CN113735994A - 一种制备舒洛地特原料的工艺 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种制备舒洛地特原料的工艺,具体制备工艺步骤如下:步骤一:将硫酸软骨素、硫酸皮肤素、核酸和肝素钠加入到肝素钠混合溶液中使肝素钠与杂质得更好的分离,收集沉淀,得粗品肝素钠溶液;步骤二:在低温条件下,将肝素钠粗品水溶液调节pH值至酸性,低温离心,收集上清液得到硫酸多糖溶液;步骤三:硫酸多糖溶液1kg,加水溶解为5~15%mmol/L,加氯化钙使浓度为1~10mmol/L(优选4mmol/L),加硫酸镁使镁离子浓度为1~10mmol/L(优选2‑5mmol/L),加氯化钠使浓度为0.1%~1.5%mmol/L(优选0.3‑0.5%mmol/L)。该制备舒洛地特原料的工艺稳定可靠,设备简单,操作方便,实用性强,适合广泛推广使用。

Description

一种制备舒洛地特原料的工艺
技术领域
本发明属于舒洛地特原料生产技术领域,具体涉及一种制备舒洛地特原料的工艺。
背景技术
舒洛地特,最早由意大利阿尔法韦士曼制药公司开发,于1974年上市。它由猪肠黏膜提取精制,是高度纯化的糖胺聚糖,属于类肝素,其化学组成为80%快速移动肝素。舒洛地特作为抗血栓药治疗各种心血管疾病已有20多年,目前在意大利、西班牙、东欧、南美以及亚洲地区主要作为抗血栓药物用来治疗外周心血管疾病,我国于20世纪90年代开始开始进口。
与肝素相比,舒洛地特在降低出血的前提下有着更强的抗血栓潜能,并且具有更长的半衰期,以及较低的凝血作用和出血参数。临床研究证明舒洛地特安全有效。近些年来,舒洛地特在治疗糖尿病肾病领域研究比较多,其治疗机理研究、实验动物研究及临床应用研究已有广泛报道。现有的制备舒洛地特原料的工艺易引入杂质、工艺复杂、成本高,不适于工业化生产,并且制备的舒洛地特原料纯度不高,影响舒洛地特物质的提取。
发明内容
本发明的目的在于提供一种制备舒洛地特原料的工艺,以解决上述背景技术中提出的现有的制备舒洛地特原料的工艺易引入杂质、工艺复杂、成本高,不适于工业化生产,并且制备的舒洛地特原料纯度不高,影响舒洛地特物质的提取的问题。
为实现上述目的,本发明提供如下技术方案:一种制备舒洛地特原料的工艺,具体制备工艺步骤如下:
步骤一:将硫酸软骨素、硫酸皮肤素、核酸和肝素钠加入到肝素钠混合溶液中使肝素钠与杂质得更好的分离,收集沉淀,得粗品肝素钠溶液;
步骤二:在低温条件下,将肝素钠粗品水溶液调节pH值至酸性,低温离心,收集上清液得到硫酸多糖溶液;
步骤三:硫酸多糖溶液1kg,加水溶解为5~15%mmol/L,加氯化钙使浓度为1~10mmol/L(优选4mmol/L),加硫酸镁使镁离子浓度为1~10mmol/L(优选2-5mmol/L),加氯化钠使浓度为0.1%~1.5%mmol/L(优选0.3-0.5%mmol/L),采用电动搅拌器进行搅拌;
步骤四:在步骤三得到的溶液中加入软骨素B酶、核酸酶和软骨素AC酶,搅拌并加热25-40℃,使软骨素和核酸全部去除;
步骤五:在步骤四混合溶液中加Biolonase核酸酶使浓度为10~30万IU/L,加硫酸软骨素B酶使浓度为1~8万IU/L,采用电动搅拌器搅拌10~30小时,使皮肤素水解去除;
步骤六:酶解液补加氯化钠至浓度为1%~7%mmol/L,加乙醇使浓度为30~60wt%,离心或过滤收集沉淀,沉淀按湿重溶为5%~20%mmol/L,调pH值9~11;
步骤七:在步骤六制得溶液中加过氧化氢使浓度为0.3‰~1.5‰mmol/L,10~50℃脱色2~24小时,溶液过滤澄清,加氯化钠至浓度为1%~7%mmol/L,加乙醇使浓度为30~60wt%;
步骤八:离心、过滤、收集沉淀,沉淀脱水干燥,得舒洛地特原料。
进一步的,所述步骤六中低温离心的转速为2000~6000转/分钟;时间为5~20min。
进一步的,所述步骤七中将步骤八得到的溶液进行乙醇沉淀,得到舒洛地特原料药,并且乙醇浓度为55~60wt%。
进一步的,所述步骤八中低温离心分离技术是4-8℃低温下进行离心分离。
进一步的,所述步骤三中加入调节剂后将溶液的pH调整到7.5~8.5,并且温度控制在35℃~40℃,连续搅拌2-3min,所述电动搅拌器的搅拌速度为120-160r/min。
进一步的,所述步骤三中利用电加热器和温控器将加热温度控制在35℃~40℃。
与现有技术相比,本发明的有益效果是:
1、本发明以肝素钠粗品为原料,避免了有效组分的丢失,通过低温酸处理工艺,去除肝素钠粗品中的蛋白质、核酸等杂质,然后采用乙醇分级沉淀工艺,去除硫酸多糖中慢速移动肝素杂质,再采用离子交换工艺以低浓度氯化钠溶液去除硫酸多糖中多余的硫酸皮肤。
2、本发明采用Biolonase核酸酶、硫酸软骨素AC酶、硫酸软骨素B酶组合,用酶水解法高效的将核酸、硫酸软骨素杂质去除,并降硫酸皮肤素与快移动肝素的比例控制在要求的范围,以高浓度氯化钠溶液洗脱下舒洛地特洗脱液,最后乙醇沉淀,得到舒洛地特原料药,原料来源稳定、没有引入杂质、工艺简单、成本低、易放大,适于工业化生产。
3、本工艺稳定性好,规模化生产操作性强,劳动强度低,原辅料能耗小。该制备舒洛地特原料的工艺稳定可靠,设备简单,操作方便,实用性强,适合广泛推广使用。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例,对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述,显然,所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例,而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例,本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例,都属于本发明保护的范围。
实施例1
一种制备舒洛地特原料的工艺,具体制备工艺步骤如下:
步骤一:将硫酸软骨素、硫酸皮肤素、核酸和肝素钠加入到肝素钠混合溶液中使肝素钠与杂质得更好的分离,收集沉淀,得粗品肝素钠溶液;
步骤二:在低温条件下,将肝素钠粗品水溶液调节pH值至酸性,低温离心,收集上清液得到硫酸多糖溶液;
步骤三:硫酸多糖溶液1kg,加水溶解为5~15%mmol/L,加氯化钙使浓度为1~10mmol/L(优选4mmol/L),加硫酸镁使镁离子浓度为1~10mmol/L(优选2-5mmol/L),加氯化钠使浓度为0.1%~1.5%mmol/L(优选0.3-0.5%mmol/L),采用电动搅拌器进行搅拌;
步骤四:在步骤三得到的溶液中加入软骨素B酶、核酸酶和软骨素AC酶,搅拌并加热25-40℃,使软骨素和核酸全部去除;
步骤五:在步骤四混合溶液中加Biolonase核酸酶使浓度为10~30万IU/L,加硫酸软骨素B酶使浓度为1~8万IU/L,采用电动搅拌器搅拌10~30小时,使皮肤素水解去除;
步骤六:酶解液补加氯化钠至浓度为1%~7%mmol/L,加乙醇使浓度为30~60wt%,离心或过滤收集沉淀,沉淀按湿重溶为5%~20%mmol/L,调pH值9~11;
步骤七:在步骤六制得溶液中加过氧化氢使浓度为0.3‰~1.5‰mmol/L,10~50℃脱色2~24小时,溶液过滤澄清,加氯化钠至浓度为1%~7%mmol/L,加乙醇使浓度为30~60wt%;
步骤八:离心、过滤、收集沉淀,沉淀脱水干燥,得舒洛地特原料。
其中,所述步骤六中低温离心的转速为2000~6000转/分钟;时间为5~20min。
其中,所述步骤七中将步骤八得到的溶液进行乙醇沉淀,得到舒洛地特原料药,并且乙醇浓度为55~60wt%。
其中,所述步骤八中低温离心分离技术是4-8℃低温下进行离心分离。
其中,所述步骤三中加入调节剂后将溶液的pH调整到7.5~8.5,并且温度控制在35℃~40℃,连续搅拌2-3min,所述电动搅拌器的搅拌速度为120-160r/min。
其中,所述步骤三中利用电加热器和温控器将加热温度控制在35℃~40℃。
实施例2
一种制备舒洛地特原料的工艺,具体制备工艺步骤如下:
步骤一:将硫酸软骨素、硫酸皮肤素、核酸和肝素钠加入到肝素钠混合溶液中使肝素钠与杂质得更好的分离,收集沉淀,得粗品肝素钠溶液;
步骤二:在低温条件下,将肝素钠粗品水溶液调节pH值至酸性,低温离心,收集上清液得到硫酸多糖溶液;
步骤三:硫酸多糖溶液1kg,加水溶解为5~15%mmol/L,加氯化钠使浓度为1~10mmol/L(优选4mmol/L),加硫酸镁使镁离子浓度为1~10mmol/L(优选2-5mmol/L),加氯化钠使浓度为0.1%~1.5%mmol/L(优选0.3-0.5%mmol/L),采用电动搅拌器进行搅拌;
步骤四:在步骤三得到的溶液中加入软骨素B酶、核酸酶和软骨素AC酶,搅拌并加热25-40℃,使软骨素和核酸全部去除;
步骤五:在步骤四混合溶液中加Biolonase核酸酶使浓度为10~30万IU/L,加硫酸软骨素B酶使浓度为1~8万IU/L,采用电动搅拌器搅拌10~30小时,使皮肤素水解去除;
步骤六:酶解液补加氯化钠至浓度为1%~7%mmol/L,加乙醇使浓度为30~60wt%,离心或过滤收集沉淀,沉淀按湿重溶为5%~20%mmol/L,调pH值9~11;
步骤七:在步骤六制得溶液中加过氧化氢使浓度为0.3‰~1.5‰mmol/L,10~50℃脱色2~24小时,溶液过滤澄清,加氯化钠至浓度为1%~7%mmol/L,加乙醇使浓度为30~60wt%;
步骤八:离心、过滤、收集沉淀,沉淀脱水干燥,得舒洛地特原料。
其中,所述步骤六中低温离心的转速为2000~6000转/分钟;时间为5~20min。
其中,所述步骤七中将步骤八得到的溶液进行乙醇沉淀,得到舒洛地特原料药,并且乙醇浓度为55~60wt%。
其中,所述步骤八中低温离心分离技术是4-8℃低温下进行离心分离。
其中,所述步骤三中加入调节剂后将溶液的pH调整到7.5~8.5,并且温度控制在35℃~40℃,连续搅拌2-3min,所述电动搅拌器的搅拌速度为120-160r/min。
其中,所述步骤三中利用电加热器和温控器将加热温度控制在35℃~40℃。
本发明工作时:本发明以肝素钠粗品为原料,避免了有效组分的丢失,通过低温酸处理工艺,去除肝素钠粗品中的蛋白质、核酸等杂质,然后采用乙醇分级沉淀工艺,去除硫酸多糖中慢速移动肝素杂质,再采用离子交换工艺以低浓度氯化钠溶液去除硫酸多糖中多余的硫酸皮肤。本发明采用Biolonase核酸酶、硫酸软骨素AC酶、硫酸软骨素B酶组合,用酶水解法高效的将核酸、硫酸软骨素杂质去除,并降硫酸皮肤素与快移动肝素的比例控制在要求的范围,以高浓度氯化钠溶液洗脱下舒洛地特洗脱液,最后乙醇沉淀,得到舒洛地特原料药,原料来源稳定、没有引入杂质、工艺简单、成本低、易放大,适于工业化生产。本工艺稳定性好,规模化生产操作性强,劳动强度低,原辅料能耗小。该制备舒洛地特原料的工艺稳定可靠,设备简单,操作方便,实用性强,适合广泛推广使用。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例,对于本领域的普通技术人员而言,可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型,本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。

Claims (6)

1.一种制备舒洛地特原料的工艺,其特征在于,具体制备工艺步骤如下:
步骤一:将硫酸软骨素、硫酸皮肤素、核酸和肝素钠加入到肝素钠混合溶液中使肝素钠与杂质得更好的分离,收集沉淀,得粗品肝素钠溶液;
步骤二:在低温条件下,将肝素钠粗品水溶液调节pH值至酸性,低温离心,收集上清液得到硫酸多糖溶液;
步骤三:硫酸多糖溶液1kg,加水溶解为5~15%mmol/L,加氯化钙使浓度为1~10mmol/L(优选4mmol/L),加硫酸镁使镁离子浓度为1~10mmol/L(优选2-5mmol/L),加氯化钠使浓度为0.1%~1.5%mmol/L(优选0.3-0.5%mmol/L),采用电动搅拌器进行搅拌;
步骤四:在步骤三得到的溶液中加入软骨素B酶、核酸酶和软骨素AC酶,搅拌并加热25-40℃,使软骨素和核酸全部去除;
步骤五:在步骤四混合溶液中加Biolonase核酸酶使浓度为10~30万IU/L,加硫酸软骨素B酶使浓度为1~8万IU/L,采用电动搅拌器搅拌10~30小时,使皮肤素水解去除;
步骤六:酶解液补加氯化钠至浓度为1%~7%mmol/L,加乙醇使浓度为30~60wt%,离心或过滤收集沉淀,沉淀按湿重溶为5%~20%mmol/L,调pH值9~11;
步骤七:在步骤六制得溶液中加过氧化氢使浓度为0.3‰~1.5‰mmol/L,10~50℃脱色2~24小时,溶液过滤澄清,加氯化钠至浓度为1%~7%mmol/L,加乙醇使浓度为30~60wt%;
步骤八:离心、过滤、收集沉淀,沉淀脱水干燥,得舒洛地特原料。
2.根据权利要求1所述的一种制备舒洛地特原料的工艺,其特征在于:所述步骤六中低温离心的转速为2000~6000转/分钟;时间为5~20min。
3.根据权利要求1所述的一种制备舒洛地特原料的工艺,其特征在于:所述步骤七中将步骤八得到的溶液进行乙醇沉淀,得到舒洛地特原料药,并且乙醇浓度为55~60wt%。
4.根据权利要求1所述的一种制备舒洛地特原料的工艺,其特征在于:所述步骤八中低温离心分离技术是4-8℃低温下进行离心分离。
5.根据权利要求1所述的一种制备舒洛地特原料的工艺,其特征在于:所述步骤三中加入调节剂后将溶液的pH调整到7.5~8.5,并且温度控制在35℃~40℃,连续搅拌2-3min,所述电动搅拌器的搅拌速度为120-160r/min。
6.根据权利要求1所述的一种制备舒洛地特原料的工艺,其特征在于:所述步骤三中利用电加热器和温控器将加热温度控制在35℃~40℃。
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