CN113440571A - 一种补肾健骨胶囊的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种补肾健骨胶囊的制备方法，该中药由熟地、山茱萸、山药、狗脊、淫羊藿、当归、牡丹皮、煅牡蛎等中药材制成，本发明通过使用干法制粒代替之前的喷雾制粒，并对制粒的参数和条件进行摸索，最终提高了颗粒的密度，减小了胶囊的体积并提高了用药依从性，同时，本发明还提高了产物收率和药物稳定性，具有生产周期短、操作简单、节能降耗等优点。

Description

一种补肾健骨胶囊的制备方法
技术领域
本发明属于制药领域，具体涉及一种补肾健骨胶囊的制备方法。
背景技术
补肾健骨胶囊是健民药业集团股份有限公司独家品种，主治肝肾不足证之原发性骨质疏松症，在临床上已应用多年，CN1493325A和CN110907546A均公开了该中药的部分处方和制备方法。本发明为胶囊剂，规格0.58g/粒，日服3次，每次需服用4粒。本发明由于含药量较高，需要使用较大的胶囊进行填充，而且每次的服用剂量较大，导致患者吞咽困难，依从性有待提高。而且本品含有大量的中药提取物，药物容易吸潮，稳定性不太好。
由于颗粒流动性比粉末好，本品在进行胶囊填充前需要进行制粒，现行的标准中使用的是喷雾造粒法，该方法能够在一套设备中完成混合、成型、干燥，不需要对浸膏进行干燥和粉碎，因此具有生产周期短、自动化程度高等优点。但是该方法制备的颗粒堆密度小，胶囊体积大，未能解决服用依从性差等技术难题。
干法制粒是将药物粉末经过两个相对旋转的辊轮压制成薄片状，然后再使用刀片切割、研磨、振荡等方式将其破碎成颗粒。该方法利用物料自身的结晶水，省略了加湿和颗粒干燥工序，从而缩短了生产周期并节能降耗，另外，干法制粒在常温下进行，而且不使用任何溶剂，因此也能提高热敏性成分的稳定性。
发明内容
本发明的目的是提供一种补肾健骨胶囊的制备方法，该方法通过对中药的制粒方式进行改进，旨在提高颗粒的堆密度，从而减小胶囊的体积并提高用药依从性，同时，该制粒方法还具有产物收率高、药物稳定性好等优点。
上述目的是通过以下技术手段实现的：
一种补肾健骨胶囊的制备方法，包括以下步骤：
(1)将山茱萸、当归、淫羊藿用乙醇回流提取，将提取液浓缩至浸膏；
(2)将牡丹皮用水蒸气蒸馏提取丹皮酚并用β-环糊精包埋；
(3)将步骤(1)和(2)提取后的药渣与3/4量的煅牡蛎以及剩余的熟地黄、山药、狗脊一起加水煎煮提取，将提取液浓缩至浸膏；
(4)将步骤(1)和(4)浸膏合并，继续浓缩成稠膏；
(5)将稠膏干燥后与剩余的1/4煅牡蛎一起粉碎成100-200目细粉，加入丹皮酚包埋物，搅拌混匀，然后将药粉上干法制粒机进行干法制粒，控制上料速度为100～500g粉末/min，成型压力为150～250bar，压辊转速为8～15rpm，块状物经破碎过筛后用胶囊填充，即得，
各药材的重量份数如下：
熟地黄508份山茱萸254份山药254份狗脊254份
淫羊藿254份当归254份牡丹皮190份煅牡蛎381份。
优选地，所述干法制粒的上料速度为250～300g粉末/min，成型压力为180～210bar，压辊转速为10～12rpm。
进一步优选地，所述干法制粒的上料速度为280g粉末/min，成型压力为190bar，压辊转速为12rpm。
优选地，在将所述药粉进行干法制粒前还向其中加入了1-5％的微晶纤维素、0.5-3％的微粉硅胶、0.1-1％的硬脂酸镁。
进一步优选地，所述微晶纤维素的加入量为2.5％。
进一步优选地，所述微粉硅胶的加入量为0.8％。
进一步优选地，所述硬脂酸镁的加入量为0.5％。
优选地，所述干法制粒在相对湿度小于30％的环境下进行。
优选地，所述块状物在转盘中进行破碎，所述转盘中设有若干个直径为0.5-3cm的钢珠，所述转盘的转速为100-200rpm。
与现有方法相比，本发明的有益效果是：
(1)增加了颗粒密度，减小了胶囊体积。在内容物装量不变的前提下，本发明能将空心胶囊的规格降低1-2级，从而使患者吞服更容易，提高了服用依从性。
(2)提高了颗粒成品率，降低了生产成本。本发明一次成型的颗粒成品率能达到80％以上，所制得的颗粒粒度更加均匀，流动性更好。
(3)药物稳定性更好。本发明制备的胶囊不容易吸潮，而且经高压压制改变了丹皮酚的晶型，使其能以更加稳定的形态与药物结合，从而使含量更加稳定，与现有方法相比本发明具有更长的储存期。
(4)本发明还具有生产周期短、操作简单、节能降耗等优点。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明进行详细说明。
实施例1
将中药按CN110907546A的方法提取，将提取的浸膏与煅牡蛎粉使用本领域所熟知的三种常用方法进行制粒，比较颗粒的成品率、堆密度和稳定性，具体如下：
熟地黄508g山茱萸254g山药254g狗脊254g
淫羊藿254g当归254g牡丹皮190g煅牡蛎381g
以上十味，山茱萸(制)、当归、淫羊藿用70％乙醇回流提取二次，合并提取液，滤过，滤液减压浓缩至相对密度为1.2的浸膏；牡丹皮用水蒸气蒸馏提取丹皮酚并用β-环糊精包埋，得丹皮酚包埋物；以上回流提取和水蒸气蒸馏后的药渣与其余药材(煅牡蛎取3/4量)加水煎煮三次，合并煎液，滤过，静置，取上清液浓缩至相对密度为1.25后与醇提浸膏合并，继续浓缩至相对密度为1.3的稠膏。
制法一(喷雾制粒)：将丹皮酚包埋物和剩余的1/4煅牡蛎粉作为底料置于喷雾造粒机的底部，从顶部喷入稠膏雾化后进行制粒，控制热风温度为60-70℃，稠膏喷完后继续干燥30min，出料后即得颗粒。
制法二(湿法制粒)：将稠膏真空干燥后与剩余的1/4煅牡蛎一起粉碎，加入丹皮酚包埋物，搅拌混匀，然后加入70％乙醇继续搅拌，直到粉末形成捏之成团、揉之即散的软材，最后将软材经摇摆挤压过筛形成湿颗粒，沸腾床干燥后即得。
制法三(干法制粒)：将浸膏真空干燥后与剩余的1/4煅牡蛎一起粉碎，加入丹皮酚包埋物，搅拌混匀，然后上干法制粒机进行制粒，控制上料速度为300g粉末/min，成型压力为200bar(通过调节两个轧辊之间的距离进行控制)，压辊转速为10rpm，块状物经破碎，即得。
成品率的测定：将以上三种方法制得的颗粒分别过24目和60目筛网，取24-60目之间的颗粒为合格颗粒，称重，计算合格颗粒占总颗粒的百分比，即为成品率。
堆密度的测定：将合格颗粒装入500ml量筒，至刻度，取出后称重，重量除以体积即为堆密度。
稳定性测定：将三种颗粒分别用胶囊填充，然后在40℃，75％相对湿度培养箱中进行6个月的加速稳定性观察，检测颗粒中的水分含量和丹皮酚含量。
试验结果见表1和表2。
表1不同制粒方法对颗粒成品率和堆密度的影响
成品率(％) 堆密度(g/ml)
喷雾制粒 73.2 0.74
湿法制粒 54.9 0.81
干法制粒 66.1 0.88
表2不同制粒方法对颗粒稳定性的影响
Figure BDA0003166557360000041
试验发现，(1)干法制粒具有较高的成品率，仅略低于喷雾制粒，明显高于湿法制粒；(2)干法制粒的颗粒堆密度最大，从而有利于减小胶囊的体积，提高用药依从性；(3)干法制粒的颗粒在高湿条件下的水分含量更加稳定，观察期内的水分含量仅增加了47.9％，而喷雾制粒和湿法制粒均增加了一倍以上，说明干法制粒药物更不容易吸潮；(4)由于丹皮酚容易挥发和降解，因此三种方法制备的胶囊丹皮酚含量均有下降趋势，观察期内的下降率分别为14.8％、11.1％、9.1％，喷雾制粒和湿法制粒含量下降更加明显。
以下各实施例中，药物处方与提取方法均与实施例1相同，制粒方法均使用干法制粒。
实施例2
将稠膏真空干燥后与剩余的1/4煅牡蛎一起粉碎，加入丹皮酚包埋物，搅拌混匀，然后上干法制粒机进行制粒，控制上料速度为450g粉末/min，成型压力为150bar，压辊转速为15rpm，制粒时控制环境相对湿度为20％以减少药粉吸潮，块状物用设有钢珠的转盘进行破碎，钢珠的直径为0.5-3cm，转盘转速设为150rpm。压制好的块状物落入转盘后，在摩擦、冲撞、离心的作用下被破碎成颗粒，与现有的切割、研磨等方法相比，该方法破碎速度更快，能缩短药物与空气的接触时间，同时颗粒的粒径也更加均匀。
实施例3
将稠膏真空干燥后与剩余的1/4煅牡蛎一起粉碎，加入丹皮酚包埋物，搅拌混匀，然后上干法制粒机进行制粒，控制上料速度为150g粉末/min，成型压力为250bar，压辊转速为8rpm，制粒时控制环境相对湿度为20％以减少药粉吸潮，块状物用设有钢珠的转盘进行破碎，转盘转速设为150rpm。
实施例4
将稠膏真空干燥后与剩余的1/4煅牡蛎一起粉碎，加入丹皮酚包埋物，搅拌混匀，然后上干法制粒机进行制粒，控制上料速度为350g粉末/min，成型压力为160bar，压辊转速为13.5rpm，制粒时控制环境相对湿度为20％以减少药粉吸潮，块状物用设有钢珠的转盘进行破碎，转盘转速设为150rpm。
实施例5
将稠膏真空干燥后与剩余的1/4煅牡蛎一起粉碎，加入丹皮酚包埋物，搅拌混匀，然后上干法制粒机进行制粒，控制上料速度为250g粉末/min，成型压力为210bar，压辊转速为10rpm，制粒时控制环境相对湿度为20％以减少药粉吸潮，块状物用设有钢珠的转盘进行破碎，转盘转速设为150rpm。
实施例6
将稠膏真空干燥后与剩余的1/4煅牡蛎一起粉碎，加入丹皮酚包埋物，搅拌混匀，然后上干法制粒机进行制粒，控制上料速度为300g粉末/min，成型压力为180bar，压辊转速为12rpm，制粒时控制环境相对湿度为20％以减少药粉吸潮，块状物用设有钢珠的转盘进行破碎，转盘转速设为150rpm。
实施例7
将稠膏真空干燥后与剩余的1/4煅牡蛎一起粉碎，加入丹皮酚包埋物，搅拌混匀，然后上干法制粒机进行制粒，控制上料速度为260g粉末/min，成型压力为200bar，压辊转速为11rpm，制粒时控制环境相对湿度为20％以减少药粉吸潮，块状物用设有钢珠的转盘进行破碎，转盘转速设为150rpm。
实施例8
将稠膏真空干燥后与剩余的1/4煅牡蛎一起粉碎，加入丹皮酚包埋物，搅拌混匀，然后上干法制粒机进行制粒，控制上料速度为280g粉末/min，成型压力为190bar，压辊转速为12rpm，制粒时控制环境相对湿度为20％以减少药粉吸潮，块状物用设有钢珠的转盘进行破碎，转盘转速设为150rpm。
实施例9
将稠膏真空干燥后与剩余的1/4煅牡蛎一起粉碎，加入丹皮酚包埋物，搅拌混匀，然后上干法制粒机进行制粒，控制上料速度为300g粉末/min，成型压力为200bar，压辊转速为10rpm，制粒时控制环境相对湿度为20％以减少药粉吸潮，块状物用设有钢珠的转盘进行破碎，转盘转速设为150rpm。
表3实施例2-9的颗粒成品率和堆密度
Figure BDA0003166557360000061
Figure BDA0003166557360000071
干法制粒过程中，成型压力(即两个轧辊之间的压强)、压辊转速、上料速度对颗粒的成型和密度都会产生较大影响。其中，成型压力越大，则块状物的硬度越高，破碎后颗粒的密度也更大，但同时干膏粉在轧辊上的粘附损耗也会增加，而且块状物破碎的难度也会加大，从而降低合格颗粒的产率。压辊转速越高则药粉受压时间越短，块状物的硬度下降并导致颗粒堆密度下降，同时还会导致破碎后颗粒中的粉末量增加。而上料速度的快慢也直接影响粉末的受压力和受压时间，从而影响颗粒的堆密度和成品率。
实验发现，当上料速度为250～300g粉末/min，成型压力为180～210bar，压辊转速为10～12rpm范围内时，颗粒的堆密度和成品率相对更高，其中颗粒成品率已接近甚至高于喷雾制粒。
实施例10
将稠膏真空干燥后与剩余的1/4煅牡蛎一起粉碎，加入丹皮酚包埋物，搅拌混匀，然后再向药粉中加入2.5％的微晶纤维素、0.8％的微粉硅胶、0.5％的硬脂酸镁上干法制粒机进行制粒，控制上料速度为280g粉末/min，成型压力为190bar，压辊转速为12rpm，制粒时控制环境相对湿度为20％以减少药粉吸潮，块状物用设有钢珠的转盘进行破碎，转盘转速设为150rpm。
实施例11
将稠膏真空干燥后与剩余的1/4煅牡蛎一起粉碎，加入丹皮酚包埋物，搅拌混匀，然后再向药粉中加入5％的微晶纤维素、0.5％的微粉硅胶、0.2％的硬脂酸镁上干法制粒机进行制粒，控制上料速度为280g粉末/min，成型压力为190bar，压辊转速为12rpm，制粒时控制环境相对湿度为20％以减少药粉吸潮，块状物用设有钢珠的转盘进行破碎，转盘转速设为150rpm。
实施例12
将稠膏真空干燥后与剩余的1/4煅牡蛎一起粉碎，加入丹皮酚包埋物，搅拌混匀，然后再向药粉中加入1％的微晶纤维素、2.5％的微粉硅胶、0.8％的硬脂酸镁上干法制粒机进行制粒，控制上料速度为280g粉末/min，成型压力为190bar，压辊转速为12rpm，制粒时控制环境相对湿度为20％以减少药粉吸潮，块状物用设有钢珠的转盘进行破碎，转盘转速设为150rpm。
表4实施例10-12的颗粒成品率和堆密度
成品率(％) 堆密度(g/ml)
实施例10 88.2 0.95
实施例11 85.7 0.94
实施例12 83.1 0.92
微晶纤维素具有良好的流动性和加工特性，是药物的一种常用载体，尤其是在片剂中它能改善药物的可压性、崩解性和增加片剂的硬度。本发明通过加入适量微晶纤维素来改善药粉的流动性和可压性。
微粉硅胶是药剂中的一种常用的辅料，常用于润滑、助流、辅助崩解，由于它具有疏松多孔的结构和很大的孔容量，能够吸收环境中的水分，因此也能用作内干燥剂防止药物吸潮，本发明通过加入适量微粉硅胶主要以改善中药干膏粉的黏性，使其能更容易地被压制和破碎成型从而提高成品率。
硬脂酸镁主要润滑，减少药粉在轧辊上的粘附。
实施例13补肾健骨胶囊正常室温初步稳定性试验和结果
根据“新药稳定性试验要求”，对补肾健骨胶囊进行了24个月的正常室温初步稳定性考察，以便了解药品在自然贮存条件下的质量变化。
一、实验目的
考察样品在正常室温条件下的质量稳定性，并考察包装材料对药品稳定性的影响。
二、实验条件
将样品置上市包装材料中，按胶囊剂的考察时间要求，于正常室温条件(25℃±2℃，RH60％±10％)下定时考察样品。
三、样品来源
试验样品按实施例10的方法制备，胶囊填充后采用塑料瓶(高密度聚乙烯)包装(批号190501)，并集中存放于纸箱中定时考察样品。同时将现行标准中喷雾制粒制备的样品(批号190506)为对照。
四、考察时间
考察时间为0、1、3、6、12、18、24月，共考察24个月。
五、考察项目、方法
按药品质量标准要求，逐项考察：
(一)性状：本品为胶囊剂，内容物为棕褐色的颗粒；气微香，味苦、微涩。
(二)鉴别：(1)当归薄层鉴别，应检出当归；
(2)淫羊藿苷薄层鉴别，应检出淫羊藿苷。
(三)检查：水分不得超过9.0％；崩解时限不得超过30min。
(四)含量测定：(1)被考察样品每粒含山茱萸以熊果酸(C30H48O3)计，不得少于100μg。
(2)被考察样品中丹皮酚含量不得少于0.18％。
(五)卫生学检查：按卫生学检查方法检测霉菌和酵母菌总数不得超过102cfu/g、需氧菌总数不得超过104cfu/g、耐胆盐革兰氏阴性菌应小于102cfu/g、沙门菌每10g不得检出、大肠埃希菌每1g不得检出。
六、正常室温稳定性考察小结
(1)按中药新药稳定性试验对胶囊剂的要求，对补肾健骨胶囊进行了24个月正常室温稳定性实验，结果表明：样品在考察期内性状、鉴别、水分、崩解时限、含量、微生物限度检查的考察数据均在正常范围内，表明本品质量稳定性良好，有效期可达2年。见表5～6。
(2)采用塑料瓶(高密度聚乙烯)包装，在阴凉干燥的贮存条件下存放24个月，均未与胶囊发生化学反应，未干扰有效成分的检测，表明塑料瓶(高密度聚乙烯)对本品内在质量无不良影响，可供大生产时选用。
(3)干法制粒比喷雾制粒的水分、崩解、丹皮酚含量更加稳定。
补肾健骨胶囊室温稳定性试验报告
表5.批号：190501试验条件：25℃±2℃，RH60％±10％试验日期：2019.05-2021.05
Figure BDA0003166557360000101
表6.批号：190506试验条件：25℃±2℃，RH60％±10％试验日期：2019.05-2021.05
Figure BDA0003166557360000111

Claims (9)

1.一种补肾健骨胶囊的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)将山茱萸、当归、淫羊藿用乙醇回流提取，将提取液浓缩至浸膏；
(2)将牡丹皮用水蒸气蒸馏提取丹皮酚并用β-环糊精包埋；
(3)将步骤(1)和(2)提取后的药渣与3/4量的煅牡蛎以及剩余的熟地黄、山药、狗脊一起加水煎煮提取，将提取液浓缩至浸膏；
(4)将步骤(1)和(4)浸膏合并，继续浓缩成稠膏；
(5)将稠膏干燥后与剩余的1/4煅牡蛎一起粉碎成100-200目细粉，加入丹皮酚包埋物，搅拌混匀，然后将药粉上干法制粒机进行干法制粒，控制上料速度为100～500g粉末/min，成型压力为150～250bar，压辊转速为8～15rpm，块状物经破碎过筛后用胶囊填充，即得，
各药材的重量份数如下：
Figure FDA0003166557350000011
2.如权利要求1所述补肾健骨胶囊的制备方法，其特征在于：所述干法制粒的上料速度为250～300g粉末/min，成型压力为180～210bar，压辊转速为10～12rpm。
3.如权利要求1所述补肾健骨胶囊的制备方法，其特征在于：所述干法制粒的上料速度为280g粉末/min，成型压力为190bar，压辊转速为12rpm。
4.如权利要求1所述补肾健骨胶囊的制备方法，其特征在于：在将所述药粉进行干法制粒前还向其中加入了1-5％的微晶纤维素、0.5-3％的微粉硅胶、0.1-1％的硬脂酸镁。
5.如权利要求4所述补肾健骨胶囊的制备方法，其特征在于：所述微晶纤维素的加入量为2.5％。
6.如权利要求4所述补肾健骨胶囊的制备方法，其特征在于：所述微粉硅胶的加入量为0.8％。
7.如权利要求4所述补肾健骨胶囊的制备方法，其特征在于：所述硬脂酸镁的加入量为0.5％。
8.如权利要求1所述补肾健骨胶囊的制备方法，其特征在于：所述干法制粒在相对湿度小于30％的环境下进行。
9.如权利要求1所述补肾健骨胶囊的制备方法，其特征在于：所述块状物在转盘中进行破碎，所述转盘中设有若干个直径为0.5-3cm的钢珠，所述转盘的转速为100-200rpm。
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