CN113444250B - 一种含有聚谷氨酸基团的聚甘油脂肪酸酯衍生物及其合成方法和其在药物制剂中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了医药技术领域的一种含有聚谷氨酸基团的聚甘油脂肪酸酯衍生物及其合成方法和其在药物制剂中的应用，该聚谷氨酸与聚甘油脂肪酸酯的新型化合物是由PGA上的羧基和PG上的羟基通过酯键连接而成，其中，PGA表示聚谷氨酸基团，PG表示聚甘油脂肪酸酯片段，X为接枝在PGA分子中PG片段的数目，(X+Y)为PGA分子中谷氨酸单元的数目，n表示PG片段中聚甘油的聚合度，m表示PG片段中碳氢链的碳原子数，1≤X≤2000，2≤(X+Y)≤8000，1≤n≤100，4≤m≤32，PGA‑PG修饰或制备的微粒制剂具有高理化稳定性，低免疫原性，体内长循环性，以及高度肿瘤靶向性。

Description

一种含有聚谷氨酸基团的聚甘油脂肪酸酯衍生物及其合成方 法和其在药物制剂中的应用
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体为一种含有聚谷氨酸基团的聚甘油脂肪酸酯衍生物及其合成方法和其在药物制剂中的应用。
背景技术
聚谷氨酸是一种由D-谷氨酸和L-谷氨酸单体通过α-氨基与γ-羧基以酰胺键连接而成的多肽分子。聚谷氨酸的相对分子质量在1万～100万之间，pI 为3.47，是一种酸性氨基酸聚合物，聚谷氨酸主链上含有大量游离羧基，可发生交联、螯合、衍生化等反应，又具有强水溶性、生物相容性、生物降解性，及无毒、易成膜等特性，因此已经成为一种备受关注的新型绿色环保的生物材料。聚谷氨酸被广泛应用于食品、医药、环境保护等各个领域。
目前，聚谷氨酸和药物的复合体已被广泛用作抗肿瘤药物和其他药物的载体，用以降低药物的毒性，增加其水溶性和靶向性，并延长其作用时间。
顺铂(CDDP)是近十年来临床使用的最常见抗癌药物之一，但是它的水溶性差，稳定性低，副作用也十分严重，严重影响了它的药用价值。PGA-CDDP 是一种PGA与CDDP以化学键结合构成的复合物，动物实验表明，PGA-CDDP的半衰期更长，毒性更低，并具有缓释的效果，在抗肿瘤活性和细胞毒性方面都明显优于游离CDDP。这说明PGA是一种非常高效而且低毒的药物载体，在治疗肿瘤方面具有很大的潜力。
Singer等人为增加紫杉醇(PTX)的疗效而设计的聚谷氨酸-紫杉醇偶联物(PGA-PTX)，是一种大分子的紫杉烷，可以增加药物对肿瘤的治疗作用。动物实验、临床一期和二期的研究都表明，聚合物的疗效更好(副作用更少，嗜中性白血球减少症和脱发现象减少)，而且治疗时更加方便，不需要常规的术前给药。人体药代动力学的数据表明药物对肿瘤的作用时间变得更长。PGA-PTX复合物也可降低化疗时的吸收剂量(从53.9Gy到7.5Gy)，减少了化疗时辐射对人体的伤害。
纳米治疗系统与生物大分子的协同作用已经成为新一代提高生物大分子药效的研究热点。新型的肿瘤药物传递载体PGA-NPs就是一种以PGA为基础的纳米粒子。以PGA-NPs作为肿瘤免疫的载体时，不仅可以有效的控制药物的释放，还可以做成冻干粉，长期保存。这对于治疗恶性肿瘤，并将药物推向市场很有帮助，具有很高的产品开发潜力和临床应用价值。虽然PGA具有较好的亲水性，不易直接制备成药物递送系统，也不易将其修饰于药物递送系统表面。因此，我们选择一种安全可食用的两亲性表面活性剂聚甘油脂肪酸酯(PG)，其分子中具有多羟基结构，可以通过酯化反应偶联PGA，生成PGA-PG 衍生物。该衍生物具有较好的水溶性，并且脂肪酸酯作为疏水端，PGA-PG衍生物具有较好的两亲性，较低的临界胶束浓度(CMC)，能够单独稳定形成胶束结构或者锚定修饰于纳米制剂表面。
发明内容
本发明的目的在于提供一种含有聚谷氨酸基团的聚甘油脂肪酸酯衍生物及其合成方法和其在药物制剂中的应用，以解决上述背景技术中提出的衍生物具有较好的水溶性，并且脂肪酸酯作为疏水端，PGA-PG衍生物具有较好的两亲性，较低的临界胶束浓度(CMC)，能够单独稳定形成胶束结构或者锚定修饰于纳米制剂表面的问题。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：一种聚谷氨酸与聚甘油脂肪酸酯的新型化合物，该聚谷氨酸与聚甘油脂肪酸酯的新型化合物是由PGA 上的羧基和PG上的羟基通过酯键连接而成，所述PGA为聚谷氨酸基团，所述 PG为聚甘油脂肪酸酯片段，所述PGA中的X为接枝在PGA分子中PG片段的数目，所述PGA中的(X+Y)为PGA分子中谷氨酸单元的数目，所述PG中的n 表示PG片段中聚甘油的聚合度，所述PG中的m表示PG片段中碳氢链的碳原子数。
优选的，所述X的数目为1-2000，(X+Y)的数目为2-8000，n的聚合度为1-100，m的碳原子数为4-32。
优选的，所述PG的非极性碳氢链数量为1-3，分别为一条碳氢链，该碳氢链为聚甘油单脂肪酸酯，两条碳氢链，该碳氢链聚甘油二脂肪酸酯，三条碳氢链，该碳氢链为聚甘油三脂肪酸酯。
优选的，所述PG的碳氢链选自辛酸，癸酸，月桂酸，肉豆蔻酸，棕榈酸，硬脂酸，花生四烯酸，油酸，亚油酸。
一种含有聚谷氨酸基团的聚甘油脂肪酸酯衍生物的合成方法，该含有聚谷氨酸基团的聚甘油脂肪酸酯衍生物的合成方法包括如下步骤：
S1：将PGA重复单元(X+Y)/PG/N-羟基丁二酰亚胺/1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐/三乙胺按摩尔比1:1:2:4:4进行配置；
S2：PGA浓度为1～500mg/mL，PG浓度为1～500mg/mL，EDC浓度为1～400 mg/mL，NHS浓度为1～200mg/mL，TEA浓度为0.1～200mg/mL；
S3：氮气保护下，室温搅拌反应48h，将反应液转移至透析袋中，透析介质为浓盐酸-水(V/V，1/100)体系，透析介质体积为1000mL，每隔4h换透析介质，累计透析24h，采用旋转蒸发除去80％水，冷冻干燥剩余溶液，得到白色絮状物质，即为合成物质PGA-PG。
一种含有聚谷氨酸基团的聚甘油脂肪酸酯衍生物在药物制剂中的应用，该含有聚谷氨酸基团的聚甘油脂肪酸酯衍生物的药物制剂为胶束、脂质体、囊泡、乳剂或纳米粒，该药物制剂单独或与其他物质联合在制备抗肿瘤药物、抗炎症药物、抗菌药物中的应用。
优选的，所述药物制剂中药物与PGA-PG的质量比为1:1～1:100。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：本发明提供了一种含有聚谷氨酸基团的聚甘油脂肪酸酯衍生物及其合成方法和其在药物制剂中的应用，该衍生物制备的纳米制剂能够主动靶向肿瘤细胞，进行抗肿瘤治疗；同时， PGA-PG具有极好的保湿和防腐功能，可应用于皮肤保护功能的化妆品等。本发明的PGA-PG采用无免疫原性的PGA和PG通过共价偶联获得，其生物相容性和生物可降解性较好，并且PGA-PG具有两亲性，能够稳定修饰在纳米制剂表面，具备良好的临床转化和产业化开发前景。
附图说明
图1为本发明PGA-PG结构式示意图；
图2为聚谷氨酸-十聚甘油二硬脂酸酯的1H-NMR；
图3为聚谷氨酸-十二聚甘油二棕榈酸酯的1H-NMR；
图4为聚谷氨酸-六聚甘油月桂酸酯的1H-NMR；
图5为聚谷氨酸-三聚甘油辛酸酯的1H-NMR；
图6为单次注射DiR-PGAL的大鼠体内药动学行为；
图7为S180荷瘤小鼠肿瘤生长曲线。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明提供一种含有聚谷氨酸基团的聚甘油脂肪酸酯衍生物，所述聚谷氨酸为谷氨酸单元通过α-氨基和γ-羧基形成酰胺键的高分子聚合物，聚谷氨酸分子上的羧基与聚甘油脂肪酸酯上的羟基通过酯键连接，其结构式如图1 所示，其中，PGA表示聚谷氨酸基团，PG表示聚甘油脂肪酸酯片段，X为接枝在PGA分子中PG片段的数目，(X+Y)为PGA片段中谷氨酸残基重复单元的数目，n表示PG片段中聚甘油的聚合度，m表示PG片段中碳氢链的碳原子数， 1≤X≤2000，2≤(X+Y)≤8000，X/Y为0.5％～80％，1≤n≤100，4≤m≤32。
实施例1，聚谷氨酸50k-十聚甘油二硬脂酸酯的合成
本发明所述的PGA-PG制备过程：首先，投料比例为聚谷氨酸重复单元 (PGA50k，50kDa，X+Y＝390)/十聚甘油二硬脂酸酯(PG10-2C18)/N-羟基丁二酰亚胺(NHS)/1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDC)/三乙胺(TEA)＝1:1:2:4:4(摩尔比)；将适量PGA溶在5mL的N,N-二甲基甲酰胺 (DMF)，按比例加入EDC/NHS，4℃下活化90min，此时体系澄清；再将溶解在2mL的DMF中的PG10-2C18加入反应体系中，加入TEA，室温搅拌反应48h，反应溶液澄清；然后将反应液转移至透析袋(截留分子量10kDa)中，透析介质为浓盐酸-水(V/V，1:100)体系，透析体积为1000mL透析，每隔4小时更换透析介质，累计透析24h；最后，旋转蒸发除去部分水，将剩余物质冷冻干燥，得到白色絮状物质，即为合成物质PGA50k-PG10-2C18。
在IR光谱中，PGA50k-PG10-2C18在1654.3cm-1处出现一个吸收峰，是生成酰胺的羰基(vC＝O)振动峰，同时相对于PGA，其在2920.1cm-1、2849.5cm-1处烷基链的伸缩振动峰加强，同时在721cm-1处有直链碳数大于7的峰。
请参考图2，采用PGA50k重复单元中氨基和羧基的α-C上的氢原子(–CH(–COOH)–NH2)三重峰作为特征峰，在δ4.60ppm可以检测到。δ1.21ppm 和δ0.89ppm处的两个峰分别对应于PG10-2C18中的-CH2-和-CH3上的H，其余各峰与PGA50k相似。
接枝率(degrees of substitution，DS)＝X/(X+Y)
DS可通过1H-NMR谱图中PG10-2C18上的1.21ppm的特征-CH2-质子峰 (60H，不包括酯键相邻的-CH2-)与PGA单元上的4.60ppm的特征(–CH(– COOH)–NH2)质子峰(1H)的相对强度之比获得：
以δ4.60ppm的峰面积为1.00，通过1H-NMR上积分换算可得：
δ1.21ppm＝18.80δ4.60ppm＝1.00
DS＝16.80/60×100％＝28.0％(此公式中，X为109.2，X+Y为390)。
实施例2，聚谷氨酸200k-十二聚甘油二棕榈酸酯的合成
本发明所述的PGA-PG制备过程：首先，投料比例为聚谷氨酸重复单元 (PGA200k，200kDa，X+Y＝1550)/十二聚甘油二棕榈酸酯(PG12-2C16)/N-羟基丁二酰亚胺(NHS)/1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDC) /三乙胺(TEA)＝1:1:2:4:4(摩尔比)；将适量PGA溶在5mL的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，按比例加入EDC/NHS，4℃下活化90min，此时体系澄清；再将溶解在2mL的DMF中的PG12-2C16加入反应体系中，加入TEA，室温搅拌反应48h，反应溶液澄清；然后将反应液转移至透析袋(截留分子量10kDa)中，透析介质为浓盐酸-水(V/V，1:100)体系，透析体积为1000mL透析，每隔4 小时更换透析介质，累计透析24h；最后，旋转蒸发除去部分水，将剩余物质冷冻干燥，得到白色絮状物质，即为合成物质PGA200k-PG12-2C16。
在IR光谱中，PGA200k-PG12-2C16在1658.7cm-1处出现一个吸收峰，是生成酰胺的羰基(vC＝O)振动峰，同时相对于PGA200k，其在2919.7cm-1、2851.2 cm-1处烷基链的伸缩振动峰加强，同时在720cm-1处有直链碳数大于7的峰。
请参考图3，采用PGA200k重复单元中氨基和羧基的α-C上的氢原子(– CH(–COOH)–NH2)三重峰作为特征峰，在δ4.58ppm可以检测到。δ1.20ppm 和δ0.90ppm处的两个峰分别对应于PG12-2C16中的-CH2-和-CH3上的H，其余各峰与PGA相似。
接枝率(degrees of substitution，DS)＝X/(X+Y)
DS可通过1H-NMR谱图中PG12-2C16上的1.21ppm的特征-CH2-质子峰 (52H，不包括酯键相邻的-CH2-)与PGA200k单元上的4.58ppm的特征(–CH(– COOH)–NH2)质子峰(1H)的相对强度之比获得：
以δ4.58ppm的峰面积为1.00，通过1H-NMR上积分换算可得：
δ1.21ppm＝13.60δ4.58ppm＝1.00
DS＝13.60/52×100％＝26.2％(此公式中，X为460，X+Y为1550)。
实施例3，聚谷氨酸50k-六聚甘油月桂酸酯的合成
本发明所述的PGA-PG制备过程：首先，投料比例为聚谷氨酸重复单元 (PGA50k，50kDa，X+Y＝390)/六聚甘油月桂酸酯(PG6-C12)/N-羟基丁二酰亚胺(NHS)/1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDC)/三乙胺(TEA) ＝1:1:2:4:4(摩尔比)；将适量PGA50k溶在5mL的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，按比例加入EDC/NHS，4℃下活化90min，此时体系澄清；再将溶解在2mL的 DMF中的PG6-C12加入反应体系中，加入TEA，室温搅拌反应48h，反应溶液澄清；然后将反应液转移至透析袋(截留分子量10kDa)中，透析介质为浓盐酸-水(V/V，1:100)体系，透析体积为1000mL透析，每隔4小时更换透析介质，累计透析24h；最后，旋转蒸发除去部分水，将剩余物质冷冻干燥，得到白色絮状物质，即为合成物质PGA50k-PG6-C12。
在IR光谱中，PGA50k-PG6-C12在1658.4cm-1处出现一个吸收峰，是生成酯的羰基(vC＝O)振动峰，同时相对于PGA50k，其在2921.5，2849.6cm-1处烷基链的伸缩振动峰加强，同时在721.1cm-1处有直链碳数大于7的峰。
请参考图4，采用PGA重复单元中氨基和羧基的α-C上的氢原子(–CH(– COOH)–NH2)三重峰作为特征峰，在δ4.55ppm可以检测到。δ1.26ppm和δ 0.88ppm处的两个峰分别对应于PG10-2C18中的-CH2-和-CH3上的H，其余各峰与PGA相似。
接枝率(degrees of substitution，DS)＝X/(X+Y)
DS可通过1H-NMR谱图中PG6-C12上的1.26ppm的特征-CH2-质子峰(18H，不包括酯键相邻的-CH2-)与PGA50k单元上的4.55ppm的特征(–CH(–COOH)– NH2)质子峰(1H)的相对强度之比获得：
以δ4.55ppm的峰面积为1.00，通过1H-NMR上积分换算可得：
δ1.26ppm＝4.32 δ4.55ppm＝1.00
DS＝4.32/18×100％＝24.0％(此公式中，X为93.6，X+Y为390)。
实施例4，聚谷氨酸100k-三聚甘油辛酸酯的合成
本发明所述的PGA-PG制备过程：首先，投料比例为聚谷氨酸重复单元 (PGA100k，100kDa，X+Y＝775)/三聚甘油辛酸酯(PG3-C8)/N-羟基丁二酰亚胺(NHS)/1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDC)/三乙胺(TEA) ＝1:1:2:4:4(摩尔比)；将适量PGA100k溶在5mL的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，按比例加入EDC/NHS，4℃下活化90min，此时体系澄清；再将溶解在2mL的 DMF中的PG3-C8加入反应体系中，加入TEA，室温搅拌反应48h，反应溶液澄清；然后将反应液转移至透析袋(截留分子量10kDa)中，透析介质为浓盐酸-水(V/V，1:100)体系，透析体积为1000mL透析，每隔4小时更换透析介质，累计透析24h；最后，旋转蒸发除去部分水，将剩余物质冷冻干燥，得到白色絮状物质，即为合成物质PGA100k-PG3-C8。
在IR光谱中，PGA100k-PG3-C8在1648.3cm-1处出现一个吸收峰，是生成酯的羰基(vC＝O)振动峰，同时相对于PGA100k，其在2917.5，2850.2cm-1处烷基链的伸缩振动峰加强，同时在720.5cm-1处有直链碳数大于7的峰。
请参考图5，采用PGA100k重复单元中氨基和羧基的α-C上的氢原子(– CH(–COOH)–NH2)三重峰作为特征峰，在δ4.62ppm可以检测到。δ1.23ppm 和δ0.90ppm处的两个峰分别对应于PG3-C8中的-CH2-和-CH3上的H，其余各峰与PGA100k相似。
接枝率(degrees of substitution，DS)＝X/(X+Y)
DS可通过1H-NMR谱图中PG3-C8上的1.23ppm的特征-CH2-质子峰(10H，不包括酯键相邻的-CH2-)与PGA100k单元上的4.62ppm的特征(–CH(–COOH)– NH2)质子峰(1H)的相对强度之比获得：
以δ4.62ppm的峰面积为1.00，通过1H-NMR上积分换算可得：
δ1.23ppm＝2.74 δ4.62ppm＝1.00
DS＝2.74/10×100％＝27.4％(此公式中，X为212.4，X+Y为775)。
实施例5，PGA衍生物临界胶束浓度(CMC)的测定
由于PGA-PG分子结构中具有亲水基团和亲脂基团，作为高分子嵌段物能够在水中自发形成胶束，可以利用荧光探针法测定其临界胶束浓度。
精密移取0.1mL浓度为1×10-5M芘工作液若干份于西林瓶中，氮气吹干，精密称取PGA-PG若干份，置于上述西林瓶中，分别加10mL纯水，得到芘工作液的浓度为10-7M(芘在水中的饱和溶解度为7×10-7M)，水浴超声30min，放置过夜，即得到浓度分别为5×10-4，1×10-3，3×10-3，5×10-3，1×10-2，3 ×10-2，5×10-2，1×10-1，5×10-1，1，5g/L的PGA-PG溶液。将上述芘的水溶液以393nm作为发射波长在300nm-350nm波长范围内扫描，叠加各激发波长图谱并记录数据。以340nm和335nm的荧光强度(I340/I335)之比为纵坐标，对数浓度值为横坐标作图，曲线的拐点即为PGA-PG的CMC值。
如表1所示，PGA50k-PG10-2C18、PGA200k-PG12-2C16、PGA50k-PG6-C12、 PGA100k-PG3-C8的CMC值分别为1.73±0.32、24.18±0.54、31.52± 3.19、265.85±19.75μg/mL。由于PGA50k-PG10-2C18衍生物具有较低的CMC，更容易自组装形成胶束等纳米制剂，因此，后面实施例中未注明处均采用 PGA50k-PG10-2C18。
表1 PGA-PG衍生物的临界胶束浓度
PGA-PG衍生物 PG接枝率DS(％) CMC值(μg/mL)
PGA<sub>50k</sub>-PG10-2C18 28.0 1.73±0.32
PGA<sub>200k</sub>-PG12-2C16 26.2 24.18±0.54
PGA<sub>50k</sub>-PG6-C12 24.0 31.52±3.19
PGA<sub>100k</sub>-PG3-C8 27.4 265.85±19.75
实施例6，PGA50k-PG10-2C18修饰的紫杉醇胶束的制备
称取一定量的紫杉醇(PTX)、PGA50k-PG10-2C18共同溶解在乙醇中，乙醇体积占最终制剂体积的5％，药物与载体的质量1:1、1:2、1:5、1:10、1:20、 1:30、1:50、1:150及1:200，在室温下，磁力搅拌60rpm，缓慢滴入10mM pH7.4 PBS缓冲液至全部体积，继续搅拌10min，通过0.8和0.45μm的微孔滤膜挤出，除去未包封的紫杉醇。采用马尔文ZS90激光测定仪测定各组胶束的平均粒径在50-200nm之间，其中，小于100nm，其中在比例为1:20中载药量为0.048，包封率为95.5％，7天内未见结晶析出，稳定性良好。
表2 PGA50k-PG10-2C18修饰的紫杉醇胶束处方
Figure BDA0003122022060000101
实施例8 PGA50k-PG10-2C18修饰多柔比星(DOX)脂质体的制备
制备工艺如下：根据表3处方称取脂质体膜材置于西林瓶中，加入500 μL无水乙醇并于65℃水浴中搅拌溶解。待膜材及药物溶解后，敞开体系，继续搅拌挥除大部分无水乙醇。以1.0mL·s-1的速度将预热至相同温度的柠檬酸-柠檬酸钠溶液(200mM，pH 4.0)注入膜材中，注入5mL 65℃水浴搅拌20 min，得到脂质体初品。将初品超声分散处理(功率和时间：200W×2min+400W ×6min，工作1s间歇1s)后，依次通过0.80μm和0.45μm微孔滤膜，即得空白脂质体(磷脂浓度为50mg·mL-1)。取空白脂质体混悬液适量，加入磷酸钠溶液(500mM)调节外水相pH，再加入适量灭菌注射用水，混合均匀，即得梯度脂质体。按照药脂比1:8(w/w)将上述梯度脂质体与4.0mg·mL-1DOX药物溶液混合，60℃水浴搅拌孵育，20min后取出，置于冰水浴2min终止载药，即得多柔比星脂质体(DOX-L)。DiR脂质体(DiR-L)制备处方如表3所示，制备工艺与DOX脂质体相同，只需将DiR替换DOX。4℃放置1个月脂质体粒径和包封率无明显变化，表明制剂稳定性良好。
表3 DOX脂质体处方及表征
Compositions\Weight DOX-CL DOX-PGAL DOX-PEGL
多柔比星(DOX) 25.0mg 25.0mg 25.0mg
氢化大豆卵磷脂(HSPC) 250.0mg 250.0mg 250.0mg
胆固醇(CH) 83.3mg 83.3mg 83.3mg
PGA<sub>50k</sub>-PG10-2C18 / 83.3mg /
mPEG2000-DSPE / / 83.3mg
注射用水 5.0mL 5.0mL 5.0mL
包封率(％) 95.7±2.4 99.5±0.7 99.3±0.8
粒径(nm) 158.2±6.1 135.3±3.5 121.5±3.7
表4 DiR脂质体处方及表征
Figure BDA0003122022060000111
Figure BDA0003122022060000121
实施例9，PGA50k-PG10-2C18修饰乳剂的制备
制备工艺：将处方量水相50℃预热备用。根据表5将处方量油相(DiR、 MCT、S100、PGA50k-PG10-2C18)于50℃下搅拌至全部溶解。搅拌下将预热至相同温度的水相加入油相，高速分散，即得初乳。探头超声(200w×2min+400w ×6min，工作1s，间隔1s)处理后，过0.22μm微孔滤膜除菌即得。实验结果表明，所得DiR乳剂的平均粒径为135.7±3.8nm，包封率为99.5±0.3％， 4℃放置1个月粒径和包封率无明显变化，也无分层和乳滴合并现象，制剂稳定性良好。
表5 PGA50k-PG10-2C18修饰DiR乳剂处方及表征
Compositions Weight
DiR 20.0mg
MCT 100.0mg
S100 23.3mg
PGA<sub>50k</sub>-PG10-2C18 7.5mg
注射用水 Add to 5.0ml
包封率(％) 99.5±0.3
粒径(nm) 135.7±3.8
实施例10，PGA50k-PG10-2C18修饰DiR固体脂质纳米粒
制备方法：适量乙醇溶解处方量的DiR、EPCs、GMS、PGA-PG10-2C18并于65℃搅拌下熔融；挥干乙醇，恒速注入预热至相同温度的5％葡萄糖溶液，孵育10min；之后探头超声8min，超声工艺为200w条件下2min，400w条件下6min，超声工作1s，间隔1s；然后，将固态脂质纳米粒挤出0.22μm微孔滤膜。实验结果表明，固体纳米粒的粒径为157.2±6.2nm，包封率为95.2 ±1.6％，4℃放置1个月粒径和包封率无明显变化，表明制剂稳定性良好。
表6 PGA50k-PG10-2C18修饰DiR固态脂质纳米粒处方及表征
成分 重量(mg)
DiR 5.0
EPCs 20.0
GMS 55.0
PGA<sub>50k</sub>-PG10-2C18 10.0
注射用水 Add to 5.0ml
包封率(％) 95.2±1.6
粒径(nm) 157.2±6.2
实施例11，PGA50k-PG10-2C18修饰5-羧基荧光素囊泡
制备方法：60℃下将处方量Tween-80、Span-80、CH、PGA50k-PG10-2C18 用适量乙醇溶解，挥干乙醇后，搅拌条件下加入溶解有5-羧基荧光素(CF) 的灭菌注射用水溶液，使用凝胶层析除去外水相的CF，即得到包封有CF的由SA脂质衍生物修饰的囊泡。实验结果表明，所得囊泡的平均粒径为128.2 ±4.3nm，包封率为27.4±5.3％，4℃放置1个月粒径和包封率无明显变化，表明制剂稳定性良好。
表7 PGA50k-PG10-2C18修饰CF囊泡处方及表征
Figure BDA0003122022060000131
Figure BDA0003122022060000141
实施例12，PGA50k-PG10-2C18修饰DiR脂质体的单次注射药动学评价
根据实施例8中的处方工艺制备各组DiR脂质体，取12只健康雄性Wistar 大鼠，随机分成3组，每组4只，分别通过尾静脉注射荧光染料游离溶液(Free DiR)、DiR-PGAL、DiR-PEGL，DiR给药剂量为0.6mg·kg-1，并于给药后0.016、 0.083、0.25、0.5、1、2、4、8、12、24和48h眼眶取血于肝素抗凝管中，4500rpm离心10min分离血浆，取所得血浆样品100μL，加入900μL无水乙醇，涡旋5min，10000rpm离心10min，取上清液600μL至另一EP管中，继续10000rpm离心10min。取上清液200μL上样于96孔板中，在激发波长λex＝750nm和发射波长λem＝790nm下测定荧光强度F，并计算血浆中DiR浓度 C及注射剂量百分比(Injecteddose，％ID)，以％ID对时间作图，得药动学曲线图，Wistar大鼠给予不同制剂后药时曲线见附图6。
由图6的药动学行为可知，令人惊喜的是，DOX-PGAL与DOX-PEGL具有相似的药动学行为，两种脂质体均具有优秀的长循环特性，能够有效利用实体瘤高渗透长滞留效应(EPR效应)，为DOX-PGAL的抗肿瘤药效学奠定了良好的基础。
实施例13，体内重复注射ABC现象的考察
为了考察重复注射在大鼠体内的药动学及组织分布，给药方案如表8。首次注射，DiR-PGAL和DiR-PEGL以磷脂剂量为0.1μmol/kg尾静脉注射，间隔 7天以磷脂剂量为5μmol/kg的剂量二次注射DiR脂质体。对照组首次注射5％的葡萄糖注射液。二次给药后分别于0.0166、0.083、0.25、0.5、1、2、4h 经眼眶静脉丛取血，4500rpm离心10min获取血浆。4h后处死动物，取出肝脾，生理盐水洗净，滤纸吸干，所得血浆及组织样品于-20℃冷冻保存待用。
如表8所示，重复注射DiR-PEGL后其DiR的血浆浓度迅速降低(P<0.01)，肝脾聚集量显著增加，即DiR-PEGL会引起严重的ABC现象。然而，DiR-PGAL 的药动学行为首次和二次基本相似。综上所述，PGA50k-PG10-2C18重复注射不会诱导ABC现象。
表8 PGA50k-PG10-2C18修饰DiR脂质体的体内重复注射药动学行为
Figure BDA0003122022060000151
ABC index被用来评价ABC现象强弱。ABC index＝AUC二次注射/AUC首次注射。 ABC index越大，表明诱导ABC现象越弱，本研究中，PGA50k-PG10-2C18修饰脂质体的ABC index(0–30min)为0.86±0.07，而PEG修饰脂质体为0.13± 0.08，两者具有显著性差异(P<0.01)。结果表明PGA50k-PG10-2C18修饰脂质体会避免ABC现象的发生。
实施例14 PGA-PG衍生物急性毒性初步考察
PGA-PG衍生物溶液的制备：取PGA-PG衍生物适量，100μL无水乙醇溶解，加灭菌注射用水稀释至5mL，过0.22μm微孔滤膜即得。
PGA-PG衍生物急性毒性考察方案：
81只小鼠随机分为27组，每组3只，即PGA50k-PG10-2C18、 PGA200k-PG12-2C16、PGA50k-PG6-C12、PGA100k-PG3-C8(由实施例所合成)四个制剂组，每个制剂组又分为高、中、低三个剂量组，PGA50k-PG10-2C18制剂组为药效学试验中PGA50k-PG10-2C18给药剂量的100、50和10倍，即 PGA50k-PG10-2C18组的高、中、低分别为1.67×103、8.33×102和1.67×102 mg·kg-1，PGA200k-PG12-2C16、PGA50k-PG6-C12、PGA100k-PG3-C8组的剂量与 PGA50k-PG10-2C18组相同。各组小鼠以不同剂量给予相应的制剂，尾静脉给药后，1h内即时记录各组小鼠的死亡时间，随后每隔1h记录小鼠死亡时间，至 24h结束试验。计算各组小鼠的平均存活时间，结果见下表9，
表9 PGA-PG衍生物急性毒性初步考察
Figure BDA0003122022060000161
Figure BDA0003122022060000171
*N.D.代表小鼠存活时间超过24h.
由上表可知，材料PGA50k-PG10-2C18和PGA200k-PG12-2C16在1.67× 102mg·kg-1的给药剂量下，小鼠存活时间超过24h，提示了其毒性较小；材料 PGA50k-PG6-C12和PGA100k-PG3-C8的毒性较大，尤其是PGA100k-PG3-C8在药效学 10倍的剂量1.67×102mmol·kg-1下，已出现小鼠死亡现象。此外，分别对上述材料以1.67×103mg·kg-1的剂量腹腔注射，均未观察到小鼠死亡现象，充分体现了上述实施例中合成材料低毒性的优势，另一方面也提示了材料中PG 部分碳链长度不同，其毒性也可能不同。
实施例15，PGA-PG修饰的多柔比星脂质体体外细胞抑制实验
为了考察PGA50k-PG10-2C18修饰的多柔比星脂质体对S180肿瘤细胞活力的影响，我们采用只需要4小时即可显色的CCK8法进行测定。
首先，将S180肿瘤细胞悬液100μL(约104个细胞)加入到96孔板(边缘孔用无菌水或PBS填充)。设置空白孔(有培养基，无细胞)与对照孔(培养基不加药，有细胞)，每组设定3复孔。然后，置37℃，5％CO2孵育0.5小时，倒置显微镜下观察。每孔加入10μL待检测不同浓度多柔比星制剂，37℃孵育。每孔加入10μL CCK-8溶液，37℃孵育4小时，在450nm下测定各孔的吸光值。最后，进行结果分析，将各测试孔的OD值减去调零孔OD值或对照孔OD值。各重复孔的OD值取平均数。细胞活力％＝(加药细胞OD-空白 OD)/(对照细胞OD-空白OD)×100％，在通过拟合计算细胞活力为50％时的 DOX制剂浓度，即为IC50，半数抑制浓度，该数值越小，对应制剂的细胞抑制能力越强。
如表10所示，CCK8实验结果显示，细胞抑制能力强弱顺序为： DOX-S>DOX-PGAL>DOX-PEGL，并且DOX-PGAL显著强于DOX-PEGL。虽然DOX游离药物溶液体外对S180细胞具有较强的抑制能力，但结合实施例14中的药动学行为，由于DOX游离药物溶液体内循环时间极短，肿瘤部位不能有效累积。因此，可以解释实施例16中DOX游离药物溶液体内抗肿瘤效果较差。结合实施例14中的药动学行为，虽然DOX-PGAL和DOX-PEGL均具有较好的体内长循环能力，但DOX-PEGL细胞摄取受阻，导致其对S180细胞抑制能力较差，而DOX-PGAL能够快速被肿瘤细胞摄取，释放DOX，抑制肿瘤生长。
表10 DOX-PGAL对S180肿瘤细胞体外抑制效果
Figure BDA0003122022060000181
注：***表示p<0.001，**表示p<0.01，*表示p<0.05。
实施例16，抗肿瘤药效学评价
取30只健康雄性昆明小鼠，体重20-22g，将培养的对数期S180细胞离心富集，采用PBS稀释成2*107个/mL，采用皮下注射，在小鼠右前肢腋下荷瘤，每只小鼠注射0.1mLS180细胞，约2*106个。随机分成5组，每组6只，分别为对照组(Control，5％葡萄糖注射液，10mL·kg-1)、多柔比星溶液组 (DOX-S)、DOX-PEGL组、DOX-PGAL组。各组小鼠均于肿瘤体积到达80～100mm3 后(接种后第4天)开始尾静脉注射给药，每3天1次，共给药5次(接种后第 4、7、10、13和16天)，各组DOX的单次给药剂量均为5mg·kg-1。治疗期间每天记录小鼠死亡事件，隔天称量小鼠体质量并测量肿瘤长径(a)和短径 (b)，计算肿瘤体积V＝0.5*a*b2。
将各治疗组所记录的肿瘤体积对接种后天数作图，肿瘤生长曲线见附图7 ，在28天的试验周期内，试验组抑制作用从强到弱依次为DOX-PEGL 组>DOX-PGAL组>DOX-S组>对照组，实验结果提示PGA50k-PG10-2C18材料具有较好的肿瘤靶向性。
虽然在上文中已经参考实施例对本发明进行了描述，然而在不脱离本发明的范围的情况下，可以对其进行各种改进并且可以用等效物替换其中的部件。尤其是，只要不存在结构冲突，本发明所披露的实施例中的各项特征均可通过任意方式相互结合起来使用，在本说明书中未对这些组合的情况进行穷举性的描述仅仅是出于省略篇幅和节约资源的考虑。因此，本发明并不局限于文中公开的特定实施例，而是包括落入权利要求的范围内的所有技术方案。

Claims (6)

1.一种含有聚谷氨酸与聚甘油脂肪酸酯的化合物，其特征在于：该含有聚谷氨酸与聚甘油脂肪酸酯的化合物是由PGA上的羧基和PG上的羟基通过酯键连接而成，其结构式为：
Figure FDA0003841243740000011
所述PGA为聚谷氨酸基团，所述PG为聚甘油脂肪酸酯片段，所述PGA中的X为接枝在PGA分子中PG片段的数目，所述PGA中的(X+Y)为PGA分子中谷氨酸单元的数目，所述PG中的n表示PG片段中聚甘油的聚合度，所述PG中的m表示PG片段中碳氢链的碳原子数，所述X的数目为1-2000，(X+Y)的数目为2-8000，n的聚合度为1-100，m的碳原子数为4-32。
2.根据权利要求1所述的一种含有聚谷氨酸与聚甘油脂肪酸酯的化合物，其特征在于：所述PG的非极性碳氢链数量为1-3，分别为一条碳氢链，该碳氢链为聚甘油单脂肪酸酯，两条碳氢链，该碳氢链聚甘油二脂肪酸酯，三条碳氢链，该碳氢链为聚甘油三脂肪酸酯。
3.根据权利要求2所述的一种含有聚谷氨酸与聚甘油脂肪酸酯的化合物，其特征在于：所述PG的碳氢链选自辛酸，癸酸，月桂酸，肉豆蔻酸，棕榈酸，硬脂酸，花生四烯酸，油酸，亚油酸。
4.一种如权利要求1-3任意一项所述的含有聚谷氨酸与 聚甘油脂肪酸酯的 化合物的合成方法，其特征在于：该含有聚谷氨酸基团的聚甘油脂肪酸酯化合物的合成方法包括如下步骤：
S1：将PGA重复单元(X+Y)/PG/N-羟基丁二酰亚胺/1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐/三乙胺按摩尔比1:1:2:4:4进行配置；
S2：PGA浓度为1～500mg/mL，PG浓度为1～500mg/mL，EDC浓度为1～400mg/mL，NHS浓度为1～200mg/mL，TEA浓度为0.1～200mg/mL；
S3：氮气保护下，室温搅拌反应48h，将反应液转移至透析袋中，透析介质为浓盐酸-水V/V，1/100体系，透析介质体积为1000mL，每隔4h换透析介质，累计透析24h，采用旋转蒸发除去80％水，冷冻干燥剩余溶液，得到白色絮状物质，即为合成物质PGA-PG。
5.一种如权利要求1-3任意一项所述的含有聚谷氨酸与 聚甘油脂肪酸酯的 化合物在制备药物制剂中的应用，其特征在于：该含有聚谷氨酸基团的聚甘油脂肪酸酯化合物的药物制剂为胶束、脂质体、囊泡、乳剂或纳米粒，该药物制剂单独或与其他物质联合在制备抗肿瘤药物、抗炎症药物、抗菌药物中的应用。
6.根据权利要求5所述的一种含有聚谷氨酸与 聚甘油脂肪酸酯的 化合物在制备药物制剂中的应用，其特征在于：所述药物制剂中药物与PGA-PG的质量比为1:1～1:100。
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