CN113416309B - 具有抗菌性能的锍盐类阳离子聚合物、制备方法及应用 - Google Patents

具有抗菌性能的锍盐类阳离子聚合物、制备方法及应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供具有抗菌性能的锍盐类阳离子聚合物、制备方法及应用，包括锍盐类阳离子重复单元。与现有技术相比，本发明的有益效果在于：本发明设计了主链中含有锍盐结构的锍盐类阳离子聚合物，其利用分子结构中锍盐阳离子与细菌细胞膜表面的电负性结构相互作用，同时配合分子结构中其余的亲疏水基团作用于细菌细胞膜，导致细菌细胞膜解体，进而杀死细菌；其杀菌速度快，抗菌效果优异，在聚合物浓度为100ug/mL时，即可对革兰氏阳性类细菌及革兰氏阴性类细菌均有99.9％的杀菌率，杀菌活性高，具有广谱抗菌性能。此外，按照本发明制备的锍盐类阳离子聚合物具有优越的生物相容性，毒性低，在聚合物浓度≥5300μg/mL时，红细胞溶血率仍能≤50％。

Description

具有抗菌性能的锍盐类阳离子聚合物、制备方法及应用
技术领域
本发明属于抗菌高分子聚合物领域，具体涉及具有抗菌性能的锍盐类阳离子聚合物、制备方法及应用。
背景技术
细菌是感染疾病和食源性疾病中常见的病原体，特别是在医疗资源匮乏和公共卫生相对差的地区，细菌感染己经成为近年来主要的健康威胁之一。目前，针对细菌感染问题的主要处理方法是使用抗生素。但是，由于近年来抗生素的滥用，导致了全球范围内耐药细菌感染不断加剧。因此，开发新型高效的广谱抗菌材料势在必行。
抗菌材料是指其本身具有杀灭或者抑制微生物生长的材料的总称，一般根据其结构的不同可以分为以下几大类：无机抗菌材料、有机抗菌材料、有机无机复合抗菌材料、天然抗菌材料以及高分子抗菌材料。其中，高分子抗菌材料基于天然及有机抗菌材料进行开发，将二者优势结合在一起，其最大的优点是分子结构的可设计性。
研究者开始尝试合成锍盐聚合物作为抗菌类产品使用，如Kanazaw等的合成4-乙烯苄基四亚甲基锍四氟硼酸盐聚合物，结果显示该类聚合物只对金黄色葡糖球菌在内的革兰氏阳性类细菌抗菌活性较高，而对大肠杆菌在内的革兰氏阴性类细菌的抗菌活性较低，广谱性较差。而Hirayama合成的三(正烷基苯基)锍盐(TAPSs)虽然抗菌活性高，但是其急性毒性和皮肤刺激比较强。由此，合成出毒性低且具有广谱抗菌性的锍盐类阳离子聚合物仍是本领域所要面临的技术难题。
发明内容
为解决上述技术问题，本发明提供具有抗菌性能的锍盐类阳离子聚合物、制备方法及应用。
具体技术方案如下：
一种锍盐类阳离子聚合物，其不同之处在于，包括式Ⅰ所示的重复单元：
Figure BDA0003072329480000011
所述式Ⅰ中，Rx选自碳原子数为4～10的烷基、-C2H4-O-C2H4-O-C2H4-、-(C2H4-O)d-C2H4-或-CH2-CH(OH)-(Rm)a-CH(OH)-CH2-中的一种，其中，d为1～9的整数，Rm为碳原子数为2～10的烷基，a为0或1；
Ry选自碳原子数为4～10的烷基、-C3H6-O-C2H4-O-C3H6-、-CH2-CH(OH)-CH2-(O-C2H4)b-O-CH2-CH(OH)-CH2-、-CH2-CH(OH)-CH2-O-Rn-O-CH2-CH(OH)-CH2-或-CH2-CH(OH)-(Rf)p-CH(OH)-CH2-中的一种，其中，b为1～9的整数，Rn为碳原子数为2～10的烷基，Rf为碳原子数为2～10的烷基，p为0或1。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：本发明具有含锍盐的主链结构，该锍盐类阳离子聚合物利用分子结构中锍盐阳离子与细菌细胞膜表面的电负性结构相互作用，同时配合分子结构中其余的亲疏水基团作用于细菌细胞膜，导致细菌细胞膜解体，进而杀死细菌；其杀菌速度快，抗菌效果优异，在聚合物浓度为100ug/mL时，即可对革兰氏阳性类细菌及革兰氏阴性类细菌均有99.9％的杀菌率，杀菌活性高，具有广谱抗菌性能。此外，按照本发明制备的锍盐类阳离子聚合物具有优越的生物相容性，毒性低，在聚合物浓度≥5300μg/mL时，红细胞溶血率仍能≤50％。
进一步，若Rx选自碳原子数为4～10的烷基时，所述烷基为直链烷基；若Ry选自碳原子数为4～10的烷基时，所述烷基为直链烷基；Rm为碳原子数为2～10的烷基时，所述烷基为直链烷基；Rn为碳原子数为2～10的烷基时，所述烷基为直链烷基。
采取上述进一步技术方案的有益效果在于：确保聚合物的分子链结构为直链，使其能更好的与细菌细胞膜接触，提高抗菌效果。
进一步，所述式Ⅰ的重均分子量为8000～60000g/mol。
进一步，Ry为碳原子数为偶数的烷基、-CH2-CH(OH)-CH2-(O-C2H4)b-O-CH2-CH(OH)-CH2-、或-CH2-CH(OH)-CH2-O-Rn-O-CH2-CH(OH)-CH2-中的一种，其中，Rn为碳原子数为偶数的烷基。
进一步，所述式Ⅰ中，所述Rx选自碳原子数为4～10的偶数碳原子烷基、-C2H4-O-C2H4-O-C2H4-或-CH2-CH(OH)-(Rm)a-CH(OH)-CH2-时，Ry为-CH2-CH(OH)-CH2-O-Rn-O-CH2-CH(OH)-CH2-。
进一步，所述式Ⅰ中，所述Rx选自碳原子数为4～10的偶数碳原子烷基或-C2H4-O-C2H4-O-C2H4-时，Ry为碳原子数为4～10的偶数碳原子烷基。
进一步，所述式Ⅰ中，所述Rx选自-(C2H4-O)d-C2H4-或-CH2-CH(OH)-(Rm)a-CH(OH)-CH2-时，Ry为-CH2-CH(OH)-CH2-(O-C2H4)b-O-CH2-CH(OH)-CH2-。
进一步，所述式Ⅰ中，所述Rx选自碳原子数为4～10的偶数碳原子烷基或-C2H4-O-C2H4-O-C2H4-，Ry为-CH2-CH(OH)-CH2-O-Rn-O-CH2-CH(OH)-CH2-采取上述进一步技术方案的有益效果在于：上述结构阳离子聚合物对耐甲氧西林金黄葡萄球菌在内的广谱耐药性细菌均有优良的杀菌活性，在聚合物浓度为20μg/mL时，即可对其达到99.9％的杀菌率。
进一步，所述式Ⅰ中，所述Rx选自碳原子数为4～10的偶数碳原子烷基，Ry为碳原子数为4～10的偶数碳原子烷基。
采取上述进一步技术方案的有益效果在于：上述结构阳离子聚合物对真菌有优良的抗菌活性，在聚合物浓度为16μg/mL时，即可对白色念珠真菌有99.9％的杀菌率。
进一步，所述式Ⅰ中，所述Rx选自碳原子数为6～10的偶数碳原子烷基。
采取上述进一步技术方案的有益效果在于：上述结构阳离子聚合物在聚合物浓度≥10000μg/mL时，红细胞溶血率仍能≤50％，毒性低。
上述锍盐类阳离子聚合物的制备方法，其不同之处在于，包括：
步骤一：将式Ⅱ所示的单体与式Ⅲ所示的单体在催化剂作用下进行聚合反应，得到聚合物，所述式Ⅱ中，Rx选自碳原子数为4～10的烷基、-C2H4-O-C2H4-O-C2H4-、-(C2H4-O)d-C2H4-或-CH2-CH(OH)-(Rm)a-CH(OH)-CH2-中的一种，其中，d为1～9的整数，Rm为碳原子数为2～10的烷基，a为0或1；
所述式Ⅲ中，Rc为乙烯基时，e为0或1，所述Rd选自碳原子数为1～6的烷基或-CH2-O-C2H4-O-CH2-，Rc为环氧丙基时，e为1，所述Rd选自-CH2-(O-C2H4)b-O-CH2-、-CH2-O-Rn-O-CH2-或-(Rf)p-的一种，其中，b为1～9的整数，Rn为碳原子数为2～10的烷基，Rf为碳原子数为2～10的烷基，p为0或1。
Figure BDA0003072329480000031
步骤二：将步骤一中所述的聚合物采用亲核试剂对硫醚进行烷基化反应，得到所述锍盐类阳离子聚合物。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：本发明采用含二乙烯基或二环氧基的单体与二硫醇单体进行聚合反应生成聚合物后，再对硫醚进行烷基化反应，其反应路线简单且原料易于获取，具有很好的工业应用前景。
进一步，所述步骤二中还包括：将烷基化反应后的产物进行提纯。进一步，所述步骤二中，将烷基化反应后的产物依次经过透析及干燥进行提纯。
进一步，若Rc为乙烯基时，所述催化剂为光引发剂，光引发剂在紫外灯照射下引发聚合反应；进一步所述光引发剂为苯基双(2,4,6-三甲基苯甲酰基)氧化膦、安息香双甲醚、1-羟基环己基苯基甲酮或二苯甲酮，式Ⅱ所示的单体、式Ⅲ所示的单体与光引发剂的摩尔比为1:1:1/150，其反应溶剂为二氯甲烷或四氢呋喃。
若Rc为环氧丙基时，采用催化剂进行开环聚合反应，所述催化剂为三乙胺、氢氧化锂、1-甲基咪唑或1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯；进一步，以四氢呋喃-水混合溶液、二氯甲烷或N,N-二甲基甲酰胺溶液为反应溶剂；式Ⅱ所示的单体、式Ⅲ所示的单体与催化剂的摩尔比为1:1:1.5。
所述步骤二中，所述亲核试剂为碘甲烷或三氟甲基磺酸甲酯；进一步，所述聚合物与所述亲核试剂的摩尔比为1：(5～20)。
上述锍盐类阳离子聚合物或包含其的盐在抗菌上的应用。
附图说明
图1为本发明实施例1聚合物与对应的阳离子聚合物核磁共振碳谱图；
图2为本发明实施例2聚合物与对应的阳离子聚合物核磁共振碳谱图；
图3为本发明实施例3聚合物与对应的阳离子聚合物核磁共振碳谱图；
图4为本发明实施例4聚合物与对应的阳离子聚合物核磁共振碳谱图；
图5为本发明实施例5聚合物与对应的阳离子聚合物核磁共振碳谱图；
图6为本发明实施例6聚合物与对应的阳离子聚合物核磁共振碳谱图；
图7为本发明实施例7聚合物与对应的阳离子聚合物核磁共振碳谱图；
图8是未被本发明的合成聚合物处理过的大肠杆菌的细菌细胞形态图；
图9是被实施例1阳离子聚合物处理过的大肠杆菌的细菌细胞形态图；
图10是未被本发明的合成聚合物处理过的金色葡萄球菌的细菌细胞形态图；
图11是被实施例1阳离子聚合物处理过的金色葡萄球菌的细菌细胞形态图。
图12是未被本发明的合成聚合物处理过的白色念珠真菌的细菌细胞形态图；
图13是被实施例1阳离子聚合物处理过的白色念珠真菌的细菌细胞形态图。
图14是未被本发明的合成聚合物处理过的耐甲氧西林金黄葡萄球菌的细菌细胞形态图；
图15是被实施例1阳离子聚合物处理过的耐甲氧西林金黄葡萄球菌的细菌细胞形态图；
其中，1a-式Ⅰ-1-a所示的聚合物核磁共振碳谱图，1b-式Ⅰ-1所示的阳离子聚合物核磁共振碳谱图，2a-式Ⅰ-2-a所示的聚合物核磁共振碳谱图，2b-式Ⅰ-2所示的阳离子聚合物核磁共振碳谱图，3a-式Ⅰ-3-a所示的聚合物核磁共振碳谱图，3b-式Ⅰ-3所示的阳离子聚合物核磁共振碳谱图，4a-式Ⅰ-4-a所示的聚合物核磁共振碳谱图，4b-式Ⅰ-4所示的阳离子聚合物核磁共振碳谱图，5a-式Ⅰ-5-a所示的聚合物核磁共振碳谱图，5b-式Ⅰ-5所示的阳离子聚合物核磁共振碳谱图，6a-式Ⅰ-6-a所示的聚合物核磁共振碳谱图，6b-式Ⅰ-6所示的阳离子聚合物核磁共振碳谱图，7a-式Ⅰ-7-a所示的聚合物核磁共振碳谱图，7b-式Ⅰ-7所示的阳离子聚合物核磁共振碳谱图。
具体实施方式
以下结合附图对本发明的原理和特征进行描述，所举实例只用于解释本发明，并非用于限定本发明的范围。
一种锍盐类阳离子聚合物，包括式Ⅰ所示的重复单元：
Figure BDA0003072329480000041
所述式Ⅰ中，Rx选自碳原子数为4～10的烷基、-C2H4-O-C2H4-O-C2H4-、-(C2H4-O)d-C2H4或-CH2-CH(OH)-(Rm)a-CH(OH)-CH2-中的一种，其中，d为1～9的整数，Rm为碳原子数为2～10的烷基，a为0或1；
Ry选自碳原子数为4～10的烷基、-C3H6-O-C2H4-O-C3H6-、-CH2-CH(OH)-CH2-(O-C2H4)b-O-CH2-CH(OH)-CH2-、-CH2-CH(OH)-CH2-O-Rn-O-CH2-CH(OH)-CH2-或-CH2-CH(OH)-(Rf)p-CH(OH)-CH2-中的一种，其中，b为1～9的整数，Rn为碳原子数为2～10的烷基，Rf为碳原子数为2～10的烷基，p为0或1。
上述锍盐类阳离子聚合物采用以下方法进行制备，具体步骤如下：
步骤一：将式Ⅱ所示的单体与式Ⅲ所示的单体在催化剂作用下进行聚合反应，得到聚合物，所述式Ⅱ中，Rx选自碳原子数为4～10的烷基、-C2H4-O-C2H4-O-C2H4-、-(C2H4-O)d-C2H4-或-CH2-CH(OH)-(Rm)a-CH(OH)-CH2-中的一种，其中，d为1～9的整数，Rm为碳原子数为2～10的烷基，a为0或1；
所述式Ⅲ中，Rc为乙烯基时，e为0或1，所述Rd选自碳原子数为1～6的烷基或-CH2-O-C2H4-O-CH2-，Rc为环氧丙基时，e为1，所述Rd选自-CH2-(O-C2H4)b-O-CH2-、-CH2-O-Rn-O-CH2-或-(Rf)p-的一种，其中，b为1～9的整数，Rn为碳原子数为2～10的烷基，Rf为碳原子数为2～10的烷基，p为0或1。
Figure BDA0003072329480000051
步骤二：将步骤一中所述的聚合物采用亲核试剂对硫醚进行烷基化反应，得到所述锍盐类阳离子聚合物。
在步骤一中，其聚合的具体方式取决于式Ⅲ中Rc的结构，若Rc为乙烯基，则与式Ⅱ所示的单体进行加成聚合，在本发明中，加成聚合采用光催化剂在紫外灯照射下进行引发；若式Ⅲ中Rc的结构为环氧丙基，在本发明中，则与式Ⅱ所示的单体进行开环聚合反应。
在本发明中，式Ⅲ的结构决定式Ⅰ中Ry的结构，具体如下：
若Ry为-C3H6-O-C2H4-O-C3H6-，对应的式Ⅲ的结构为CH2＝CH-CH2-O-C2H4-O-CH2-CH＝CH2，与式Ⅱ所示的单体采用加成聚合；
若Ry选自碳原子数为5～10的烷基，对应的式Ⅲ的结构为CH2＝CH-Rd-CH＝CH2，Rd选自碳原子数为1～6的烷基，与式Ⅱ所示的单体采用加成聚合；
若Ry为-CH2-CH(OH)-CH2-(O-C2H4)b-O-CH2-CH(OH)-CH2-，对应的式Ⅲ的结构为
Figure BDA0003072329480000052
b为1～9的整数，与式Ⅱ所示的单体采用开环聚合反应；
若Ry为-CH2-CH(OH)-CH2-O-Rn-O-CH2-CH(OH)-CH2-，对应的式Ⅲ的结构为
Figure BDA0003072329480000053
与式Ⅱ所示的单体采用开环聚合反应。
若Ry为-CH2-CH(OH)-(Rf)p-CH(OH)-CH2-，对应的式Ⅲ的结构为
Figure BDA0003072329480000061
与式Ⅱ所示的单体采用开环聚合反应。
在本发明中，若式Ⅲ的结构为
Figure BDA0003072329480000062
时，其原料可采用如下方法获得：将含二元醇化合物和环氧氯丙烷为原料，在相转移催化剂作用下，相转移催化剂为四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、环糊精或十二烷基三甲基氯化铵，同时加入NaOH或KOH，使该混合溶液在35～45℃条件下反应4～5h，反应结束后经过滤、洗涤、干燥、纯化，即可得到含二环氧基的单体；
在本发明中，合成的锍盐类阳离子聚合物重均分子量为8000～60000g/mol。
实施例1
本实施例提供式Ⅰ-1所示重复单元的锍盐类阳离子聚合物的制备方法，具体操作如下：
Figure BDA0003072329480000063
a、称取1,6-己二醇(10mmol)于反应瓶中，加入环氧氯丙烷(60mmol)，再依次加入四丁基溴化铵(0.5mmol)，氢氧化钠(30mmol)和0.2mL去离子水，将该混合溶液置于40℃条件下反应4h，反应结束后经过滤、洗涤、干燥，得到1,6-己二醇二缩水甘油醚；
b、称取1,6-己二醇二缩水甘油醚(2.61mmol)和1,8-辛二硫醇(2.61mmol)，溶于四氢呋喃/去离子水(9:1，2.925mL)的混合溶液，随后加入三乙胺(3.91mmol)，使其在室温下搅拌反应24h，得到含有式Ⅰ-1-a所示重复单元的交替共聚物；
Figure BDA0003072329480000064
c、称取式Ⅰ-1-a所示重复单元的交替共聚物(1.58mmol)，加入12mL的N,N-二甲基甲酰胺作为溶剂，向体系中加入过量的碘甲烷(31.52mmol)，室温下反应48h，反应结束后，该反应液先后用氯化钠溶液(0.1M)和去离子水透析2天，最后将得到的溶液冷冻干燥，得到式Ⅰ-1所示重复单元的锍盐类阳离子聚合物，产率为92.3％，核磁共振碳谱图如图1所示。
实施例2
本实施例提供式Ⅰ-2所示重复单元的锍盐类阳离子聚合物的制备方法，具体操作步骤如下：
Figure BDA0003072329480000071
a、称取1,6-己二醇(10mmol)于反应瓶中，加入环氧氯丙烷(60mmol)，再依次加入四丁基溴化铵(0.5mmol)，氢氧化钠(30mmol)和0.2mL去离子水，将该混合溶液置于40℃条件下反应4h，反应结束后经过滤、洗涤、干燥，得到1,6-己二醇二缩水甘油醚；
b、称取1,6-己二醇二缩水甘油醚(2.61mmol)和1,6-己二硫醇(2.61mmol)，溶于四氢呋喃/去离子水(9:1，2.687mL)的混合溶液，随后加入三乙胺(3.91mmol)，使其在室温下搅拌反应24h，得到含有式Ⅰ-2-a所示重复单元的交替共聚物；
Figure BDA0003072329480000072
c、称式Ⅰ-2-a所示重复单元的交替共聚物(1.582mmol)，加入12mL的N,N-二甲基甲酰胺作为溶剂，向体系中加入过量的碘甲烷(31.63mmol)，室温下反应48h，反应结束后，该反应液先后用氯化钠溶液(0.1M)和去离子水透析2天，最后将得到的溶液冷冻干燥，得到式Ⅰ-2所示重复单元的锍盐类阳离子聚合物，产率为59％，核磁共振碳谱图如图2所示。
实施例3
本实施例提供式Ⅰ-3所示重复单元的锍盐类阳离子聚合物的制备方法，具体操作如下：
Figure BDA0003072329480000073
a、称取1,8-辛二醇(10mmol)于反应瓶中，加入环氧氯丙烷(60mmol)，再依次加入四丁基溴化铵(0.5mmol)，氢氧化钠(30mmol)和0.2mL去离子水，将该混合溶液置于40℃条件下反应4h，反应结束后经过滤、洗涤、干燥，得到1,8-辛二醇二缩水甘油醚；
b、称取1,8-辛二醇二缩水甘油醚(0.776mmol)和1,4-丁二硫醇(0.776mmol)，溶于四氢呋喃/去离子水(9:1，0.961mL)的混合溶液，随后加入三乙胺(1.163mmol)，使其在室温下搅拌反应24h，得到含有式Ⅰ-3-a所示重复单元的交替共聚物；
Figure BDA0003072329480000081
c、称取式Ⅰ-3-a所示重复单元的交替共聚物(0.350mmol)，加入12mL的N,N-二甲基甲酰胺作为溶剂，向体系中加入过量的碘甲烷(7mmol)，室温下反应48h，反应结束后，该反应液先后用氯化钠溶液(0.1M)和去离子水透析2天，最后将得到的溶液冷冻干燥，得到式Ⅰ-3所示重复单元的锍盐类阳离子聚合物，产率为93.4％，核磁共振碳谱图如图3所示。
实施例4
本实施例提供式Ⅰ-4所示重复单元的锍盐类阳离子聚合物的制备方法，具体操作步骤如下：
Figure BDA0003072329480000082
a、称取1,8-辛二醇(10mmol)于反应瓶中，加入环氧氯丙烷(60mmol)，再依次加入四丁基溴化铵(0.5mmol)，氢氧化钠(30mmol)和0.2mL去离子水，将该混合溶液置于40℃条件下反应4h，反应结束后经过滤、洗涤、干燥，得到1,8-辛二醇二缩水甘油醚；
b、称取1,8-辛二醇二缩水甘油醚(0.777mmol)和3,6-二氧-1,8-辛二硫醇(0.777mmol)，溶于四氢呋喃/去离子水(9:1，0.950mL)的混合溶液，随后加入三乙胺(1.166mmol)，使其在室温下搅拌反应24h，得到含式Ⅰ-4-a所示重复单元的交替共聚物；
Figure BDA0003072329480000083
c、称含式Ⅰ-4-a所示重复单元的交替共聚物(0.381mmol)，加入3mL的N,N-二甲基甲酰胺作为溶剂，向体系中加入过量的碘甲烷(7.625mmol)，室温下反应48h，反应结束后，该反应液先后用氯化钠溶液(0.1M)和去离子水透析2天，最后将得到的溶液冷冻干燥，得到式Ⅰ-4所示重复单元的锍盐类阳离子聚合物，产率为63.4％，核磁共振碳谱图如图4所示。
实施例5
本实施例提供式Ⅰ-5所示重复单元的锍盐类阳离子聚合物的制备方法，具体操作如下：
Figure BDA0003072329480000091
a、称取1,6-己二硫醇(2.5mmol)和1,5-己二烯(2.5mmol)，溶于二氯甲烷，随后加入苯基双(2,4,6-三甲基苯甲酰基)氧化膦(0.01625mmol)，室温环境下，紫外灯照射反应2h，得到如式Ⅰ-5-a的聚合物中间体；
Figure BDA0003072329480000092
b、称取式Ⅰ-5-a所示的聚合物(1.3mmol)，加入4mL的N,N-二甲基甲酰胺作为溶剂，向体系中加入过量的碘甲烷(10mmol)，室温下反应48h，反应结束后，该反应液先后用氯化钠溶液(0.1M)和去离子水透析2天，将得到的溶液冷冻干燥，得到含Ⅰ-5所示重复单元的锍盐类阳离子聚合物，产率为80％，核磁共振碳谱图如图5所示。
实施例6
本实施例提供式Ⅰ-6所示重复单元的锍盐类阳离子聚合物的制备方法，具体操作步骤如下：
Figure BDA0003072329480000093
a、称取聚乙二醇二缩水甘油醚(1mmol)和1,8-辛二硫醇(1mmol)，溶于四氢呋喃/去离子水(9:1，0.870mL)的混合溶液，随后加入三乙胺(0.5mmol)，使其在室温下搅拌反应24h，得到含有式Ⅰ-6-a所示重复单元的交替共聚物；
Figure BDA0003072329480000094
b、称取式Ⅰ-6-a所示重复单元的交替共聚物(0.3mmol)，加入2mL的N,N-二甲基甲酰胺作为溶剂，向体系中加入过量的碘甲烷(6.0mmol)，室温下反应48h，反应结束后，该反应液先后用氯化钠溶液(0.1M)和去离子水透析2天，最后将得到的溶液冷冻干燥，得到式Ⅰ-6所示重复单元的锍盐类阳离子聚合物，产率为68.9％，核磁共振碳谱图如图6所示。
实施例7
本实施例提供式Ⅰ-7所示重复单元的锍盐类阳离子聚合物的制备方法，具体操作步骤如下：
Figure BDA0003072329480000101
a、称取1,8-辛二醇(10mmol)于反应瓶中，加入环氧氯丙烷(60mmol)，再依次加入四丁基溴化铵(0.5mmol)，氢氧化钠(30mmol)和0.2mL去离子水，将该混合溶液置于40℃条件下反应4h，反应结束后经过滤、洗涤、干燥，得到1,8-辛二醇二缩水甘油醚；
b、称取1,8-辛二醇二缩水甘油醚(0.747mmol)和二硫苏糖醇(0.747mmol)，溶于四氢呋喃/去离子水(9:1，0.848mL)的混合溶液，随后加入三乙胺(1.121mmol)，使其在室温下搅拌反应24h，得到含有式Ⅰ-7-a所示重复单元的交替共聚物；
Figure BDA0003072329480000102
c、称取式Ⅰ-7-a所示重复单元的交替共聚物(0.282mmol)，加入2mL的N,N-二甲基甲酰胺作为溶剂，向体系中加入过量的碘甲烷(5.632mmol)，室温下反应48h，反应结束后，该反应液先后用氯化钠溶液(0.1M)和去离子水透析2天，最后将得到的溶液冷冻干燥，得到式Ⅰ-7所示重复单元的锍盐类阳离子聚合物，产率为71.5％，核磁共振碳谱图如图7所示。
实施例8
本实施例提供式Ⅰ-8所示重复单元的锍盐类阳离子聚合物的制备方法，具体操作步骤如下：
Figure BDA0003072329480000103
a、称取聚乙二醇二缩水甘油醚(1.20mmol)和二巯基聚乙二醇1.20mmol)，溶于四氢呋喃/去离子水(9:1，0.965mL)的混合溶液，随后加入三乙胺(1.81mmol)，使其在室温下搅拌反应24h，得到含有式Ⅰ-8-a所示重复单元的交替共聚物；
Figure BDA0003072329480000104
b、称式Ⅰ-8-a所示重复单元的交替共聚物(1.70mmol)，加入5mL的N,N-二甲基甲酰胺作为溶剂，向体系中加入过量的碘甲烷(33.89mmol)，室温下反应48h，反应结束后，该反应液先后用氯化钠溶液(0.1M)和去离子水透析2天，最后将得到的溶液冷冻干燥，得到式Ⅰ-8所示重复单元的锍盐类阳离子聚合物，产率为78.2％。
实施例9
本实施例提供式Ⅰ-9所示重复单元的锍盐类阳离子聚合物的制备方法，具体操作步骤如下：
Figure BDA0003072329480000111
a、称取3,6-二氧-1,8-辛二硫醇(2.5mmol)和1,5-己二烯(2.5mmol)，溶于二氯甲烷，随后加入苯基双(2,4,6-三甲基苯甲酰基)氧化膦(0.01625mmol)，室温环境下，紫外灯照射反应2h，得到如式Ⅰ-9-a的聚合物中间体；
Figure BDA0003072329480000112
b、称取式Ⅰ-9-a所示的聚合物(1.0mmol)，加入4mL的N,N-二甲基甲酰胺作为溶剂，向体系中加入过量的碘甲烷(10mmol)，室温下反应48h，反应结束后，该反应液先后用氯化钠溶液(0.1M)和去离子水透析2天，将得到的溶液冷冻干燥，得到含Ⅰ-9所示重复单元的锍盐类阳离子聚合物，产率为85.6％。
实施例10
本实施例提供式Ⅰ-10所示重复单元的锍盐类阳离子聚合物的制备方法，具体操作步骤如下：
Figure BDA0003072329480000113
a、称取聚乙二醇二缩水甘油醚(1.51mmol)和二硫苏糖醇(1.51mmol)，溶于四氢呋喃/去离子水(9:1，1.158mL)的混合溶液，随后加入三乙胺(2.28mmol)，使其在室温下搅拌反应24h，得到含有式Ⅰ-10-a所示重复单元的交替共聚物；
Figure BDA0003072329480000114
式Ⅰ-10-a
b、称式Ⅰ-10-a所示重复单元的交替共聚物(1.12mmol)，加入5mL的N,N-二甲基甲酰胺作为溶剂，向体系中加入过量的碘甲烷(22.4mmol)，室温下反应48h，反应结束后，该反应液先后用氯化钠溶液(0.1M)和去离子水透析2天，最后将得到的溶液冷冻干燥，得到式Ⅰ-10所示重复单元的锍盐类阳离子聚合物，产率为76.1％。
实施例11
本实施例将实施例1～5锍盐类阳离子聚合物进行红细胞溶血活性实验，以此判断锍盐类阳离子聚合物的生物相容性，具体操作如下：
将1mL血液离心制成血红细胞，用pH＝7.4的PBS缓冲液洗涤至少4次；
将聚合物溶解在PBS缓冲液中，并稀释至不同浓度；
将不同浓度的聚合物溶液(980uL)与绵羊红细胞悬液(20uL)混合，室温孵育2h后，离心，取上层清液在540nm处测定吸光度。
溶血百分率按如下公式计算：
Figure BDA0003072329480000121
OD540(sample)：血红细胞悬液、聚合物样品，孵育2h；
OD540(negative control)：血红细胞悬液、PBS缓冲液，孵育2h；
OD540(positive control)：血红细胞悬液、去离子水，孵育2h。
测试结果如表1所示。
表1红细胞溶血活性测试结果
Figure BDA0003072329480000122
本实验中将红细胞溶血率≤50％的最高聚合物浓度定义为HC50，红细胞溶血率与聚合物生物相容性成反比，即红细胞溶血率越低则聚合物的生物相容性越好，表明毒性越低。
从表1测试结果可以看出，本发明实施例所述锍阳离子聚合物在浓度HC50≥5300μg/mL时，其红细胞溶血率依旧≤50％，具有良好的生物相容性，可以达到抗菌剂使用的安全要求；
式Ⅰ中Rx为碳原子数为6～10的直链烷基，其达到HC50的聚合物浓度高达10000μg/mL。
实施例12
本实施例将实施例1～5中锍盐类阳离子聚合物进行抗菌实验，具体操作如下：
(1)将聚合物溶解于pH＝7.4的PBS缓冲液中，稀释成不同浓度，紫外光照射杀菌15～30min后，与一定浓度的细菌悬液1:1混合，置于96孔板中；(2)接种不含任何聚合物溶液的孔板作为阳性对照，不含任何细菌的孔板作为阴性对照；(3)所有样品及对照在37℃孵育24h；(4)孵育后，用酶标仪检测孔板内样品在600nm处测定吸光度。抗菌性能由如下公式计算：
Figure BDA0003072329480000131
OD600(sample)：细菌、聚合物样品，培养24h；
OD600(negative control)：无细菌、含聚合物样品，培养24h；
OD600(positive control)：含细菌、不含任何聚合物，培养24h。
取上述96孔板中不同浓度的聚合物-被测细菌混合溶液10μL，滴于琼脂板上孵育24h，观察是否有活菌落，测试结果如表2所示，部分实施例的处理的细菌或真菌前后对照图如图8～图15所示。
表2抗菌测试结果
Figure BDA0003072329480000132
本实验中，MIC90代表抑菌率≥90％时的最低聚合物浓度，MBC代表抑菌率≥99.9％(无活菌落)的最低聚合物浓度。
从表2测试结果可知，本发明化合物杀菌速度快，抗菌效果优异，在聚合物浓度为100ug/mL时，即可对革兰氏阳性类细菌及革兰氏阴性类细菌均有99.9％杀菌率，杀菌活性高，具有广谱抗菌性能。
不仅如此，式Ⅰ中，Rx选自碳原子数为4～10的偶数碳原子烷基或-C2H4-O-C2H4-O-C2H4-，Ry为-CH2-CH(OH)-CH2-O-Rn-O-CH2-CH(OH)-CH2-时可进一步对耐甲氧西林金黄葡萄球菌在内的广谱耐药性细菌均有优良的杀菌活性，在聚合物浓度为20μg/mL时，即可对其达到99.9％的杀菌率。
Rx选自碳原子数为4～10的偶数碳原子烷基，Ry为碳原子数为4～10的偶数碳原子烷基时，对真菌有优良的抗菌活性，在聚合物浓度为16μg/mL时，即可对白色念珠真菌有99.9％的杀菌率。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种锍盐类阳离子聚合物，其特征在于，包括式Ⅰ所示的重复单元：
Figure FDA0003512683670000011
所述式Ⅰ中，Rx选自碳原子数为4～10的烷基、-C2H4-O-C2H4-O-C2H4-、-(C2H4-O)d-C2H4-或-CH2-CH(OH)-(Rm)a-CH(OH)-CH2-中的一种，其中，d为1～9的整数，Rm为碳原子数为2～10的烷基，a为0或1；
Ry选自碳原子数为4～10的烷基、-C3H6-O-C2H4-O-C3H6-、-CH2-CH(OH)-CH2-(O-C2H4)b-O-CH2-CH(OH)-CH2-、-CH2-CH(OH)-CH2-O-Rn-O-CH2-CH(OH)-CH2-或-CH2-CH(OH)-(Rf)p-CH(OH)-CH2-中的一种，其中，b为1～9的整数，Rn为碳原子数为2～10的烷基，Rf为碳原子数为2～10的烷基，p为0或1；
其中，
Rx选自碳原子数为4～10的烷基时，Ry选自-C3H6-O-C2H4-O-C3H6-、-CH2-CH(OH)-CH2-(O-C2H4)b-O-CH2-CH(OH)-CH2-、-CH2-CH(OH)-CH2-O-Rn-O-CH2-CH(OH)-CH2-或-CH2-CH(OH)-(Rf)p-CH(OH)-CH2-中的一种；
Ry选自碳原子数为4～10的烷基时，Rx选自-C2H4-O-C2H4-O-C2H4-、-(C2H4-O)d-C2H4-或-CH2-CH(OH)-(Rm)a-CH(OH)-CH2-中的一种。
2.根据权利要求1所述的锍盐类阳离子聚合物，其特征在于，若Rx选自碳原子数为4～10的烷基时，所述烷基为直链烷基；若Ry选自碳原子数为4～10的烷基时，所述烷基为直链烷基；Rm为直链烷基；Rn为直链烷基；Rf为直链烷基。
3.根据权利要求1或2所述的锍盐类阳离子聚合物，其特征在于，Ry选自碳原子数为偶数的烷基、-CH2-CH(OH)-CH2-(O-C2H4)b-O-CH2-CH(OH)-CH2-或-CH2-CH(OH)-CH2-O-Rn-O-CH2-CH(OH)-CH2-中的一种。
4.根据权利要求1或2所述的锍盐类阳离子聚合物，其特征在于，所述式Ⅰ中，所述Rx选自碳原子数为4～10的偶数碳原子烷基、-C2H4-O-C2H4-O-C2H4-或-CH2-CH(OH)-(Rm)a-CH(OH)-CH2-时，Ry为-CH2-CH(OH)-CH2-O-Rn-O-CH2-CH(OH)-CH2-。
5.根据权利要求1或2所述的锍盐类阳离子聚合物，其特征在于，所述式Ⅰ中，所述Rx选自-C2H4-O-C2H4-O-C2H4-时，Ry为碳原子数为4～10的偶数碳原子烷基。
6.根据权利要求1或2所述的锍盐类阳离子聚合物，其特征在于，所述式Ⅰ中，所述Rx选自-(C2H4-O)d-C2H4-或-CH2-CH(OH)-(Rm)a-CH(OH)-CH2-时，Ry为-CH2-CH(OH)-CH2-(O-C2H4)b-O-CH2-CH(OH)-CH2-。
7.权利要求1～6任一项所述的锍盐类阳离子聚合物的制备方法，其特征在于，包括：
步骤一：将式Ⅱ所示的单体与式Ⅲ所示的单体在催化剂作用下进行聚合反应，得到聚合物，所述式Ⅱ中，Rx选自碳原子数为4～10的烷基、-C2H4-O-C2H4-O-C2H4-、-(C2H4-O)d-C2H4-或-CH2-CH(OH)-(Rm)a-CH(OH)-CH2-中的一种，其中，d为1～9的整数，Rm为碳原子数为2～10的烷基，a为0或1；
所述式Ⅲ中，Rc为乙烯基时，e为1，所述Rd选自碳原子数为1～6的烷基或-CH2-O-C2H4-O-CH2-，Rc为环氧丙基时，e为1，所述Rd选自-CH2-(O-C2H4)b-O-CH2-、-CH2-O-Rn-O-CH2-或-(Rf)p-的一种，其中，b为1～9的整数，Rn为碳原子数为2～10的烷基，Rf为碳原子数为2～10的烷基，p为0或1；
Figure FDA0003512683670000021
其中，
所述式Ⅱ中Rx选自碳原子数为4～10的烷基时，所述式Ⅲ中Rc为乙烯基时，Rd为-CH2-O-C2H4-O-CH2-；
所述式Ⅲ中Rc为乙烯基，Rd选自碳原子数为1～6的烷基时，所述式Ⅱ中Rx选自-C2H4-O-C2H4-O-C2H4-、-(C2H4-O)d-C2H4-或-CH2-CH(OH)-(Rm)a-CH(OH)-CH2-中的一种；
步骤二：将步骤一中所述的聚合物采用亲核试剂对硫醚进行烷基化反应，得到所述锍盐类阳离子聚合物。
8.根据权利要求7所述的锍盐类阳离子聚合物的制备方法，其特征在于，Rc为乙烯基时，所述催化剂为光引发剂，光引发剂在紫外灯照射下引发聚合反应；所述光引发剂为苯基双(2,4,6-三甲基苯甲酰基)氧化膦、安息香双甲醚、1-羟基环己基苯基甲酮或二苯甲酮。
9.根据权利要求7所述的锍盐类阳离子聚合物的制备方法，其特征在于，Rc为环氧丙基时，采用催化剂进行开环聚合反应，所述催化剂为三乙胺、氢氧化锂、1-甲基咪唑或1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯。
10.权利要求1～6任一项所述的锍盐类阳离子聚合物在抗菌上的应用。
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