-1’和rac-Pd-NHC-1代替Pd-NHC-1催化，得到的反应产率也均为98％。产物谱学数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.28(d,J＝4.7Hz,2H),6.88(s,1H),6.75(s,2H),6.46(t,J＝4.7Hz,1H),5.94(s,2H),3.87–3.73(m,4H),3.45(s,2H),2.54–2.40(m,4H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ161.6,157.6,147.6,146.6,131.7,122.2,109.6,109.4,107.8,100.8,62.8,52.8,43.6。
(5)Brexpiprazole的合成
Figure BDA0003265586770000293
在N2环境中，将化合物1p(1.0mmol，1.0equiv)、化合物2p(1.2equiv)、Pd-NHC-1(5mol％)、叔丁醇钠(1.2equiv)、4mL乙二醇二甲醚，封闭瓶口，室温氮气下搅拌16小时。加水稀释，乙酸乙酯萃取3次，减压旋干，无水硫酸钠干燥，经硅胶柱层析后得到白色固体，得到95％(411.3mg)的产率。其它条件不变，采用Pd-NHC-1’和rac-Pd-NHC-1代替Pd-NHC-1催化，得到的反应产率分别为96％和95％。产物谱学数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.55(s,1H),7.72(d,J＝9.4Hz,1H),7.54(d,J＝8.1Hz,1H),7.46–7.36(m,3H),7.26(dd,J＝8.3,7.4Hz,1H),6.88(dd,J＝8.8,4.9Hz,2H),6.81(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),6.55(d,J＝9.4Hz,1H),4.11(t,J＝6.2Hz,2H),3.21(s,4H),2.74(s,4H),2.60–2.49(m,2H),1.94–1.84(m,2H),1.82–1.72(m,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ165.0,161.3,148.4,141.0,140.8,140.4,134.0,128.9,124.9,124.8,121.8,117.8,116.9,114.1,112.6,112.1,99.0,68.1,58.2,53.5,52.0,27.1,23.3。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种大位阻氮杂环卡宾钯配合物，其特征在于该配合物是具有式(A)所示化学结构式的化合物：
Figure FDA0003265586760000011
其中
R1、R1’、R2、R2’相同或不同的分别为氢、取代或未取代的C6-20的芳基、取代或未取代的C4-20的杂环基、取代或未取代的C1-20的烃氧基、取代或未取代的C1-20的烷基、取代或未取代的C3-20的环烷基、卤素、-Bn、-CF3、-NO2、取代氨基中的至少一种；
R3为氢、取代或未取代的C6-20的芳基、取代或未取代的C4-20的杂环基、取代或未取代的C1-20的烷基、取代或未取代的C3-20的环烷基、取代氨基中的任意一种；
X为-Cl、-Br、-I、CH3COO-、CF3COO-、-BF4、-PF6、-SbF6、-OTf中的一种。
2.一种大位阻氮杂环卡宾钯配合物，其特征在于该配合物是权利要求1所述式(A)化学结构式的化合物的对映体或消旋体，对映体具有式(B)所示化学结构式，消旋体具有式(C)所示化学结构式：
Figure FDA0003265586760000012
其中
R1、R1’、R2、R2’相同或不同的分别为氢、取代或未取代的C6-20的芳基、取代或未取代的C4-20的杂环基、取代或未取代的C1-20的烃氧基、取代或未取代的C1-20的烷基、取代或未取代的C3-20的环烷基、卤素、-Bn、-CF3、-NO2、取代氨基中的至少一种；
R3为氢、取代或未取代的C6-20的芳基、取代或未取代的C4-20的杂环基、取代或未取代的C1-20的烷基、取代或未取代的C3-20的环烷基、取代氨基中的任意一种；
X为-Cl、-Br、-I、CH3COO-、CF3COO-、-BF4、-PF6、-SbF6、-OTf中的一种。
3.根据权利要求1或2所述的大位阻氮杂环卡宾钯配合物，其特征在于：取代指基团中的一个或一个以上氢原子被C6-20的芳基、C4-20的杂环基、C1-20的烃氧基、C1-20的烷基、C3-20的环烷基、-CF3、-NO2、卤素基团取代。
4.一种权利要求1或2或3所述的大位阻氮杂环卡宾钯配合物的制备方法，其特征在于以苯基取代的大位阻咪唑盐为骨架，与官能团化的钯二聚体[Pd-(烯丙基-R3)(u-X)]2进行配位得到。
5.根据权利要求4所述的大位阻氮杂环卡宾钯配合物的制备方法，其特征在于所述的大位阻咪唑盐为大位阻咪唑X代盐，其结构式如下：
Figure FDA0003265586760000021
其中，X为Cl、Br、I、CH3COO、CF3COO、BF4、PF6、SbF6、OTf中的一种。
6.根据权利要求4所述的大位阻氮杂环卡宾钯配合物的制备方法，其特征在于：所述的大位阻咪唑盐为大位阻咪唑X代盐，以取代或未取代的二苯基乙二胺为起始原料，与取代或未取代的2,6-二异丙基溴苯经C-N偶联反应，再与无机X代盐反应得到。
7.根据权利要求6所述的大位阻氮杂环卡宾钯配合物的制备方法，其特征在于：所述C-N偶联反应的反应温度为25-130℃，反应时间为1-96h；所述与无机X代盐反应的反应温度为25-120℃，反应时间为1-48h。
8.权利要求1或2或3所述的大位阻氮杂环卡宾钯配合物在催化C-N偶联反应中的应用。
9.一种索尼吉布的合成方法，其特征在于以芳基/脂肪胺、芳基氯代物为反应物，钯催化体系，在碱性溶液条件下进行C-N偶联反应；
所述的钯催化体系包括单膦配体/钯催化体系、权利要求1或2或3所述的大位阻氮杂环卡宾钯配合物中的至少一种；所述单膦配体/钯催化体系中的单膦配体包括联苯类、联萘类、联芳类、吲哚类、咔唑类、二茂铁类、含有桥连侧链的联苯类单膦配体中的至少一种；所述单膦配体/钯催化体系中的钯包括PdCl2、Pd(OAc)2、Pd(dba)2、Pd2(dba)3、Pd(PPh3)4、Pd(PPh3)2Cl2中的至少一种；所述偶联反应的温度为25-130℃，反应时间为1-96h；碱性溶液的碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钾、氢氧化钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、磷酸钾中的至少一种；所述碱性溶液的溶剂包括二氧六环、乙二醇二甲醚、乙醚、甲基叔丁基醚、苯甲醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、间二甲苯、乙苯、均三甲苯、C1-C5醇、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、DMSO、乙腈、水或其两种或两种以上的混合溶剂的组合。
10.根据权利要求9所述的合成方法，其特征在于具体为，3-溴-2-甲基苯甲酸与4-(三氟甲氧基)苯硼酸进行Suzuki偶联反应，制得联苯中间体2-甲基-3-(三氟甲氧基苯基)-苯甲酸，然后与5-氨基-2-氯吡啶进行缩合反应，制得酰胺中间体，在单膦配体/钯催化体系、权利要求1或2或3所述的大位阻氮杂环卡宾钯配合物的至少一种催化下，与2,6-二甲基吗啉进行C-N偶联反应，制得最终产物索尼吉布。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114146729A (zh) * 2021-11-16 2022-03-08 大赛璐（中国）投资有限公司 一种双齿卡宾催化剂载体及非均相催化剂
CN116332964A (zh) * 2022-10-30 2023-06-27 西北大学 一种双齿吡唑基氮杂环钯卡宾化合物的合成方法

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112209972A (zh) * 2020-10-14 2021-01-12 中山大学 一种大位阻氮杂环卡宾钯配合物及其制备方法与应用和基于其的索尼吉布的合成方法
CN114524812A (zh) * 2022-03-18 2022-05-24 湖南凯铂生物药业有限公司 1,4-二氢-1,6-萘啶化合物的晶型制备以及合成方法
CN115536818A (zh) * 2022-09-30 2022-12-30 武汉工程大学 一类基于芘基的氮杂环卡宾金属钯催化剂及其制备方法和应用
CN115536817A (zh) * 2022-09-30 2022-12-30 武汉工程大学 一类萘基取代的非对称金属催化剂及其制备方法及应用
CN115722266B (zh) * 2022-11-24 2024-04-05 广东药科大学 一种氮杂卡宾-胺基-钌催化剂及其制备方法和应用
CN118002197B (zh) * 2024-04-10 2024-07-02 山东新和成药业有限公司 一种钯系催化剂及其制备方法和用途

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109293649B (zh) * 2018-11-12 2020-05-08 新发药业有限公司 一种索尼吉布中间体及索尼吉布的制备方法
CN112209972A (zh) * 2020-10-14 2021-01-12 中山大学 一种大位阻氮杂环卡宾钯配合物及其制备方法与应用和基于其的索尼吉布的合成方法

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DAVID J. NELSON AND STEVEN P. NOLAN: "Quantifying and understanding the electronic properties of N-heterocyclic carbenes", 《CHEM.SOC.REV》 *
GEORGE C. FORTMAN AND STEVEN P. NOLAN: "N-Heterocyclic carbene (NHC) ligands and palladium in homogeneous cross-coupling catalysis: a perfect union", 《CHEM.SOC.REV》 *
HENGBIN WANG ET AL.,: "NHC Ligands Tailored for Simultaneous Regio- and Enantiocontrol in Nickel-Catalyzed Reductive Couplings", 《J.AM.CHEM.SOC.》 *
SIMON S. CAMMERER ET AL.: "Use of (NHC)Pd(h3-allyl)Cl (NHC = N-Heterocyclic Carbene) in a Palladium Palladiummediated Approach to Cryptocarya Alkaloids", 《SYNLETT》 *

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114146729A (zh) * 2021-11-16 2022-03-08 大赛璐（中国）投资有限公司 一种双齿卡宾催化剂载体及非均相催化剂
CN114146729B (zh) * 2021-11-16 2023-01-17 大赛璐（中国）投资有限公司 一种双齿卡宾催化剂载体及非均相催化剂
CN116332964A (zh) * 2022-10-30 2023-06-27 西北大学 一种双齿吡唑基氮杂环钯卡宾化合物的合成方法
CN116332964B (zh) * 2022-10-30 2024-05-24 西北大学 一种双齿吡唑基氮杂环钯卡宾化合物的合成方法

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