CN109369647B - 一种稠环[1,2-a]吲哚类化合物和2,3-二取代吲哚类化合物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种稠环[1,2‑a]吲哚类化合物和2,3‑二取代吲哚类化合物的合成方法。本发明的具体方法是把催化剂D、烯胺酮E和碱加入有机溶剂中反应,经过分离提纯,得到一种稠环[1,2‑a]吲哚类化合物F。该方法所需催化剂为便宜的铜络合物或者无配体的醋酸钯,催化剂用量低,底物普适性好,而且可以通过调节碱的种类实现2,3‑二取代吲哚的合成。所制备的吲哚类化合物可以被广泛地应用在药物化学和有机合成领域。
Description
技术领域
本发明涉及一种稠环[1,2-a]吲哚类化合物和2,3-二取代吲哚类化合物的合成方法,属于有机合成领域。
背景技术
稠环[1,2-a]吲哚类衍生物广泛存在于自然界中,是很多具有重要生物活性和药用价值的天然产物以及药物分子的核心骨架。[a)J.Pharmacol.Exp.Ther.1993,265,752.b)Chem.Pharm.Bull.1994,42,2546.c)Chem.Pharm.Bull.1995,43,1346]。稠环[1,2-a]吲哚类衍生物是合成这些活性分子的重要前体,例如天然产物Gonimitine,药物分子FK-1052等。
目前,关于此类稠环[1,2-a]吲哚类衍生物的制备方法主要有:(1)Fischer吲哚合成法,先通过苯肼与2-取代的1,3-环己二酮生成苯腙衍生物,再发生一次[3,3]重排,然后脱去一分子氨气来制备[1)Arch.Pharm.1982,315,388.2)Tetrahedron 1992,48,5991.3)Tetrahedron 1983,39,3657.4)Heterocycles 2017,95,1245],这种方法主要受限于苯肼的电性,只能够合成富电子、而且位阻小的稠环[1,2-a]吲哚类衍生物;(2)过渡金属参与的碳氮/碳碳偶联反应来制备[1)Org.Lett.2000,2,1109.;2)Org.Lett.2006,8,3573;3)Adv.Synth.Catal.2010,352,2667.4)Angew.Chem.Int.Ed.2014,53,785;5)Chem.Eur.J.2014,20,12768.6)Angew.Chem.Int.Ed.2017,56,2754.]。这些方法主要问题催化剂用量比较高,配体比较昂贵,或者原料来源不方便等。因此,需要开发出一种高效,原料来源方便,催化剂用量少,经济性好的合成方法。
发明内容
为了解决现有技术中存在的问题,本发明以廉价易得的商品为原料,在非常便宜的铜催化剂或者用量非常低的钯催化剂作用下,构建了稠环[1,2-a]吲哚类化合物;并以此方法为基础构建了2,3-二取代吲哚类化合物的合成方法。条件相对简单,后处理方便,工业前景良好。
本发明的技术方案具体如下:
第一方面,提供一种稠环[1,2-a]吲哚类化合物的制备方法,所述的稠环[1,2-a]吲哚类化合物具有方程式(A)中F所示的结构,具体步骤为:在有机溶剂中,室温下加入催化剂D、底物烯胺酮E和碱反应后,经过分离提纯,得到一种稠环[1,2-a]吲哚类化合物,反应过程如方程式(A)所示:
方程式(A):
所述的原料烯胺酮E具有方程式(A)中E所示的结构;
其中,R1为烷基、环烷基、含杂原子烷基、芳基、杂芳基或氟;R2、R3、R4、R5是分别独立的,任选自如下结构:氢原子、烷基、环烷基、含杂原子烷基、氟、氯、溴烷基取代的酰基;氰基;硝基;酯基;烷基或者芳基取代的胺;烷基或者芳基取代的氧;取代的硅基;R2与R3、R3与R4、R4与R5之间成环或不成环;
其中,R6、R7、R8、R9任选自如下结构:氢原子、烷基、环烷基、含杂原子烷基、氟、氯等;
其中,X1、X2、X3、X4任选自C或者N,是以下组合中的一种:X1=N且X2=X3=X4=C或X2=N且X1=X3=X4=C或X3=N且X1=X2=X4=C或者X4=N且X1=X2=X3=C;
其中,Y任选自Br、I、OTf、OTs、OSO2Ph;
其中,n任取自0、1、2;
其中,催化剂D是金属钯或者金属铜/配体形成的络合物;
其中,金属钯是二价钯或者零价钯,包括Pd(OAc)2、Pd(OTf)2、Pd(TFA)2、PdCl2、Na2PdCl4、Pd(dba)2、Pd2(dba)3,需要时可以和膦配体组合使用,膦配体包括:PhPCy2、t-Bu3P、PCy3、Ar1P(Ar2)2、dppe、dppp、dppb、dppf、Xphos、Sphos、Xantphos,其中Ar1和Ar2是独立的,任选自苯基、甲氧基取代的苯基、甲基取代的苯基、呋喃基、噻吩基;其中金属钯和配体的物质的量的比例为1:1至1:3;
其中,金属铜是二价或者一价的铜和配体形成的络合物,其中金属铜和配体的物质的量比例为1:1至1:3,其中该金属铜包括Cu(Cl)z、Cu(Br)z、Cu(I)z、Cu(OAc)z、Cu(OTf)z,其中z=1或者2;所用的配体为任选自如下结构:8-羟基喹啉、烷基取代的8-羟基喹啉、BINOL、2,2’-联苯二酚、脯氨酸;
其中,所述有机溶剂任选自如下溶剂或者溶剂的组合:N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮;优选二甲亚砜;
所述碱任选则叔丁醇钾、二(三甲基硅基)氨基钾、K2CO3、Cs2CO3、Li2CO3、K3PO4、Li3PO4、Na3PO4、K2HPO4、KH2PO4;
所述催化剂D、底物烯胺酮E、碱的物质的量比为0.002:1:1至0.2:1:5;
所述的反应温度为40至200摄氏度;
所述的分离提纯包括但不局限于柱层析、重结晶、蒸馏。
优选地,催化剂D是没有配体的Pd(OAc)2。
优选地,催化剂D是CuI和8-羟基喹啉的物质的量为1:2的组合。
第二方面,提供一种2,3-二取代吲哚类化合物的制备方法,所述2,3-二取代吲哚类化合物具有方程式(B)中E所示的结构,具体步骤与上述的稠环[1,2-a]吲哚类化合物的制备方法一样,只是把方案中的碱替换成LiOH、NaOH、KOH或CsOH,反应过程如方程式(B)所示:
方程式(B):
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、X1、X2、X3、X4、Y和n的范围和上述的稠环[1,2-a]吲哚类化合物的制备方法中的范围一致。
该发明提供的合成方法具有如下优点和有益效果:
1)本方法适用于含有多种取代基的稠环[1,2-a]吲哚类化合物的合成,反应操作简单,副产物较少,易于纯化;
2)本发明原料廉价易得,使用无配体的金属钯或者廉价的金属铜作为催化剂,有效地降低了催化剂成本,为含此类骨架活性分子合成提供了新的路线选择,具有很好的工业化应用前景。
具体实施方式
通过以下详细说明可以进一步理解本发明的特点和优点。所提供的实施例仅是对本发明方法的说明,而不以任何方式限制本发明揭示的其余内容。
实施例1
以3-(2-碘苯胺)-2-甲基环己烯酮为标准底物,对铜催化的稠环[1,2-a]吲哚类化合物合成的反应条件进行研究:
其中,铜催化剂代表氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜,配体为表格中所画结构,mol%指的相对摩尔量,equiv代表当量,碱代表常用无机碱,有机溶剂为无水溶剂,体积为2mL。其中DMSO为二甲基亚砜,DMF为N,N’-二甲基甲酰胺,NR代表没反应,ND代表无目标产物生成。a为分离收率,b为核磁收率。
实施例2
以3-(2-碘苯胺)-2-甲基环己烯酮为标准底物,对钯催化的稠环[1,2-a]吲哚类化合物合成的反应条件进行研究:
其中,钯催化剂代表Pd(PPh3)4、Pd2(dba)3、Pd(OAc)2,配体为表格中所画结构,mol%指的相对摩尔量,equiv代表当量,碱代表常用无机碱以及有机碱,有机溶剂为常用无水溶剂,体积为1mL。其中DMSO为二甲基亚砜,DMF为N,N’-二甲基甲酰胺,NMP代表N-甲基吡咯烷酮NR,Dioxane代表二氧六环,DCE代表1,2-二氯乙烷,dppe代表1,2-双(二苯基膦)乙烷,NR代表没反应。a为分离收率,b为GC收率(内标为十二烷)。
实施例3
10-甲基-7H-8,9-并[1,2-a]吲哚-6-酮的制备(方法一)
将10mL反应管和磁力搅拌子预先干燥,然后在氩气保护下,向反应管中分别加入0.2mL金属铜络合物的DMSO溶液(包含0.002mmol CuI和0.004mmol 8-羟基喹啉),65.8mg3-(2-碘苯胺)-2-甲基环己烯酮和41.5mg K2CO3,再加入1.8mL二甲亚砜溶剂,将整个反应置于120℃加热模块上反应,TLC监测整个反应进程,反应结束后,冷却至室温,乙酸乙酯稀释,转移到50mL分液漏斗中,水洗一次,分离,水相用乙酸乙酯萃取三次,再用水洗涤两次,饱和食盐水洗涤一次,无水硫酸钠干燥,过滤,然后将滤液浓缩,所得粗产品用石油醚和乙酸乙酯混合液(10/1,v/v)作洗脱剂,以300-400目硅胶为分离树脂进行柱层析分离得到10-甲基-7H-8,9-并[1,2-a]吲哚-6-酮(白色固体,33.2mg),产率:83%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.46–8.43(m,1H),7.44–7.42(m,1H),7.32–7.26(m,2H),2.90(t,J=6.2Hz,2H),2.77(t,J=6.3Hz,2H),2.18(s,3H),2.11–2.04(m,2H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ169.4,134.6,133.3,131.2,124.3,123.8,117.9,116.4,112.3,34.6,21.9,21.3,8.6。
实施例4
10-甲基-7H-8,9-并[1,2-a]吲哚-6-酮的制备(方法二)
将4mL反应瓶和磁力搅拌子预先干燥,在氩气保护下,向反应管中分别加入2.5mL金属钯的DMSO溶液(包含0.0025mmol Pd(OAc)2),163.4mg 3-(2-碘苯胺)-2-甲基环己烯酮和159.2mg K3PO4,再加入2.5mL二甲亚砜溶剂,将整个反应置于120℃加热模块上反应,TLC监测整个反应进程,反应结束后,冷却至室温,乙酸乙酯稀释,转移到50mL分液漏斗中,水洗一次,分离,水相用乙酸乙酯萃取三次,再用水洗涤两次,饱和食盐水洗涤一次,无水硫酸钠干燥,过滤,然后将滤液浓缩,所得粗产品用石油醚和乙酸乙酯混合液(10/1,v/v)作洗脱剂,以300-400目硅胶为分离树脂进行柱层析分离得到10-甲基-7H-8,9-并[1,2-a]吲哚-6-酮(白色固体,93.7mg),产率:94%。
注:以下实施例中“方法一”是指按照实施例3的合成路线完成,只是改变了底物烯胺酮F,该底物与产物对应;“方法二”是指按照实施例4的合成路线完成,只是改变了底物烯胺酮,该底物与产物对应.
实施例5
1,10-二甲基-7H-8,9-并[1,2-a]吲哚-6-酮
白色固体,方法一:30.6mg,72%产率;方法二:68%产率。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.35(d,J=8.2Hz,1H),7.19–7.11(m,1H),6.99(d,J=7.4Hz,1H),2.88(t,J=6.2Hz,2H),2.76(t,J=6.4Hz,2H),2.67(s,3H),2.36(s,3H),2.13–2.01(m,2H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ169.3,135.1,133.0,130.2,129.3,125.8,124.2,114.4,113.2,34.7,21.8,21.2,20.3,11.9。
实施例6
2,10-二甲基-7H-8,9-并[1,2-a]吲哚-6-酮
白色固体,方法一:34.9mg,82%产率;方法二:90%产率。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.30(d,J=8.3Hz,1H),7.21(s,1H),7.10(d,J=8.3Hz,1H),2.88(t,J=6.2Hz,2H),2.79–2.68(m,2H),2.46(s,3H),2.15(s,3H),2.12–2.00(m,2H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ169.2,133.4,133.3,132.7,131.4,125.4,118.0,116.0,112.1,34.5,21.9,21.7,21.3,8.6。
实施例7
3,10-二甲基-7H-8,9-并[1,2-a]吲哚-6-酮
白色固体,方法一:34.2mg,80%产率;方法二:84%产率。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.28(s,1H),7.30(d,J=7.9Hz,1H),7.10(d,J=7.9Hz,1H),2.88(t,J=6.2Hz,2H),2.75(t,J=6.4Hz,2H),2.48(s,3H),2.16(s,3H),2.10–2.04(m,2H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ169.4,134.9,134.3,132.6,129.0,125.0,117.5,116.8,112.2,34.6,21.93,21.88,21.3,8.6。
实施例8
2,4,10-三甲基-7H-8,9-并[1,2-a]吲哚-6-酮
白色固体,方法一:33.6mg,74%产率;方法二:82%产率。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.03(s,1H),6.91(s,1H),2.89(t,J=6.2Hz,2H),2.77(t,J=6.4Hz,2H),2.60(s,3H),2.41(s,3H),2.13(s,3H),2.11–2.02(m,2H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ168.6,134.9,133.8,133.3,132.6,129.0,126.4,115.6,112.4,35.3,23.1,22.5,21.3,21.2,8.7。
实施例9
2-氟-10-甲基-7H-8,9-并[1,2-a]吲哚-6-酮
白色固体,方法一:32.9mg,76%产率;方法二:90%产率。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.37(dd,J=8.9,4.8Hz,1H),7.06(dd,J=8.9,2.5Hz,1H),6.98(td,J=9.1,2.6Hz,1H),2.90(t,J=6.2Hz,2H),2.76(t,J=6.2Hz,2H),2.14(s,3H),2.12–2.06(m,2H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ169.1,160.1(d,JC–F=240.0Hz),135.1,132.5(d,JC–F=9.5Hz),130.8,117.3(d,JC–F=9.0Hz),112.1(d,JC–F=3.8Hz),111.4(d,JC–F=24.5Hz),103.8(d,JC–F=23.9Hz),34.3,21.9,21.2,8.5;19F NMR(376MHz,CDCl3)δ–119.06。
实施例10
2-氯-10-甲基-7H-8,9-并[1,2-a]吲哚-6-酮
白色固体,方法一:35.4mg,76%,产率;方法二:74%,产率。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.34(d,J=8.7Hz,1H),7.37(d,J=2.0Hz,1H),7.22(dd,J=8.7,2.1Hz,1H),2.90(t,J=6.2Hz,2H),2.76(t,J=6.2Hz,2H),2.14(s,3H),2.12–2.07(m,2H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ169.2,134.8,132.9,132.6,129.4,124.2,117.8,117.3,111.8,34.4,21.9,21.2,8.5。
实施例11
2-溴-10-甲基-7H-8,9-并[1,2-a]吲哚-6-酮
白色固体,方法一:44.9mg,81%产率;方法二:76%产率。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.29(d,J=8.6Hz,1H),7.53(d,J=1.9Hz,1H),7.36(dd,J=8.7,2.0Hz,1H),2.90(t,J=6.2Hz,2H),2.76(t,J=6.4Hz,2H),2.14(s,3H),2.12–2.07(m,2H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ169.3,134.7,133.3,133.1,126.9,120.8,117.8,117.2,111.7,34.5,21.9,21.2,8.5。
实施例12
10-甲基-2-三氟甲基-7H-8,9-并[1,2-a]吲哚-6-酮
白色固体,方法一:44.9mg,81%产率;方法二:70%产率。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.29(d,J=8.6Hz,1H),7.53(d,J=1.9Hz,1H),7.36(dd,J=8.7,2.0Hz,1H),2.90(t,J=6.2Hz,2H),2.76(t,J=6.4Hz,2H),2.14(s,3H),2.12–2.07(m,2H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ169.3,134.7,133.3,133.1,126.9,120.8,117.8,117.2,111.7,34.5,21.9,21.2,8.5;19FNMR(376MHz,CDCl3)δ–61.03。
实施例13
10-甲基-2-硝基-7H-8,9-并[1,2-a]吲哚-6-酮
黄色固体,方法一:33.5mg,69%产率;方法二:72%产率。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.50(d,J=9.0Hz,1H),8.30(d,J=2.2Hz,1H),8.14(dd,J=9.0,2.2Hz,1H),2.96(t,J=6.2Hz,2H),2.82(t,J=6.4Hz,2H),2.23(s,3H),2.19–2.08(m,2H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ169.5,144.4,137.7,136.7,131.4,119.6,116.4,114.1,112.8,34.5,21.9,21.0,8.5。
实施例14
5-甲基-6H-7,8-并[3,2-b]吲哚嗪-9-酮
黄色固体,方法一:29.1mg,73%产率;方法二:52%产率。1H NMR(400MHz,C6D6)δ8.52(dd,J=4.7,1.6Hz,1H),7.27(dd,J=7.7,1.6Hz,1H),6.82(dd,J=7.7,4.7Hz,1H),2.17(t,J=6.4Hz,2H),2.01(t,J=6.2Hz,2H),1.73(s,3H),1.17–1.03(m,2H);13C NMR(100MHz,C6D6)δ166.1,148.9,144.5,134.6,125.2,123.6,119.0,108.2,35.0,21.5,20.6,7.9。
实施例15
5-甲基-6H-7,8-并[4,3-b]吲哚嗪-9-酮(方法一)
实施例16
10-甲基-7H-8,9-并[3,4-b]吲哚嗪-6-酮(方法一)
实施例17
10-甲基-7H-8,9-并[2,3-b]吲哚嗪-6-酮(方法一)
实施例18
10-苄基-7H-8,9-并[1,2-a]吲哚-6-酮
白色固体,方法一:34.6mg,63%产率;方法二:90%产率。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.48(d,J=8.1Hz,1H),7.36(d,J=7.7Hz,1H),7.32–7.16(m,7H),4.03(s,2H),2.90(t,J=6.4Hz,2H),2.77(t,J=6.4Hz,2H),2.17–2.03(m,2H)。
实施例19
10-苯基-7H-8,9-并[1,2-a]吲哚-6-酮
白色固体,方法一:27.4mg,52%产率;方法二:67%产率。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.57–8.54(m,1H),7.61–7.59(m,1H),7.51–7.49(m,4H),7.36–7.19(m,3H),3.07(t,J=6.2Hz,2H),2.85(t,J=6.2Hz,2H),2.12–2.06(m,2H)。
实施例20
10-(4-三氟甲基)-苯基-7H-8,9-并[1,2-a]吲哚-6-酮
白色固体,方法一:40.6mg,62%产率;方法二:63%产率。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.56(dd,J=7.6,0.6Hz,1H),7.75(d,J=8.1Hz,2H),7.61(d,J=8.0Hz,2H),7.56(d,J=7.5Hz,1H),7.39–7.29(m,2H),3.07(t,J=6.3Hz,2H),2.87(t,J=6.5Hz,2H),2.15–2.09(m,2H)。
实施例21
10-(4-甲氧基)-苯基-7H-8,9-并[1,2-a]吲哚-6-酮
白色固体,方法一:21.5mg,37%产率;方法二:70%产率。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.54(d,J=8.1Hz,1H),7.57(d,J=7.4Hz,1H),7.43–7.40(m,2H),7.36–7.28(m,2H),7.05–7.03(m,2H),3.88(s,3H),3.04(t,J=6.2Hz,2H),2.84(t,J=6.4Hz,2H),2.18–1.99(m,2H)。
实施例22
10-正丁基-7H-8,9-并[1,2-a]吲哚-6-酮
白色固体,方法一:30.7mg,64%产率;方法二:89%产率。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.45–8.44(m,1H),7.45–7.44(m,1H),7.29–7.24(m,2H),2.89(t,J=6.4Hz,2H),2.75(t,J=6.4Hz,2H),2.62(t,J=7.5Hz,2H),2.09–2.03(m,2H),1.63–1.55(m,2H),1.41–1.31(m,2H),0.92(t,J=7.3Hz,3H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ169.4,134.7,133.3,130.6,124.1,123.7,118.1,117.2,116.5,34.6,32.0,23.7,22.7,22.0,21.4,14.1。
实施例23
10-环己甲基-7H-8,9-并[1,2-a]吲哚-6-酮
白色固体,方法二:131.4mg,93%产率。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.50–8.39(m,1H),7.47–7.39(m,1H),7.28–7.24(m,2H),2.89(t,J=6.2Hz,2H),2.76(t,J=6.4Hz,2H),2.50(d,J=7.1Hz,2H),2.09–2.03(m,2H),1.73–1.54(m,6H),1.22–1.11(m,3H),1.03–0.93(m,2H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ169.4,134.7,134.0,131.0,124.1,123.7,118.4,116.5,116.1,38.7,34.6,33.7,32.0,26.6,26.4,22.3,21.4。
实施例24
10-(2-苄氧基)乙基-7H-8,9-并[1,2-a]吲哚-6-酮
白色固体,方法一:26.6mg,42%产率:方法二:69%产率。1H NMR(400MHz,CDCl3)8.48–8.46(m,1H),7.47–7.45(m,1H),7.35–7.25(m,7H),4.51(s,2H),3.69(t,J=7.1Hz,2H),2.98(t,J=7.1Hz,2H),2.93(t,J=6.2Hz,2H),2.77(t,J=6.3Hz,2H),2.10–2.02(m,2H)。
实施例25
2-(6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-6-酮)-乙酸叔丁酯
白色固体,方法一:22.9mg,39%产率。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.46–8.44(m,1H),7.50–7.48(m,1H),7.32–7.25(m,2H),3.55(s,2H),2.97(t,J=7.5Hz,2H),2.79(t,J=7.5Hz,2H),2.12–2.09(m,2H),1.42(s,9H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ170.2,169.5,135.4,134.6,130.0,124.5,124.0,118.2,116.5,110.4,34.5,31.7,28.2,22.0,21.2。
实施例26
9-甲基-3H-1,2-二氢吡咯并[1,2-a]吲哚-3-酮
白色固体,方法一:23.0mg,62%产率;方法二:30%产率。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02–8.05(m,1H),7.50–7.35(m,1H),7.30–7.26(m,2H),3.08(m,4H),2.19(s,3H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ171.5,139.2,136.4,130.4,123.9,123.3,118.7,113.7,108.8,35.1,18.6,8.4。
实施例27
11-甲基-6H-7,8,9,10-四氢azepino并[1,2-a]吲哚-6-酮(方法一)
实施例28
7,9-二甲基-2H-1氢-吡咯并[1,2-a]吲哚-3-酮(方法一)
白色固体:28.9mg,73%产率。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.90(d,J=8.0Hz 1H),7.22(s,1H),7.09(d,J=8.0Hz 2H),3.06(s,4H),2.46(s,3H),2.16(s,3H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ171.4,139.4,136.6,133.5,128.6,124.5,118.7,113.3,108.6,35.0,21.9,18.6,8.4。
实施例29
10-(2-邻苯二甲酰亚胺)-N-乙基-7H-8,9-并[1,2-a]吲哚-6-酮(方法二)
黄色固体:42.5mg,59%产率。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.42–8.39(m,1H),7.82–7.80(m,2H),7.70–7.68(m,2H),7.60–7.58(m,1H),7.26–7.23(m,2H),3.90–3.86(m,2H),3.02–3.00(m,2H),2.98–2.92(m,2H),2.74(t,J=6.3Hz,2H),2.07–2.01(m,2H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ169.3,168.2,134.8,134.6,134.1,132.0,129.9,124.4,124.0,123.3,117.9,116.4,112.8,37.3,34.5,23.2,21.8,21.2。
实施例30
10-(3-氟-4-氰基)苯基-7H-8,9-并[1,2-a]吲哚-6-酮(方法二)
白色固体:32.2mg,53%产率。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.56(d,J=7.9Hz,1H),7.76–7.72(m,1H),7.56–7.54(m,1H),7.42–7.31(m,4H),3.07(t,J=6.0Hz,2H),2.88(t,J=6.0Hz,2H),2.17–2.11(m,2H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ169.5,163.4(d,JC–F=257.7Hz),141.4(d,JC–F=8.6Hz),136.0,134.9,133.8,128.1,125.7(d,JC–F=3.3Hz),125.4,124.8,118.2,117.0,116.96(d,JC–F=19.7Hz),116.2(d,JC–F=2.0Hz),114.2,99.7(d,JC–F=18.7Hz),34.6,23.1,21.3;19F NMR(376MHz,CDCl3)δ–105.87。
实施例31
10-烯丙基-7H-8,9-并[1,2-a]吲哚-6-酮(方法一)
白色固体:34.0mg,75%产率。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.50–8.40(m,1H),7.51–7.37(m,1H),7.33–7.19(m,2H),5.92(ddt,J=16.2,10.1,6.1Hz,1H),5.24–4.87(m,2H),3.38(d,J=6.0Hz,2H),2.88(t,J=6.3Hz,2H),2.75(t,J=6.4Hz,2H),2.06(p,J=6.4Hz,2H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ169.4,135.6,134.7,134.0,130.3,124.2,123.8,118.2,116.4,115.6,114.2,34.5,28.3,21.8,21.2。
实施例32
1-甲基-10-烯丙基-7H-8,9-并[1,2-a]吲哚-6-酮(方法一)
白色固体:33.5mg,70%产率。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.39(d,J=8.0Hz,1H),7.23–7.08(t,J=8.0Hz,4.0Hz,1H),7.06–6.88(d,J=4.0Hz,1H),6.03(ddt,J=17.1,10.2,5.2Hz,1H),5.05(dq,J=10.2,1.8Hz,1H),4.89(dq,J=17.1,1.9Hz,1H),3.53(dt,J=5.0,1.9Hz,2H),2.93–2.83(m,2H),2.82–2.73(m,2H),2.61(s,3H),2.07(m,2H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ169.4,136.7,135.2,134.5,129.9,128.6,126.1,124.2,115.5,114.6,114.3,34.7,29.3,21.7,21.2,19.8。
实施例33
2-甲基-10-烯丙基-7H-8,9-并[1,2-a]吲哚-6-酮(方法一)
白色固体:39.3mg,83%产率。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.32(d,J=8.3Hz,1H),7.24(s,1H),7.11(d,J=8.3Hz,1H),5.95(ddt,J=16.2,10.1,6.0Hz,1H),5.16–4.99(m,2H),3.38(d,J=6.0Hz,2H),2.88(t,J=6.2Hz,2H),2.76(t,J=6.3Hz,2H),2.45(s,3H),2.07(p,J=6.4Hz,2H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ169.2,135.6,134.1,133.3,132.8,130.5,125.4,118.3,116.1,115.6,114.0,34.5,28.2,21.8,21.7,21.3。
实施例34
3-甲基-10-烯丙基-7H-8,9-并[1,2-a]吲哚-6-酮(方法一)
白色固体:33.3mg,69%产率。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.31(s,1H),7.33(d,J=7.9Hz,1H),7.09(d,J=7.9Hz,1H),5.93(ddt,J=16.4,10.8,6.0Hz,1H),5.15–4.97(m,2H),3.38(d,J=5.9Hz,2H),2.88(t,J=6.2Hz,2H),2.77(t,J=6.3Hz,2H),2.48(s,3H),2.07(p,J=6.3Hz,2H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ169.5,135.7,135.1,134.3,133.3,128.1,125.1,117.9,116.8,115.6,114.1,34.6,28.4,21.9,21.9,21.3。
实施例35
2-氟-10-烯丙基-7H-8,9-并[1,2-a]吲哚-6-酮(方法一)
白色固体:37.6mg,77%产率。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.39(dd,J=8.9,4.8Hz,1H),7.09(dd,J=8.9,2.6Hz,1H),6.98(td,J=9.1,2.6Hz,1H),5.91(ddt,J=17.5,9.5,6.0Hz,1H),5.19–4.98(m,2H),3.35(dt,J=6.2,1.7Hz,2H),2.90(t,J=6.2Hz,2H),2.77(t,J=6.3Hz,2H),2.09(p,J=6.4Hz,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ169.2,160.0(d,JC-F=238.5Hz),135.8,135.2,131.6(d,JC-F=9.5Hz),131.0,117.4(d,JC-F=9.0Hz),116.0,114.0(d,JC-F=3.8Hz),111.6(d,JC-F=24.5Hz),104.3(d,JC-F=23.9Hz),34.4,28.3,21.9,21.3;19F NMR(376MHz,CDCl3)δ–118.90。
实施例36
2-氯-10-烯丙基-7H-8,9-并[1,2-a]吲哚-6-酮(方法一)
白色固体:39.5mg,76%产率。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.36(d,J=8.7Hz,1H),7.40(d,J=2.0Hz,1H),7.23(dd,J=8.7,2.1Hz,1H),6.02–5.78(m,1H),5.15–5.00(m,2H),3.36(d,J=6.0Hz,2H),2.96–2.85(m,2H),2.83–2.74(m,2H),2.10(p,J=6.4Hz,2H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ169.3,135.6,135.1,133.1,131.8,129.4,124.3,118.1,117.4,116.0,113.7,34.4,28.2,21.9,21.2。
实施例37
2-溴-10-烯丙基-7H-8,9-并[1,2-a]吲哚-6-酮(方法一)
白色固体:46.3mg,76%产率。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.31(d,J=8.7Hz,1H),7.56(d,J=1.8Hz,1H),7.36(dd,J=8.7,1.9Hz,1H),5.91(ddt,J=17.3,9.4,6.0Hz,1H),5.17–4.95(m,2H),3.35(d,J=5.9Hz,2H),2.90(t,J=6.3Hz,2H),2.78(t,J=6.4Hz,2H),2.09(p,J=6.4Hz,2H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ169.3,135.5,135.1,133.4,132.2,127.0,121.2,117.8,117.2,116.1,113.6,34.4,28.2,21.9,21.2。
实施例38
2-硝基-10-烯丙基-7H-8,9-并[1,2-a]吲哚-6-酮(方法一)
黄色固体:33.4mg,62%产率。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.51(d,J=9.0Hz,1H),8.30(d,J=2.1Hz,1H),8.13(dd,J=9.0,2.2Hz,1H),5.93(ddt,J=16.3,10.4,6.0Hz,1H),5.17–4.99(m,2H),3.43(d,J=5.9Hz,2H),2.96(t,J=6.3Hz,2H),2.84(t,J=6.4Hz,2H),2.14(p,J=6.4Hz,2H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ169.5,144.4,137.8,137.5,134.7,130.5,119.6,116.4,116.4,114.7,114.5,34.4,28.0,21.9,20.9。
实施例39
10-肉桂基-7H-8,9-并[1,2-a]吲哚-6-酮(方法一)
黄色油状液体:32.6mg,54%产率。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.53–8.46(m,1H),7.51(dd,J=7.3,1.6Hz,1H),7.36–7.28(m,J=14.1,7.2,4.4,1.9Hz,6H),7.25–7.18(m,1H),6.51–6.42(m,1H),6.40–6.29(m,1H),3.59(dd,J=6.1,1.5Hz,2H),2.97(t,J=6.3Hz,2H),2.81(t,J=6.4Hz,2H),2.12(p,J=6.4Hz,2H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ169.5,137.3,134.8,134.2,130.7,130.4,128.6,127.5,127.3,126.2,124.4,123.9,118.3,116.5,114.4,34.6,27.6,22.0,21.3。
实施例40
10-(3-甲基-2-丁烯基)-7H-8,9-并[1,2-a]吲哚-6-酮(方法一)
白色固体:38.0mg,75%产率。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.42–8.32(m,1H),7.41–7.32(m,1H),7.25–7.13(m,2H),5.15(dddd,J=7.0,5.6,2.8,1.4Hz,1H),3.25(d,J=7.0Hz,2H),2.91–2.78(m,2H),2.76–2.62(m,2H),2.00(p,J=6.4Hz,2H),1.73(s,3H),1.67–1.59(m,3H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ169.4,134.8,133.2,132.3,130.5,124.2,123.8,122.0,118.3,116.5,116.3,34.6,25.8,23.1,21.9,21.3,18.1。
实施例41-52:
将10mL反应管和磁力搅拌子预先干燥,然后在氩气保护下,向反应管中分别加入金属铜络合物的DMSO溶液(包含0.02mmol CuI和0.04mmol 8-羟基喹啉),烯胺酮E和20.7mgLiOH,再加入1.8mL二甲亚砜溶剂,将整个反应置于120℃加热模块上反应,TLC监测整个反应进程,反应结束后,冷却至室温,乙酸乙酯稀释,转移到50mL分液漏斗中,水洗一次,分离,水相用乙酸乙酯萃取三次,再用水洗涤两次,饱和食盐水洗涤一次,无水硫酸钠干燥,过滤,然后将滤液浓缩,所得粗产品用石油醚和乙酸乙酯混合液(5/1,v/v)作洗脱剂,以300-400目硅胶为分离树脂进行柱层析分离得到2,3-二取代吲哚类化合物G。
实施例41
4-(3-甲基-1H-2-吲哚)丁酸
白色固体,33.6mg,77%产率。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.07(br,1H),10.66(br,1H),7.36(d,J=7.7Hz,1H),7.23(d,J=8.0Hz,1H),6.98(m,1H),6.92(m,1H),2.70(t,J=7.4Hz,2H),2.21(t,J=7.4Hz,2H),2.15(s,3H),1.86(p,J=7.5Hz,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ174.3,135.3,134.9,128.7,120.1,118.0,117.5,110.4,105.2,33.0,24.8,24.7,8.3。
实施例42
4-(3,4-二甲基-1H-2-吲哚)丁酸
白色固体,39.7mg,86%产率。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.08(br,1H),10.59(br,1H),7.03(d,J=8.0Hz,1H),6.81(t,J=7.5Hz,1H),6.61(d,J=7.0Hz,1H),2.66(t,J=7.4Hz,2H),2.60(s,3H),2.33(s,3H),2.21(t,J=7.4Hz,2H),1.82(p,J=7.5Hz,2H).13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ174.4,135.5,134.5,129.1,127.0,120.1,119.6,108.6,106.0,33.0,24.8,24.5,20.0,11.2。
实施例43
4-(3,5-二甲基-1H-2-吲哚)丁酸
白色固体,32.0mg,69%产率。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.75(br,1H),7.28(s,1H),7.17(d,J=8.2Hz,1H),6.99–6.92(m,1H),2.78(t,J=7.2Hz,2H),2.46(s,3H),2.37(t,J=7.2Hz,3H),2.21(s,3H),1.97(p,J=7.2Hz,2H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ179.6,133.8,133.7,129.6,128.3,122.8,118.1,110.1,107.2,33.0,25.2,24.8,21.6,8.6。
实施例44
4-(3,6-二甲基-1H-2-吲哚)丁酸
白色固体,35.7mg,77%产率。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.70(br,1H),7.38(d,J=8.0Hz,1H),7.07(s,1H),6.93(d,J=8.0Hz,1H),2.78(t,J=7.3Hz,2H),2.46(s,3H),2.38(t,J=7.2Hz,2H),2.22(s,3H),1.98(p,J=7.2Hz,2H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ179.7,135.8,132.9,131.1,127.2,120.8,118.0,110.5,107.6,33.0,25.2,24.8,21.8,8.7。
实施例45
4-(3-甲基-5-氟-1H-2-吲哚)丁酸
白色固体,30.6mg,65%产率。1H NMR(400MHz,CD3CN-d3)δ8.99(br,1H),7.22(dd,J=8.7,4.5Hz,1H),7.10(dd,J=10.1,2.6Hz,1H),6.82(m,1H),2.75(t,J=7.5Hz,2H),2.29(t,J=7.4Hz,2H),2.15(s,3H),1.93–1.87(m,2H).13C NMR(100MHz,CD3CN-d3)δ174.8,158.3(d,JC–F=229.2Hz),138.0,133.0,130.4(d,JC–F=9.6Hz),111.9(d,JC–F=9.7Hz),109.1(d,JC–F=26.1Hz),107.6(d,JC–F=4.5Hz),103.3(d,JC–F=23.1Hz),33.3,25.7,25.4,8.4;19F NMR(376MHz,CD3CN-d3)δ–127.52。
实施例46
4-(3-甲基-5-氯-1H-2-吲哚)丁酸
白色固体,32.1mg,64%产率。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.09(br,1H),10.90(br,1H),7.39(d,J=2.0Hz,1H),7.23(d,J=8.5Hz,1H),6.97(dd,J=8.5,2.1Hz,1H),2.69(t,J=7.5Hz,2H),2.20(t,J=7.4Hz,2H),2.12(s,3H),1.84(p,J=7.4Hz,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ174.3,137.1,133.7,129.9,122.7,119.9,116.9,111.9,105.4,32.9,24.8,24.5,8.2。
实施例47
4-(3-甲基-5-溴-1H-2-吲哚)丁酸
白色固体,40.2mg,68%产率。1H NMR(400MHz,CD3CN-d3)δ9.09(br,1H),7.60–7.55(m,1H),7.20(dd,J=8.5,0.6Hz,1H),7.13(dd,J=8.5,1.9Hz,1H),2.75(t,J=7.5Hz,2H),2.33–2.24(m,2H),2.15(s,3H),1.93–1.87(m,2H).13C NMR(100MHz,CD3CN-d3)δ175.0,137.5,135.1,131.9,123.9,121.1,113.0,112.1,107.2,33.3,25.5,25.4,8.4。
实施例48
4-(3-甲基-5-硝基-1H-2-吲哚)丁酸
黄色固体,36.5mg,70%产率。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.11(br,1H),11.53(br,1H),8.37(d,J=2.2Hz,1H),7.92(dd,J=8.9,2.3Hz,1H),7.39(d,J=8.9Hz,1H),2.75(t,J=7.5Hz,2H),2.25-2.21(m,5H),1.87(p,J=7.4Hz,2H);13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ174.2,140.0,139.3,138.7,128.1,115.9,114.7,110.8,108.5,32.9,24.8,24.3,8.1。
实施例49
3-(3-甲基-1H-2-吲哚)丙酸
白色固体,23.2mg,57%产率。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.12(br,1H),7.55–7.47(m,1H),7.28(d,J=7.7Hz,1H),7.18-7.07(m,2H),3.05(t,J=6.7Hz,2H),2.74(t,J=6.8Hz,2H),2.25(s,3H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ179.1,135.3,133.2,129.1,121.6,119.2,118.4,110.6,107.6,34.0,20.8,8.6。
实施例50
5-(3-甲基-1H-2-吲哚)戊酸
实施例51
白色固体,32.4mg,67%产率。1H NMR(400MHz,CD3CN-d3)δ9.02(br,1H),7.43(dt,J=7.8,1.0Hz,1H),7.28(dt,J=8.0,0.9Hz,1H),7.04(ddd,J=8.1,7.1,1.3Hz,1H),6.98(ddd,J=8.1,7.0,1.1Hz,1H),5.97(ddt,J=17.2,10.1,6.2Hz,1H),5.11–4.88(m,2H),4.38(br,1H),3.43(dt,J=6.2,.7Hz,2H),2.81–2.70(m,2H),2.29(t,J=7.4Hz,3H),1.92–1.86(m,2H).13C NMR(100MHz,CD3CN-d3)δ174.7,139.0,136.5,136.2,129.3,121.6,119.4,118.9,114.5,111.3,109.5,33.4,29.0,25.7,25.6。
实施例52
4-(3-苯基-1H-2-吲哚)丁酸
白色固体,21.5mg,39%产率。1H NMR(400MHz,CD3CN-d3)δ9.35(br,1H),7.51(dd,J=8.0,1.0Hz,1H),7.50–7.40(m,4H),7.36(dt,J=8.0,0.9Hz,1H),7.32–7.25(m,1H),7.11(ddd,J=8.2,7.0,1.2Hz,1H),7.02(ddd,J=8.0,7.0,1.1Hz,1H),4.37(br,1H),2.92–2.82(m,2H),2.27(t,J=7.3Hz,2H),1.92(dt,J=4.9,2.4Hz,2H).13C NMR(100MHz,CD3CN-d3)δ174.7,136.6,136.4,130.3,129.5,128.3,126.7,122.2,120.4,119.1,114.5,111.7,33.5,26.2,25.6。
上述实施例为本发明较佳的实施方式,但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制,其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化,均应为等效的置换方式,都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (5)
1.一种稠环[1,2-a]吲哚类化合物的制备方法,所述的稠环[1,2-a]吲哚类化合物具有方程式(A)中F所示的结构,其特征在于,具体步骤为:
在有机溶剂中,室温下加入催化剂D、底物烯胺酮E和碱反应后,经过分离提纯,得到一种稠环[1,2-a]吲哚类化合物,反应过程如方程式(A)所示:
方程式(A):
所述的原料烯胺酮E具有方程式(A)中E所示的结构;
其中,R1为烷基、环烷基、含杂原子烷基、芳基、杂芳基或氟;R2、R3、R4、R5是分别独立的,任选自如下结构:氢原子、烷基、环烷基、含杂原子烷基、氟、氯;硝基;烷基或者芳基取代的氧;
其中,R6、R7、R8、R9选自氢原子;
其中,X1、X2、X3、X4任选自C或者N,是以下组合中的一种:X1=N且X2=X3=X4=C或X2=N且X1=X3=X4=C或X3=N且X1=X2=X4=C或者X4=N且X1=X2=X3=C;
其中,Y任选自Br、I、OTf、OTs、OSO2Ph;
其中,n任取自0、1、2;
其中,催化剂D是金属钯或者金属铜/配体形成的络合物;
其中,金属钯是二价钯或者零价钯,选自Pd(OAc)2、Pd(OTf)2、Pd(TFA)2、PdCl2、Na2PdCl4、Pd(dba)2、Pd2(dba)3,需要时可以和膦配体组合使用,膦配体选自:PhPCy2、t-Bu3P、PCy3、Ar1P(Ar2)2、dppe、dppp、dppb、dppf、Xphos、Sphos、Xantphos,其中Ar1和Ar2是独立的,任选自苯基、甲氧基取代的苯基、甲基取代的苯基、呋喃基、噻吩基;其中金属钯和配体的物质的量的比例为1:1至1:3;
其中,金属铜是一价的铜和配体形成的络合物,其中金属铜和配体的物质的量的比例为1:1至1:3,其中该金属铜选自Cu(Cl)z、Cu(Br)z、Cu(I)z、Cu(OAc)z、Cu(OTf)z,其中z=1;所用的配体为任选自如下结构:8-羟基喹啉、烷基取代的8-羟基喹啉、BINOL、2,2’-联苯二酚、脯氨酸;
其中,所述有机溶剂任选自如下溶剂或者溶剂的组合:N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮;
所述碱任选自叔丁醇钾、二(三甲基硅基)氨基钾、K2CO3、Cs2CO3、Li2CO3、K3PO4、Li3PO4、Na3PO4、K2HPO4、KH2PO4;
所述催化剂D、底物烯胺酮E、碱的物质的量比为0.002:1:1至0.2:1:5;
所述的反应温度为40至200摄氏度;
所述的分离提纯选自柱层析、重结晶、蒸馏。
2.根据权利要求1所述的稠环[1,2-a]吲哚类化合物的制备方法,其特征在于,所述的催化剂D是没有配体的Pd(OAc)2。
3.根据权利要求1所述的稠环[1,2-a]吲哚类化合物的制备方法,其特征在于,所述的催化剂D是CuI和8-羟基喹啉的物质的量的比例1:2组合。
4.根据权利要求1所述的稠环[1,2-a]吲哚类化合物的制备方法,其特征在于,所述有机溶剂是二甲基亚砜。
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