CN113499366B - 一种具有同时降低血糖血脂功能的组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种具有同时降低血糖血脂功能的组合物及其制备方法，具体的，所述组合物由如下重量份原料制成：葫芦巴提取物180‑220份、桑叶提取物90‑140份、牛蒡子提取物90‑140份、苦瓜提取物40‑80份、酵母铬10‑30份。本发明药理学试验结果表明，本发明药物组合物无过敏及其它不良反应，在调理机体降低血糖的同时，具有良好的降血脂作用；毒理学试验表明，本发明药物组合物属无毒级。同时本发明药物组合物制备方法科学简单。

Description

一种具有同时降低血糖血脂功能的组合物及其制备方法

技术领域

本发明属于医药领域，具体的涉及一种具有同时降低血糖血脂功能的组合物及其制备方法。

背景技术

近年来，高血糖、高血脂、高血压逐渐成为威胁人类健康的三大杀手，并呈现年轻化的趋势，已经严重影响了人们的生活质量。而大部分高血脂患者同时具有高血压症状，容易导致中风、心血管疾病的发生，如果不能及早预防和治疗，后果非常严重。

高脂血症可分为原发性和继发性两类。原发性与先天性和遗传有关，是由于单基因缺陷或多基因缺陷，使参与脂蛋白转运和代谢的受体、酶或载脂蛋白异常所致，或由于环境因素(饮食、营养、药物)和通过未知的机制而致。继发性多发生于代谢性紊乱疾病(糖尿病、高血压、黏液性水肿、甲状腺功能低下、肥胖、肝肾疾病、肾上腺皮质功能亢进)，或与其他因素年龄、性别、季节、饮酒、吸烟、饮食、体力活动、精神紧张、情绪活动等有关。

临床上常用的降血脂的药物有他汀类，是胆固醇生物合成酶抑制剂，为目前临床应用最广泛的一类调脂药物，是目前治疗高胆固醇血症的主要药物，该类药物存在胃肠反应、头痛，与其他降脂药物合用时可能出现肌肉毒性；贝特类，主要用于高甘油三酯血症或甘油三酯升高为主的混合型高血脂血症，该药常见的不良反应是胃肠反应、恶心、腹泻、严重者可导致肝损害。因此，我们注意到，这些药虽然有一定的疗效，但是副作用较大，对于身体素质较弱的人群来说，不适合使用。

高血糖是指人的血糖高于正常水平，如果这种状况持久存在，对人体的各部分均有害。引起高血糖的原因很多，糖尿病是由遗传因素、免疫功能紊乱、微生物感染及其毒素、自由基毒素、精神因素等作用于机体导致胰岛功能减退、胰岛素抵抗等而引发的糖、蛋白质、脂肪、水和电解质等一系列代谢紊乱综合症。但是，随着现代生活水平的不断提高，大多数因素往往在于不良生活习惯和环境，现在的年轻人大都很喜欢快餐，不喜蔬菜和水果，长久的饮食习惯可能导致血糖偏高；此外，随着环境的污染，导致空气中负氧离子含量剧减，人体摄取的负氧离子不足，这也是导致高血糖的一个重要原因。

糖尿病的临床表现为高血糖和糖尿。病人出现多食、多饮、多尿、口干及全身无力等症状，属于中医消渴的范畴。糖尿病与癌症、心脑血管疾病同样被视为世界性三大疾病。

糖尿病复杂的发病过程使人类至今尚未找到根治的方法，这就意味着患者需要终身接受治疗，目前药物临床上仍以西药为主，但因其存在低血糖症和胃肠道反应等诸多不良反应，因此寻找高效低毒降低血糖药物的目标亟待实现。

相对于西药来说，中药具有安全、副作用少、对胃肠道无损伤、对肝肾刺激小的优点，受到人们的关注，但是，中药存在起效慢、用药不方便的问题，因此从传统中草药中研究开发新型抗糖尿病中药制剂具有重要的意义和广阔的前景。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术中存在的缺陷，提供一种具有同时降低血糖血脂功能的组合物及其制备方法，无任何毒副作用。

为实现上述目的，本发明所采取的技术方案是：

一种具有同时降低血糖血脂功能的组合物，所述组合物由如下重量份原料制成：葫芦巴提取物180-220份、桑叶提取物90-140份、牛蒡子提取物90-140份、苦瓜提取物40-80份、酵母铬10-30份。

具有同时降低血糖血脂功能的组合物，包括任一种或一种以上药学上可用的辅料。

具有同时降低血糖血脂功能的组合物的制剂，为片剂、胶囊剂、散剂、丸剂、颗粒剂、膏剂、口服液、缓释制剂、速释制剂。

优选地，为胶囊剂。

优选地，所述胶囊剂的规格为每粒0.20-0.45克。

一种制备具有同时降低血糖血脂功能的组合物制剂的方法，包括如下步骤：

A、称取葫芦巴提取物180-200份、桑叶提取物90-110份、牛蒡子提取物90-100份、苦瓜提取物40-60份、酵母铬10-20份，粉碎，得原料混合物；

B、采用湿润剂与粘合剂配制成粘合剂溶液；

C、在原料混合物中加入粘合剂溶液，原料混合物与粘合剂溶液质量比为5：(0.2-1)，制备软材，干燥，摇摆制粒，得颗粒剂，将颗粒剂装入明胶硬胶囊，即得胶囊。

优选地，所述粘合剂溶液为粘合剂占2％-15％质量分数的溶液。

优选地，所述粘合剂包括酸性水处理淀粉、羧甲基淀粉钠、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、聚维酮中的一种或几种混合物。

优选地，所述润湿剂包括纯化水、乙醇中的一种或二者混合。

采用上述技术方案所产生的有益效果在于：

本发明涉及一种具有同时降低血糖血脂功能的组合物及其制备方法。按照国食药监保化[2012]107号：辅助降血脂功能评价方法评价降血脂功能，总胆固醇和甘油三酯的降低百分率均达到了有效标准，同时无过敏及其它不良反应。根据国食药监保化[2012]107号附件3：辅助降血糖功能评价方法判定降血糖功能，空腹血糖、餐后2小时血糖改善率及辅助降低血糖总体有效率可达46.30％、51.85％及68.52％，说明本发明组合物具有良好的降低血糖的作用；依据：《保健食品检验与评价技术规范》 2003年版(毒理学检验方法)进行毒理学试验，结果表明，本发明药物组合物属无毒级。

糖尿病与高血脂病机乃本虚标实，肾虚为本，故本发明以补肾阳、祛痰除湿的葫芦巴提取物与疏散风热、宣肺解毒的牛蒡子二者配伍治本；桑叶提取物辅助清肺散郁火而生津润燥；苦瓜具有清热消暑、养血益气、补肾健脾、滋肝明目、生津止渴的功效，二者清解内热、清肺润燥、生津止渴，共为臣药治标。酵母铬降低糖尿病患者的血糖，也可以改善其低血糖反应，具有对血糖的双重调节作用，能有效控制糖尿病。本发明配方调节人体的各种生理平衡，以达到“阴平阳秘，精神乃治”的综合治理效果。

本发明中牛蒡子提取物和葫芦巴提取物用量要恰当，发明人研究发现二者配比不同，协同结合对降血脂的疗效大不相同，只有当牛蒡子提取物、葫芦巴提取物的质量份数比例为0.5-0.6时，本配方才能发挥出最佳的协同增效。

葫芦巴提取物：我国葫芦巴资源丰富，葫芦巴种子及其茎叶具有降血糖和血脂、抗氧化、抗菌、抗肿瘤、镇痛抗炎及增强免疫力等多种生物学功能，但葫芦巴有刺激性气味，且味道略苦，易影响其适口性。现代研究表明，胡芦巴提取物具有显著的降血糖活性：葫芦巴可以抑制糖消化酶活性，干扰糖消化，且葫芦巴多糖具有高黏度特性，易包裹肠道内待消化吸收物质，阻碍糖与肠内壁接触，延缓肠壁消化酶对糖类消化、吸收而延缓葡萄糖吸收入血，降低血糖。同时研究表明，胡芦巴也具有明显的降脂功效，降脂的有效成分主要包括葫芦巴中的生物碱、纤维成分、皂苷类物质等。胡芦巴可结合胆汁酸形成复合物，一方面胆固醇向胆汁酸的转化，降低胆固醇水平，另一方面有效地抑制了胆汁酸的重吸收。而葫芦巴碱则通过对氧化物酶体增殖物的影响，使受体γ信号通路被激活，降低了脂质的蓄积和脂肪细胞的分化，达到降脂的目的。

桑叶提取物：桑叶自古以来就被中医广泛应用，被称为“神仙草”“铁扇子”，《神农本草经》记载，桑叶味甘、苦、性寒，有清肺润燥、疏风散热、平抑肝阳、止血凉血等功效。《本草纲目》记载，桑叶有“汁煎代茗，能止消渴”“炙熟煎饮，代茶止渴”的作用。现代研究发现，桑叶提取物能显著拮抗急性高脂血症小鼠中的总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)升高，对动脉粥样硬化和冠心病等疾病有一定的预防作用。目前许多传统的替代治疗方案被提出用于治疗糖尿病，桑叶表现出了抗糖尿病的天然药物治疗特性，明显抑制餐后高血糖。桑叶的组分1-脱氧野尻霉素(1-DNJ)从胃肠黏膜吸收，迅速扩散到肝，能够抑制α-糖苷酶的活性阻碍蔗糖和麦芽糖等二糖与α-糖苷酶的结合从而减少进入血液中的葡萄糖，降低了血糖值。另外，桑叶所含绿原酸、芦丁、异槲皮苷、多糖、黄酮类和相关化合物，也能发挥抗糖尿病活性。

牛蒡子提取物：经过学术研究发现牛蒡子提取物可有效增强SOD活性,降低体内自由基水平,进而降低体内MDA含量,改善高血脂大鼠肝脏氧化-抗氧化失衡状态,提高肝脏的抗氧化能力,减少因高脂血症产生的过量自由基对肝脏的损伤作用,对脂肪肝的形成有一定预防作用。此外，研究人员发现牛蒡苷元具有良好的抗糖尿病血管性病变的作用。

苦瓜提取物：苦瓜是葫芦科的一种开花藤蔓植物。它是一种有益的药用植物和蔬菜，果实味苦，通常用于烹饪，是治疗糖尿病的天然药物。研究发现，苦瓜提取物可明显降低肾上腺素高血糖大鼠的血糖水平，明显降低四氧嘧啶性高血糖大鼠的血糖水平、MDA含量，提高SOD含量及胰岛素水平，对高血糖动物有降血糖和降脂作用。印度学者发现了苦瓜提取物有类胰岛素的功能，而且能刺激胰岛素的释放。多肽-p是苦瓜中为数不多的活性成分之一这种化合物与牛胰岛素非常相似，有时被称为“植物胰岛素”。

富铬酵母:铬是最安全的人体必需的微量元素之一，许多关于铬对糖尿病作用的研究表明:微量元素铬与糖尿病关系密切。铬对糖代谢的作用主要是加强胰岛素功能。在依赖胰岛素的组织中，即使只有毫微量铬的增加，胰岛素功能就会明显的提高；铬摄入不足，身体对胰岛素的需求量会增高。正常人需求量为20-50μg/日，儿童、孕妇和老人为50-110μg/日，糖尿病患者和肥胖人群为50-200μg/日。人体内铬几乎都是3价的，在天然食品中的含量较低、均以3价的形式存在。3价铬是葡萄糖耐量因子的中心活性成分。缺铬是引起糖尿病、动脉粥样硬化的病源性因素。缺铬可以糖耐量异常、胰岛亲和力降低、β-细胞敏感性降低、胰岛素受体减少，血糖过高或过低。上述异常在补铬后可得到纠正。富铬酵母可降低糖尿病患者的血糖，也可以改善其低血糖反应，具有对血糖的双重调节作用，能有效控制糖尿病，消除葡萄糖耐量方面的异常现象。

具体实施方式

为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面结合具体实施例对发明进行清楚、完整的描述。下述实施例中各个提取物均购买于陕西嘉禾生物科技公司。

实施例1

一种具有同时降低血糖血脂功能的组合物的制备方法，包括如下步骤：

A、称取葫芦巴提取物180份、桑叶提取物90份、牛蒡子提取物90 份、苦瓜提取物40份、酵母铬10份，粉碎，得原料混合物；

B、称取适量纯化水，配置质量分数2％的羟丙基纤维素溶液。

C、在原料混合物中，加入适量羟丙基纤维素溶液，原料混合物与粘合剂溶液质量比为5：0.5，制备软材(用手捏紧能成团块，手指轻压又能散裂得开)，45℃干燥，过20目筛摇摆制粒，得颗粒剂，将颗粒剂装入明胶硬胶囊，即得胶囊。

实施例2

一种具有同时降低血糖血脂功能的组合物的制备方法，包括如下步骤：

A、称取葫芦巴提取物180份、桑叶提取物130份、牛蒡子提取物 100份、苦瓜提取物80份、酵母铬15份，粉碎，得原料混合物；

B、称取适量乙醇，配置质量分数5％聚乙烯吡咯烷酮溶液。

C、在原料混合物中，加入适量聚乙烯吡咯烷酮溶液，原料混合物与粘合剂溶液质量比为5：0.2，制备软材(用手捏紧能成团块，手指轻压又能散裂得开)，40℃干燥，过20目筛摇摆制粒，得颗粒剂，将颗粒剂装入明胶硬胶囊，即得胶囊。

实施例3

一种具有同时降低血糖血脂功能的组合物的制备方法，包括如下步骤：

A、称取葫芦巴提取物220份、桑叶提取物140份、牛蒡子提取物 140份、苦瓜提取物80份、酵母铬30份，粉碎，得原料混合物；

B、称取适量纯化水，配置质量分数15％的水溶性淀粉溶液。

C、在原料混合物中，加入适量水溶性淀粉溶液，原料混合物与粘合剂溶液质量比为5：1，制备软材(用手捏紧能成团块，手指轻压又能散裂得开)，40℃干燥，过20目筛摇摆制粒，得颗粒剂，将颗粒剂装入明胶硬胶囊，即得胶囊。

实施例4

一种具有同时降低血糖血脂功能的组合物的制备方法，包括如下步骤：

A、称取葫芦巴提取物220份、桑叶提取物100份、牛蒡子提取物90份、苦瓜提取物90份、酵母铬10份，粉碎，得原料混合物；

B、称取适量纯化水，配置质量分数2％的羟丙基纤维素溶液。

C、在原料混合物中，加入适量羟丙基纤维素溶液，原料混合物与粘合剂溶液质量比为5：0.8，制备软材(用手捏紧能成团块，手指轻压又能散裂得开)，45℃干燥，过20目筛摇摆制粒，得颗粒剂，将颗粒剂装入明胶硬胶囊，即得胶囊。

实施例5

一种具有同时降低血糖血脂功能的组合物的制备方法，包括如下步骤：

A、称取葫芦巴提取物200份、桑叶提取物100份、牛蒡子提取物 140份、苦瓜提取物50份、酵母铬15份，粉碎，得原料混合物；

B、称取适量纯化水，配置质量分数2％的羟丙基纤维素溶液。

C、在原料混合物中，加入适量羟丙基纤维素溶液，原料混合物与粘合剂溶液质量比为5：0.6，制备软材(用手捏紧能成团块，手指轻压又能散裂得开)，45℃干燥，过20目筛摇摆制粒，得颗粒剂，将颗粒剂装入明胶硬胶囊，即得胶囊。

对比例1(申请号201810456193.X的方法)

一种中药组合物，包括以下重量份数的物质组成：

巴拿巴叶提取物80份、葫芦巴籽提取物90份、金钱柳提取物60份、降糖草提取物100份、番石榴叶提取物70份、大蒜提取物50份、牛蒡子提取物100份、玉米须提取物60份、淫羊藿提取物70份、黄芪提取物80份、地骨皮提取物40份、桑白皮提取物50份、桑叶提取物80份、枸杞子提取物50份、葛根提取物60份、苦瓜提取物110份、肉桂提取物110份、丹参提取物30份、黄精提取物60份、薏苡仁提取物40份、天花粉提取物80份、玉竹提取物60份、山茱萸提取物120份、知母提取物30份、人参50份、螺旋藻80份、鬼箭羽80份、黄连35份、生地黄30份、五味子50份、富铬酵母5份、富硒酵母3份、富锌酵母2份、硬脂酸镁4份。

制备方法为：

步骤一、将人参、螺旋藻、鬼箭羽、黄连、生地黄、五味子,以单品精选、清洗、净化、风干，分别粉碎成粗粉，粗粉的粒度为50目，混合均匀，制成粗粉混合物备用；分成三份；步骤二、第一份粗粉混合物放入密封瓷器中，温度在25度下，自然发酵7天，发酵完成后，用清水清洗晾干，得到干发酵粗粉混合物；第二份粗粉混合物用纯净水进行淋洗，加入第二份粗粉混合物总重量的2％的纤维素酶，进行超声波震动30分钟，充分搅拌，然后对粗粉混合物进行密封发酵，温度在25度下，发酵3天，发酵后，进行6次的清洗、压榨，晾干，得到湿发酵粗粉混合物；第三份粗粉混合物进行自然晾干；把第一份、第二份和第三份混合物进行混合，得到混合粗粉混合物；把混合粗粉混合物进行研磨,得到超微粉混合物,超微粉混合物的粒度在1μm；步骤三、把步骤二得到的超微粉混合物中加入小分子能量水浸泡60分钟，制得浸泡混合料，其中加入的小分子能量水的重量与人参、螺旋藻、鬼箭羽、黄连、生地黄、五味子粗粉混合物的总重量之比为6:1；步骤四、把步骤三得到的混合料置于中药多功能提取釜中，开启多功能提取釜电源进行加热到100℃，保持在此温度下恒温提起1小时，制取第一提取混合物，然后过滤，得到第一次提取液备用；步骤五、向滤渣中加入小分子能量水，加入的小分子能量水的重量与粗粉混合物的重量之比为2:1，加热提取，加热温度为100℃，提取时间为1小时，过滤得到第二次提取液；步骤六、将两次提取液合并后置于三效真空高能蒸发浓缩器内，减压至相对压力为-0.07MPa，加热至80℃，将提取液浓缩成比重为1.30的浸膏，然后于45℃下进行干燥，得到干浸膏；步骤七、将干浸膏粉碎成150目的细粉后，加入巴拿巴叶提取物、葫芦巴籽提取物、金钱柳提取物、降糖草提取物、番石榴叶提取物、大蒜提取物、牛蒡子提取物、玉米须提取物、淫羊藿提取物、黄芪提取物、地骨皮提取物、桑白皮提取物、桑叶提取物、枸杞子提取物、葛根提取物、苦瓜提取物、肉桂提取物、丹参提取物、黄精提取物、薏苡仁提取物、天花粉提取物、玉竹提取物、山茱萸提取物、知母提取物；再加入富铬酵母、富硒酵母、富锌酵母、硬脂酸镁，混合均匀后，装入明胶硬胶囊，即得:每粒重0.45克的胶囊。

对比例2

一种中药组合物，包括以下重量份数的物质组成:葫芦巴提取物180 份、桑叶提取物90份、苦瓜提取物40份、酵母铬10份。制备方法同实施例1，与实施例1的区别仅在于组合物未加入牛蒡子提取物。

对比例3

一种中药组合物，包括以下重量份数的物质组成：桑叶提取物90份、牛蒡子提取物90份、苦瓜提取物40份、酵母铬10份，制备方法同实施例1，与实施例1的区别仅在于组合物未加入葫芦巴提取物。

对比例4

一种中药组合物，包括以下重量份数的物质组成：桑叶提取物90份、苦瓜提取物40份、酵母铬10份，制备方法同实施例1，与实施例1的区别仅在于组合物未加入葫芦巴提取物、牛蒡子提取物。

对本发明实施例1-5、对比例1-4的药物组合物(以下称为试食组) 分别进行毒理学试验、辅助降血糖功能评价试验、辅助降血脂功能评价试验。以下是实施例1的具体试验过程：

(一)毒理学试验

将本发明实施例1于2014年07月14日送检受理至有资质的检测机构检测，检验受理编号GZ02720140076，检验项目；小鼠急性毒性、骨髓细胞微核试验、小鼠精子畸形试验和大鼠30天喂养试验,检验依据：《保健食品检验与评价技术规范》2003年版(毒理学检验方法)。

1材料和方法

1.1样品：由河北御芝林药业有限公司提供；人体推荐日摄入量为 2.7g/人/天，即0.045g/kgBW(按照成人60kg体重均值计算)。

1.2实验动物：

SPF级昆明种小鼠、Wistar大鼠由湖北省实验动物研究中心提供，实验动物及饲料生产许可证号：SCXK(鄂)2008-0005。饲养环境：SPF 级动物实验室，温度20-26℃,湿度40-70％,使用许可证号为SYXK(鄂) 2012-0065。

2检验结果简述如下：

(1)本组合物胶囊对两种性别的SPF级昆明种小鼠急性经口毒性试验， 24小时内两次累计灌胃剂量达到20.0g/kgBW(相当于人体推荐日摄入量 0.045g/kgBW的444.4倍)，在14天的观察期内动物未见明显中毒症状和死亡，该产品MTD值大于20.0g/kgBW,依据急性毒性分级评价标准规定，该受试样品属无毒级；

(2)二项致突变试验(小鼠骨髓细胞微核试验和精子畸形试验)结果均为阴性；

(3)30天喂养试验结果表明：将受试样品按1.125g/kgBW、 2.250g/kgBW、4.500g/kgBW剂量(分别相当于人体推荐日摄入量 0.045g/kgBW的25倍、50倍、100倍)对SPF级Wistar大鼠连续给予30天，动物未见明显的中毒症状和死亡。受试样品各剂量组大鼠体重、进食量、食物利用率、血液学、血液生化、脏器重量、脏/体比值以及病理组织学等指标与阴性对照组比较，差异均无显著性，本试验条件下未发现受试样品有明显的毒性作用。

(二)辅助降血糖功能评价试验

将本发明实施例1于2014年07月14日送检受理至有资质的检测机构，检验受理编号GZ02720140076，检验项目；辅助降血糖功能人体试食试验,检验依据：国食药监保化[2012]107号附件3:辅助降血糖功能评价方法。

1、材料和方法

1样品：本组合物胶囊及安慰剂(颜色、气味等形状与受试样品基本一致)均由北京天天益康生物科技有限公司生产，由河北御芝林药业有限公司送检，样品为硬胶囊，45g/粒，批号14042803,人体推荐剂量为每日2次，每次3粒。

2受试对象

1.2.1经饮食控制或口服降糖药治疗后病情较稳定，不需要更换药物品种及剂量，仅服用维持量的成年II型糖尿病受试者(DM),即空腹血糖≥7mmol/L(126mg/dl)或餐后2小时血糖≥11.lmmol/L(200mg/dl)。

1.2.2空腹血糖5.6-7mmol/L(100-126mg/dl)或餐后2小时血糖 7.8-11.lmmol/L(140-200mg/dl)的糖调节受损(IGR)人群。

1.2.3获得知情同意书，自愿参加试食者。

1.3受试者排除标准

1.3.1I型糖尿病病人。

1.3.2年龄在18岁以下或65岁以上。

1.3.3妊娠或哺乳期妇女，对受试样品过敏者。

1.3.4有心、肝、肾等主要脏器并发症，或合并有其它严重疾病，精神病患者，服用糖皮质激素或其它影响血糖药物者。

1.3.5不能配合饮食控制而影响观察结果者。

1.3.6近3个月内有糖尿病酮症、酸中毒以及感染者；短期内服用与受试功能有关的物品，影响到对结果的判断者。

1.3.7凡不符合纳入标准，未按规定服用受试样品，或资料不全影响观察结果者。

1.4试验设计及分组

采用自身和组间两种对照设计。根据随机盲法的要求进行分组。按受试者的糖化血红蛋白或糖化血清蛋白及血糖水平随机分为试食组和对照组，尽可能考虑影响结果的主要因素如病程、服药种类(磺脉类、双肌类)等，进行均衡性检验，以保证组间的可比性。每组受试者56例。试食组服用受试样品，对照组服用安慰剂。

1.5食用剂量及方法

每日2次，每次3粒，每粒0.45克，温开水送服，连续服用60天。

1.6主要仪器

全自动生化分析仪：TBA-120FR(日本东芝)；生化试剂盒：肌酐检测试剂盒Hl05(宁波、美康)；全自动血球分析仪：XT-1800(日本、symsex)；尿液化学分析仪：ejer-600II(吉林、长春)；试剂：URS-HSG(吉林、长春)； B超机：西门子s2000；X线透视机(日本、岛津)；心电图机：MECG-200(广东、荣创)。

1.7观察指标

1.7.1安全性指标

1.7.1.1一般状况体征：包括精神、睡眠、饮食、大小便、血压等。

1.7.1.2血、尿、粪常规检查：白细胞计数(WBC)、红细胞计数(RBC)、血小板计数(PLT)、血红蛋白CHb)、尿常规、大便常规。

1.7.1.3肝、肾功能检查：血清白蛋白(ALB)、总蛋白(TP)、谷丙转氨

酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、尿素氨(Urea)、肌酐(Cr)。

1.7.1.4胸透、心电图、腹部B超检查(仅试验前检查一次)。

1.7.2功效性指标

1.7.2.1症状观察：详细询问病史，了解患者饮食情况，用药情况，活动量，观察口渴多饮、多食易饥、倦怠乏力、多尿等主要临床症状，少按症状轻重积分，于试验前后统计积分值，并就其主要症状改善(改善

1分为有效)，观察临床症状改善率。

1.7.2.2空腹血糖：观察试验前后空腹血糖值、空腹血糖下降百分率、｀空腹血糖有效率。

1.7.2.3餐后2h血糖：观察试验前后食用100g精粉饺头后2h血糖值、餐后2h血糖下降百分率、餐后2h血糖有效率。f

1.7.2.4糖化血红蛋白：观察试验前后糖化血红蛋白变化。

1.7.2.5血脂：观察试验前后血清总胆固醇、血清甘油三酯水平。

1.7.2.6功效判定有效标准：＠试食后空腹血糖恢复正常(5.6mmol/L), 或空腹血糖下降幅度10％；@试食后餐后2h血糖恢复正常(7.8mmol/L),或餐后2h血糖下降幅度10％。

1.8数据处理和统计分析

凡自身对照资料可以采用配对t检验，两组均数比较采用成组t检验，后者需进行方差齐性检验，对非正态分布或方差不齐的数据进行适当的变噩转换，待满足正态方差后，用转换的数据进行t检验。有效率采用 x²检验进行检验。

9结果判定

空腹血糖、餐后2小时血糖、糖化血红蛋白(或糖化血清蛋白)、血脂四项指标均无明显升高，且空腹血糖、餐后2小时血糖两项指标中一项指标阳性，对机体健康无影响，可判定该受试样品具有辅助降血糖功能的作用。

2、结果

本试食试验共纳入受试者112例，试食组和对照组各56例，试验结束后试食组有2人脱离试验、对照组有3人脱离试验，试食组与对照组有效例数分别为54例和53例。

1试验前一般资料比较：试验前对受试者进行问询及检查，试食组和对照组的一般资料比较，差异均无统计学意义(p>0.05)。

2.2对人体安全性指标的影响均无明显变化

2.3对功效性指标影响

2.3.1对空腹血糖的影响

试验后试食组空腹血糖、试验前后的差值以及降低率与对照组比较，差异均有统计学意义(p<0.001)；试食组试验前后空腹血糖自身比较，差异有统计学意义(p<0.001),而对照组自身比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

2.3.2对餐后2小时血糖的影响

试验后试食组餐后2小时血糖、试验前后的差值以及降低率与对照组比较，差异均有统计学意义(p<0.001)；试食组试验前后餐后2小时血糖自身比较，差异有统计学意义(p<0.001),而对照组自身比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

2.3.3对糖化血红蛋白的影响

试验前后试食组和对照组糖化血红蛋白、试验前后的差值于组间、组内比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。

2.3.4各功效指标有效率比较

试食组空腹血糖、餐后2小时血糖有效率以及辅助降低血糖总体有效率分别为46.30％、51.85％、68.52％,与对照组比较，差异均有统计学意义(p<0.01),说明试食组降低血糖效果明显优于对照组，见表1。

表1

2.3.5临床症状总积分变化情况比较

试验后试食组临床症状总积分及试验前后的差值与对照组比较，差异均有统计学意义(P<0.001)；试食组试验前后临床症状总积分自身比较，差异有统计学意义(P<0.001)；而对照组自身比较差异无统计学意义 (P>0.05),详见表2。

表2试验前后临床症状总积分比较

项目	试食组(n＝54)	对照组(n＝53)
			试验前	6.44±2.03	6.83±2.13
试验后	4.85±2.04	6.70±2.32
			降低值	1.59±0.98	0.13±l.24

2.3.6各临床症状改善率比较

试食组口渴多饮、多食易饥、多尿、倦怠乏力的有效率分别为39.58％、 43.18％、48.00％、50.00％,与对照组比较，除多食易饥症状外差异均有统计学意义(P<0.05)；说明试食组临床症状的改善情况总体优于对照组，见表3。

表3各临床症状改善率比较

2.3.7两组间血清总胆固醇和甘油三酯检查值分析

受试者试验前后总胆固醇及甘油三酯检测结果均未见明显变化。

检验结论如下；

1.采用自身与组间两种对照设计。纳入112例受试者，试食组和对照组各56例。试验结束后试食组失访2人、对照组失访3人，脱失率为 4.6％；试食组与对照组有效例数分别为54例和53例。试验前，试食组年龄、性别、空腹血糖、餐后2小时血糖、糖化血红蛋白以及临床症状积分与对照组比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。两组基本资料具有可比性。

2.试验后试食组空腹血糖、餐后2小时血糖检查结果、试验前后的差值以及降低率与对照组比较，差异均有统计学意义(P<0.001),而糖化血红蛋白试验前后均无明显变化；试食组口渴多饮、多食易饥、多尿、倦怠乏力等临床症状的有效率分别为39.58％、43.18％、48.00％、50.00％, 试食组临床症状的改善情况明显优于对照组，与对照组比较，差异均有统计学意义。

3.试验前后，试食组空腹血糖、餐后2小时血糖自身比较差异均有统计学意义(P<0.001),而对照组自身比较差异均无统计学意义(P>0.05)。试食组空腹血糖、餐后2小时血糖改善率及辅助降低血糖总体有效率分别为46.30％、51.85％及68.52％,与对照组比较，差异均有统计学意义 (P<0.01)。

4.试验期间未见与受试品或安慰剂有关的不良反应，并且受试者的安全性检查指标均未见明显变化或异常现象。

根据国食药监保化[2012]107号附件3辅助降血糖功能评价方法判定标准，可判定本组合物胶囊的入体试食试验结果为阳性。

实施例2-5、对比例1-4的试验方法同实施例1，毒理学试验试验结果相同，篇幅限制，下面仅展示临床症状总积分变化情况比较，见表4-5：

表4实施例2-5试验前后临床症状总积分

表5对比例1-4试验前后临床症状总积分

(三)辅助降血脂功能评价试验

将本发明实施例1于2014年07月14日送检受理至有资质的检测机构，检验受理编号GZ02720140076，检验项目；辅助降血脂功能入体试食试验,检验依据：国食药监保化[2012]107号：辅助降血脂功能评价方法。

1材料与方法

1.1样品：由河北御芝林药业有限公司提供，规格为0.45g/粒，产品批号：14042803。室温保存。安慰剂的外观、规格与样品相同，批号为14042803。人体推荐用量为每人(成人)每日2次，每次3粒。

1.2受试对象

1.2.1受试者纳入标准：

1.2.1.1在正常饮食情况下，检测禁食12-14小时后的血脂水平，血清总胆固醇在5.18-6.21mmol/L,并且血清甘油三酯在1.70-2.25mmol/L,可作为辅助降低血脂功能备选对象；血清甘油三酯在1.70-2.25mmo/lL,并且血清总胆固醇6.2lmmol/L,可作为辅助降低甘油三酯功能备选对象；血清总胆固醇在5.18-6.2lmmol/L,并且血清甘油三酯2.25mmol/L,可作为辅助降低胆固醇功能备选对象，在参考动物实验结果基础上，选择相应指标者为受试对象。

1.2.1.2原发性高脂血症。

1.2.1.3获得知情同意书，自愿参加试验者。

1.2.2受试者排除标准：

1.2.2.1年龄在18岁以下或65岁以上者。

1.2.2.2妊娠或哺乳期妇女，过敏体质或对本受试样品过敏者。

1.2.2.3合并有心、肝、肾和造血系统等严重疾病，精神病患者。

1.2.2.4近两周曾服用调脂药物，影响到对结果的判断者。

1.2.2.5住院的高血脂症者。

1.2.2.6未按规定食用受试样品，或资料不全，影响功效或安全性判断者。

1.3试验设计及分组要求：采用自身和组间两种对照设计。根据随机盲法的要求进行分组。按受试者血脂水平随机分为试食组和对照组，尽可能考虑影响结果的主要因素如年龄、性别、饮食等，进行均衡性检验，以保证组间的可比性。每组受试者不少于50例。

1.4食用剂量及方法：试食组服用受试样品，每人每日服用2次，每次3粒，连续服用45天。对照组服用安慰剂，服用方法与试食组相同。

1.5仪器与试剂：

全自动生化分析仪(AU-400型，日本奥林巴斯)及生化试剂盒 (AU-400型原厂试剂盒)；全自动血球分析仪(KX-21N型，日本东亚)；尿液化学分析仪(mejer-600II型，深圳美侨公司)；B超机(DP-9900型，深圳迈瑞)；X线透视机(XU0150B-30型，日本岛津)；心电图机CECG9130P,日本光电)。

1.6观察指标

1.6.1安全性指标

1.6.1.1一般状况(包括精神、睡眠、饮食、大小便、血压等)

1.6.1.2血、尿、便常规检查

1.6.1.3肝、肾功能检查

1.6.1.4胸透、心电图、腹部B超检查(仅在试验开始前进行)

1.6.2功效性指标

1.6.2.1血清总胆固醇(TC)水平及降低百分率、甘油三酯CTG)水平及降低百分率、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平及上升幅度、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平。

1.6.2.2功效判定标准

有效：TC降低>10％；TG降低>15％；HDL-C上升>0.104mmol/L。无效：未达到有效标准者。

观察血清总胆固醇(TC)有效率、甘油三酯(TG)有效率、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)有效率及总有效率。

1.6.3数据处理

计量资料采用t检验进行分析。自身对照资料采用配对t检验，两组均数比较采用成组t检验，后者需进行方差齐性检验，对非正态分布或方差不齐的数据进行适当的变量转换，待满足正态方差齐后，用转换的数据进行t检验；若转换数据仍不能满足正态方差齐要求，改用t'检验或秩和检验；方差齐方但变异系数太大(如CV>50％)的资料应用秩和检验。有效率及总有效率采用t检验进行检验。四格表总例数小于40,或总例数等于或大于40但出现理论数等于或小于1时，应改用确切概率法。

1.6.4结果判定

1.6.4.1辅助降低血脂功能结果判定：

试食组自身比较及试食组与对照组组间比较，受试者血清总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇降低，差异均有显著性，同时血清高密度脂蛋白胆固醇不显著低于对照组，试食组总有效率显著高于对照组，可判定该受试样品辅助降低血脂功能人体试食试验结果阳性。

1.6.4.2辅助降低血清胆固醇功能结果判定：

试食组自身比较及试食组与对照组组间比较，受试者血清总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇降低，差异均有显著性，同时血清甘油三酯不显著高于对照组，血清高密度脂蛋白胆固醇不显著低于对照组，试食组血清总胆固醇有效率显著高于对照组，可判定该受试样品辅助降低血脂功能人体试食试验结果阳性。

1.6.4.3辅助降低甘油三酯功能结果判定：

试食组自身比较及试食组与对照组组间比较，受试者血清甘油三酯降低，差异有显著性，同时血清总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇不显著高于对照组，血清高密度脂蛋白胆固醇不显著低于对照组，试食组血清甘油三酯有效率显著高于对照组，可判定该受试样品辅助降低甘油三酯功能人体试食试验结果阳性。

2结果

2.1受试人群基本情况

108例受试者分为两组进行辅助降血脂功能试食试验，试验结束两组分别失访l例，脱失率均为1.85％,最终进入有效统计为对照组53例(男 29例，女24例)，试食组53例(男26例，女27例)。试验前两组受试者的性别、年龄、总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白比较，显著均无统计学性意义(P>0.05),说明入组前两组受试者基本资料具有可比性。

2.2安全性观察指标均未见异常。

2.3功效性指标测定

2.3.1对血脂水平的影响

(I)两组受试者入组前血脂检查值比较，差异均无统计学意义(P>0.05), 说明入组时两组血脂检查值具有可比性；试验后甘油三酯、总胆固醇、低密度脂蛋白组间比较，差异均有统计学意义(p<0.05),而高密度脂蛋白组间比较差异无统计学意义(P>0.05)；

(2)试食组试验前后血清总胆固醇、甘油三酯及低密度脂蛋白组内自身比较，差异均有统计学意义(p<0.05)；对照组试验前后血清总胆固醇、甘油三酯及低密度脂蛋白组内自身比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；(3) 两组间试验前后总胆固醇、甘油三酯及低密度脂蛋白的降低率比较，差异均有统计学意义(p<0.01),而两组间试验前后高密度脂蛋白组的升高值比较差异无统计学意义(P>0.05),说明试食组能明显改善受试者血脂水平，并且改善程度明显优于对照组，见表6。

表6本组合物胶囊对血脂的影响

按照国食药监保化[2012]107号：辅助降血脂功能评价方法评价降血脂功能，总胆固醇和甘油三酯的降低百分率分别为14.22±9.21％、 21.65±10.80％，均达到了有效标准，同时无过敏及其它不良反应。

2.3.2有效率的比较

试食组总胆固醇、甘油三酯，高密度脂蛋白的有效率分别为64.2％、 62.3％、11.3％；试食组总有效率为75.5％,与对照组比较，总胆固醇有效率、甘油三酯有效率及降血脂总有效率差异均有统计学意义(p<0.01)。详见表 7。

表7本组合物胶囊辅助降血脂功能有效率情况比较

2.4不良反应观察

试验期间，受试者未见不良反应或过敏反应等症状。

检验结论

l、选择符合要求的106例受试者(试食组53例，男29例，女24 例，对照组53例，男26例，女27例)进行辅助降血脂功能人体试食试验，其中试食组连续服用本组合物胶囊45天，对照组给予安慰剂，结果试食组试验前后总胆固醇和甘油三酯的降低百分率分别为14.22±9.21％、 21.65±10.80％,均达到了有效标准，与对照组比较，差异均有统计学意义(p<0.01),高密度脂蛋白升高值为0.01±0.12,未达到有效标准，说明试食组改善受试者的总胆固醇和甘油三酯水平，改善程度明显优于对照组。试食组总胆固醇、甘油三酯，高密度脂蛋白的有效率分别为64.2％、62.3％、 11.3％,总有效率为75.5％,与对照组比较，总胆固醇有效率、甘油三酯有效率及降血脂总有效率差异均有统计学意义(p<0.01)；而高密度脂蛋白组间比较无明显差异。根据国食药监保化[2012)107号文件辅助降血脂功能评价方法判定，本组合物胶囊具有辅助降血脂作用。

2、本组合物胶囊对试食组受试者的精神、饮食、睡眠以及各项实验室检测的安全性指标均无明显影响。试食过程中未观察到过敏及其它不良反应。

实施例2-5、对比例1-4的试验方法同实施例1，毒理学试验试验结果相同，篇幅限制，下面仅展示辅助降血脂功能有效率情况比较，见表 8-9：

表8实施例2-5辅助降血脂功能有效率情况比较

表9对比例1-4辅助降血脂功能有效率情况比较

综上所述，本发明实施例1的制备方法简单，对比例1的工艺流程繁琐。专利CN108524814A中药味过多、过杂，量大药杂味厚，则脾胃难以运化，从而传输不利，易阻于中州，不但药不治病，而且可伤于药也，可谓是中药组方大忌。对比例2中未添加牛蒡子提取物，对比例3 中未添加葫芦巴提取物，对比例4中二者均未添加，对比例2-4组合物降血糖的药效有一定程度降低，降血脂的药效显著降低，可见本发明通过精研药性，将药物合理搭配使用，缩短工艺路程，最大程度的保留了药物活性成分，开发了轻灵活泼、方便使用的降低血糖血脂的组合物。

通过实施例3-5，与实施例1、2比较可知本配方中各组分之间添加量要求极高，与本配方中添加量稍有偏差则会使整个配方的药效降低。

最后应说明的是：以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明实施例技术方案的精神和范围。

Claims (8)

1.一种具有同时降低血糖血脂功能的组合物，其特征在于，所述组合物由如下重量份原料制成：葫芦巴提取物180-220份、桑叶提取物90-140份、牛蒡子提取物90-140份、苦瓜提取物40-80份、酵母铬10-30份。

2.如权利要求1所述具有同时降低血糖血脂功能的组合物，其特征在于，包括任一种或一种以上药学上可用的辅料。

3.一种包含如权利要求1-2任一项所述的具有同时降低血糖血脂功能的组合物的制剂，其特征在于，剂型为片剂、胶囊剂、散剂、丸剂、颗粒剂、膏剂、口服液。

4.如权利要求3所述的制剂，其特征在于，所述胶囊剂的规格为每粒0.20-0.45克。

5.一种制备权利要求3所述制剂的方法，其特征在于，包括如下步骤：

A、 称取葫芦巴提取物180-200份、桑叶提取物90-110份、牛蒡子提取物90-100份、苦瓜提取物40-60份、酵母铬10-20份，粉碎，得原料混合物；

B、 采用湿润剂与粘合剂配制成粘合剂溶液；

C、 在原料混合物中加入粘合剂溶液，原料混合物与粘合剂溶液质量比为5：（0.2-1），制备软材，干燥，摇摆制粒，得颗粒剂，将颗粒剂装入明胶硬胶囊，即得胶囊。

6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述粘合剂溶液质量分数为2%-15%。

7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述粘合剂包括淀粉、羧甲基淀粉钠、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、聚维酮中的一种或几种。

8.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述湿润剂包括纯化水、乙醇中的一种或二者混合。