CN113248416A - 1-((苄氧基)羰基)-4-乙基吡咯烷-3-羧酸的制备方法及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及1‑((苄氧基)羰基)‑4‑乙基吡咯烷‑3‑羧酸的制备方法及其应用，所述制备方法包括：化合物Ⅰ‑1经过氢化反应得到化合物Ⅱ，化合物Ⅱ经过反应得到所述1‑((苄氧基)羰基)‑4‑乙基吡咯烷‑3‑羧酸。相对于现有技术，该合成方法路线简单、操作方便、方法安全可靠；绿色环保；效率高、成本低；而且该合成方法具有很好的化学选择性和对映选择性，产品纯度和光学纯度都很高。用此方法制备得到的1‑((苄氧基)羰基)‑4‑乙基吡咯烷‑3‑羧酸可以进一步用于化合物3‑(2‑溴乙酰基)‑4‑乙基吡咯烷‑1‑甲酸苄酯的制备，因其是制备选择性JAK1抑制剂的重要中间体，所以本发明所涉及的合成路线对选择性JAK1抑制剂的生产也具有重要意义。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种药物合成中间体的制备方法及其应用，尤其涉及1-((苄氧基)羰基)-4-乙基吡咯烷-3-羧酸的制备方法及其应用。
背景技术
类风湿关节炎是一种多维疾病，患者之间以及同一患者在疾病发展的不同阶段中，其差异都很大。因此，没有一种药物对所有患有该疾病的患者都有效。一般在治疗中选择包括皮质类固醇、非甾体类抗炎药(NSAID)和缓解疾病的抗风湿药(DMARD)。非甾体抗炎药可治疗疼痛和炎症并改善活动能力，但不会减慢疾病进展。相比之下，DMARDs可以延缓关节损伤的进展，并改善许多合并症。
Upadacitinib tartrate是AbbVie(前身为Abbott)原研的口服用小分子选择性JAK1抑制剂，于2019年首次在美国上市，用于治疗中度至重度活动性类风湿关节炎，对甲氨蝶呤反应不足或耐受不良的成年人具有疗效，其结构式如下：
(3R,4S)-3-(2-溴乙酰基)-4-乙基吡咯烷-1-甲酸苄酯是制备Upadacitinibtartrate的重要中间体，其结构是如下：
现有技术中有一些关于如何制备(3R,4S)-3-(2-溴乙酰基)-4-乙基吡咯烷-1-甲酸苄酯的相关报道，但都存在合成线路复杂，原料昂贵或合成效率低下的问题，因此，开发出一种经济、有效、安全性好的合成(3R,4S)-3-(2-溴乙酰基)-4-乙基吡咯烷-1-甲酸苄酯的方法是非常有意义的。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种药物合成中间体的制备方法及其应用，尤其提供1-((苄氧基)羰基)-4-乙基吡咯烷-3-羧酸的制备方法及其应用。
为达到此发明目的，本发明采用以下技术方案：
一方面，本发明提供一种1-((苄氧基)羰基)-4-乙基吡咯烷-3-羧酸的制备方法，所述制备方法包括：化合物Ⅰ-1经过氢化反应得到化合物Ⅱ，化合物Ⅱ经过反应得到所述1-((苄氧基)羰基)-4-乙基吡咯烷-3-羧酸；反应式如下：
其中，R选自H、钠离子、钾离子或有机胺离子中的任意一种。所述有机胺离子例如叔丁胺离子、环己二胺离子等。
本发明所涉及的结构式中Et代表乙基，Cbz代表苄氧羰基。
本发明所涉及的1-((苄氧基)羰基)-4-乙基吡咯烷-3-羧酸实际是(3R,4S)-1-((苄氧基)羰基)-4-乙基吡咯烷-3-羧酸。
本发明所涉及的1-((苄氧基)羰基)-4-乙基吡咯烷-3-羧酸的新的合成方法路线相对简单、操作方便、方法安全可靠；效率高、成本低；该合成方法具有很好的化学选择性和对映选择性。
本发明所涉及的由化合物Ⅱ反应获得终产物的方法优选以下两种：
其一，所述由化合物Ⅱ经过反应得到1-((苄氧基)羰基)-4-乙基吡咯烷-3-羧酸的方法包括如下步骤：
(1)化合物Ⅱ经过酯化反应得到化合物Ⅲ-1；
(2)化合物Ⅲ-1再经过还原反应得到化合物Ⅲ-2；
(3)化合物Ⅲ-2再经过酰胺反应得到化合物Ⅲ-3；
(4)化合物Ⅲ-3最后经过水解反应得到所述1-((苄氧基)羰基)-4-乙基吡咯烷-3-羧酸；反应式如下：
示例性地，步骤(1)所述酯化反应可以通过如下方式获得：
化合物Ⅱ与无水甲醇、氯化亚砜混合后，室温下搅拌过夜直至反应完成。
优选地，步骤(2)所述还原反应所用的还原剂包括硼烷，所述硼烷在0-10℃(例如0℃、1℃、2℃、4℃、6℃、8℃或10℃等)下添加。
优选地，所述还原反应的温度为20-40℃，例如20℃、23℃、25℃、28℃、30℃、35℃或40℃等，范围内的具体点值均可选择，在此便不再一一赘述。
示例性地，步骤(2)所述还原反应可以通过如下方式获得：
化合物Ⅲ-1溶解于四氢呋喃，在0-10℃下滴加硼烷-四氢呋喃溶液，反应15-18h后升温至20-40℃直至反应完全。
优选地，步骤(3)所述酰胺反应是指化合物Ⅲ-2与氯甲酸苄酯反应，所述氯甲酸苄酯在0-10℃(例如0℃、1℃、2℃、4℃、6℃、8℃或10℃等)下添加。
优选地，所述酰胺反应在20-30℃下进行，例如20℃、22℃、23℃、25℃、26℃、28℃或30℃等，范围内的具体点值均可选择，在此便不再一一赘述。
示例性地，步骤(3)所述酰胺反应可以通过如下方式获得：
向化合物Ⅲ-2中加入吡啶，在0-10℃下滴加氯甲酸苄酯，滴加完毕后，升温到20-30℃反应，直到反应完全。
示例性地，步骤(4)所述水解反应可以通过如下方式获得：
化合物Ⅲ-3溶于四氢呋喃中，加入NaOH，搅拌至反应完全。
其二，所述由化合物Ⅱ经过反应得到1-((苄氧基)羰基)-4-乙基吡咯烷-3-羧酸的方法包括如下步骤：
(1)化合物Ⅱ经过还原反应得到化合物Ⅳ-1；
(2)化合物Ⅳ-1再经过酰胺反应得到化合物Ⅳ-2；
(3)化合物Ⅳ-2最后经过氧化反应得到所述1-((苄氧基)羰基)-4-乙基吡咯烷-3-羧酸；反应式如下：
优选地，步骤(1)所述还原反应所用的还原剂包括硼烷，所述硼烷在0-10℃(例如0℃、1℃、2℃、4℃、6℃、8℃或10℃等)下添加。
优选地，所述还原反应的温度为30-60℃，例如30℃、32℃、40℃、45℃、50℃、55℃或60℃等，范围内的具体点值均可选择，在此便不再一一赘述。
示例性地，步骤(1)所述还原反应可以通过如下方式获得：
化合物Ⅱ溶于四氢呋喃，降温到0-10℃，滴加硼烷-四氢呋喃溶液，升温到30-60℃反应直至反应结束。
优选地，步骤(1)所述还原反应所用的还原剂包括红铝，所述红铝在-10-0℃(-10℃、-8℃、-6℃、-5℃、-4℃、-2℃或0℃等)下添加。
优选地，所述还原反应的温度为20-30℃，例如20℃、22℃、23℃、25℃、26℃、28℃或30℃等，范围内的具体点值均可选择，在此便不再一一赘述。
示例性地，步骤(1)所述还原反应可以通过如下方式获得：
化合物Ⅱ溶于二氯甲烷，降温到-10-0℃。滴加68％Red-Al甲苯溶液，滴加完毕后，升温到20-30℃反应，直至反应结束。
优选地，步骤(2)所述酰胺反应是指化合物Ⅳ-1与氯甲酸苄酯反应，所述氯甲酸苄酯在0-10℃(例如0℃、1℃、2℃、4℃、6℃、8℃或10℃等)下添加。
优选地，所述酰胺反应的温度为20-30℃，例如20℃、22℃、23℃、25℃、26℃、28℃或30℃等，范围内的具体点值均可选择，在此便不再一一赘述。
示例性地，步骤(2)所述酰胺反应可以通过如下方式获得：
化合物Ⅳ-1溶于二氯甲烷中，加入三乙胺，降温到0-10℃，滴加氯甲酸苄酯，滴加完毕后，20-30℃下反应至反应完全。
优选地，步骤(3)所述氧化反应的氧化剂包括碘苯二乙酸酯、或者亚氯酸钠和次氯酸钠的组合。
优选地，所述氧化反应的温度为30-40℃，例如30℃、32℃、33℃、35℃、36℃、38℃或40℃等，范围内的具体点值均可选择，在此便不再一一赘述。
在本发明中，所述化合物Ⅰ-1经过氢化反应得到化合物Ⅱ的方法包括如下步骤：将化合物Ⅰ-1加入氢化反应釜中，通入氢气，在催化剂的催化下进行氢化反应，得到化合物Ⅱ。
优选地，所述催化剂包括兰尼镍、钯碳、钯黑或氢氧化钯碳。
优选地，所述通入氢气至压强为0.3-1.5MPa，例如0.3MPa、0.5MPa、0.8MPa、1.0MPa、1.2MPa或1.5MPa等，范围内的具体点值均可选择，在此便不再一一赘述。
示例性地，步骤(3)所述氧化反应可以通过如下方式获得：
化合物Ⅳ-2与TEMPO(2,2,4,4-四甲基哌啶氮氧化物)、四丁基溴化铵、二氯甲烷混合，充分搅拌至溶解，得到溶液1；另外，将磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、水，搅拌后溶解得到溶液2；溶液1和溶液2混合后升温到20-30℃，滴加亚氯酸钠水溶液，滴加完毕后，再滴加次氯酸钠水溶液，在30-40℃反应，直至反应完全。
示例性地，步骤(3)所述氧化反应还可以通过如下方式获得：
化合物Ⅳ-2与单质碘和乙腈混合，充分搅拌至溶解，再加入碘苯二乙酸酯，充分搅拌到反应结束。
示例性地，步骤(3)所述氧化反应还可以通过如下方式获得：
化合物Ⅳ-2与乙腈充分搅拌至溶解，得到溶液1；另外，将磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、水，搅拌后溶解得到溶液2；溶液1和溶液2混合后升温到20-30℃，滴加亚氯酸钠水溶液，滴加完毕后，再滴加次氯酸钠水溶液，在30-40℃反应，直至反应完全。
在本发明中，所述化合物Ⅰ-1的制备方法包括如下步骤：
以化合物Ⅴ为原料，在脂肪酶的作用下进行反应，并调节pH，当化合物Ⅴ的转化率为40-60％时停止反应，分层，得到水层中的化合物Ⅰ-1和有机层中的化合物Ⅰ-2；反应式如下：
在上述反应中，若用于调节pH值的试剂为氢氧化钠，得到的化合物Ⅰ-1具体为钠盐；若用于调节pH值的试剂为氢氧化钾，得到的化合物Ⅰ-1具体为钾盐。
或者，所述化合物Ⅰ-1的制备方法包括如下步骤：
以化合物Ⅴ为原料，在脂肪酶的作用下进行反应，并调节pH，当化合物Ⅴ的转化率为40-60％时停止反应，分层、萃取，有机层中得到化合物Ⅰ-2；对水层中得到的化合物进行后处理，得到化合物Ⅰ-1，所述后处理包括在水层中加入盐酸和/或有机胺。
在上述反应中，得到化合物Ⅰ-1(钠盐)后，可对其进行后处理转化为叔丁胺盐后再进行后续反应，因为化合物Ⅰ-1(叔丁胺盐)比化合物Ⅰ-1(钠盐)更容易提纯。
优选地，所述脂肪酶包括Lipolase100L、Lipolase100T、Lipozyme TL IM或Novozym 435。
优选地，所述反应的温度为20-40℃，例如20℃、23℃、25℃、28℃、30℃、35℃或40℃等，范围内的具体点值均可选择，在此便不再一一赘述。
优选地，所述调节pH至pH值为6-11，例如pH＝6、pH＝7、pH＝8、pH＝9、pH＝10或pH＝11等，范围内的具体点值均可选择，在此便不再一一赘述。
优选地，本发明所涉及的制备方法中可以对所述化合物Ⅰ-2进行回收利用，所述回收利用的方法包括：将化合物Ⅰ-2与乙醇钠进行混合反应，得到化合物Ⅴ。
以上对所述化合物Ⅰ-2进行回收利用的方法也是本发明的创新点之一，化合物Ⅰ-2是为了制备化合物Ⅰ-1过程中得到的副产物，将其与乙醇钠进行反应后可以重新获得此步反应的原料化合物Ⅴ，化合物Ⅴ进而继续进行反应，以此循环利用，不会造成资源的浪费、节约成本、绿色环保。
优选地，所述反应的温度为80-90℃，例如80℃、82℃、84℃、85℃、88℃或90℃等，范围内的具体点值均可选择，在此便不再一一赘述。
优选地，所述反应的时间为8-20h，例如8h、10h、12h、14h、15h、16h、18h或20h等，范围内的具体点值均可选择，在此便不再一一赘述。
优选地，所述化合物Ⅴ的制备方法包括如下步骤：
(1)丙醛与丙二酸二乙酯反应得到化合物Ⅵ；
(2)化合物Ⅵ再与氰化钠反应得到所述化合物Ⅴ；
化合物Ⅵ的结构如下：
上述步骤(1)的合成方法可参照文献(Julia Schuppan,Adriaan J.Minnaard,BenL.Feringa,A catalytic and iterative route to–substituted esters via highlyenantioselective conjugate addition of dimethylzinc to unsaturated malonates,Chemical Communication,2004,7,792-793)中的方法进行。
上述步骤(2)的合成方法可参照文献(C.F.Koelsch,Charles H.Stratton,Synthesis and alkylation of some derivatives of ethyl 2-Ketopyrrolidine-3-carboxylate,Journal of the American Chemical Society,1944,66,1883-1884)中的方法进行。
另一方面，本发明提供一种如上所述的制备方法制备得到的1-((苄氧基)羰基)-4-乙基吡咯烷-3-羧酸在制备化合物(3R,4S)-3-(2-溴乙酰基)-4-乙基吡咯烷-1-甲酸苄酯中的应用。
本发明所涉及的1-((苄氧基)羰基)-4-乙基吡咯烷-3-羧酸可以进一步用于化合物(3R,4S)-3-(2-溴乙酰基)-4-乙基吡咯烷-1-甲酸苄酯的制备，其是制备选择性JAK1抑制剂(Upadacitinib tartrate)的重要中间体。
优选地，所述制备化合物(3R,4S)-3-(2-溴乙酰基)-4-乙基吡咯烷-1-甲酸苄酯的方法包括如下步骤：
将1-((苄氧基)羰基)-4-乙基吡咯烷-3-羧酸与草酰氯反应后，再与三甲基重氮甲烷反应，最后与氢溴酸反应，得到所述(3R,4S)-3-(2-溴乙酰基)-4-乙基吡咯烷-1-甲酸苄酯，其结构如下所示：
上述合成方法可参照专利文献WO2019016745中报道的方法进行。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
本发明提供了一种全新的合成1-((苄氧基)羰基)-4-乙基吡咯烷-3-羧酸的方法，相对于现有技术，该合成方法路线简单、操作方便、方法安全可靠；绿色环保，效率高、成本低；而且该合成方法具有很好的化学选择性和对映选择性，产品纯度和光学纯度都很高。用此方法制备得到的1-((苄氧基)羰基)-4-乙基吡咯烷-3-羧酸可以进一步用于化合物(3R,4S)-3-(2-溴乙酰基)-4-乙基吡咯烷-1-甲酸苄酯的制备，因其是制备选择性JAK1抑制剂(Upadacitinib tartrate)的重要中间体，所以本发明所涉及的合成路线对选择性JAK1抑制剂的生产也是具有重要意义的。
具体实施方式
为更进一步阐述本发明所采取的技术手段及其效果，以下结合本发明的优选实施例来进一步说明本发明的技术方案，但本发明并非局限在实施例范围内。
实施例1
本实施例提供一种(3R,4S)-1-((苄氧基)羰基)-4-乙基吡咯烷-3-羧酸的制备方法，包括如下步骤：
(1)向带有回流分水器的反应瓶中加入400mL丙醛，1000mL丙二酸二乙酯，环己烷2000mL，再加入60g醋酸、120g吗啉，升温至回流反应。反应完成后，加入1M稀盐酸淬灭反应，分层，有机相用饱和碳酸氢钠、水、食盐水依次洗涤。有机相浓缩后，再进行减压蒸馏得544g化合物Ⅵ；
(2)向反应瓶中加入195g氰化钠，600mL水，搅拌至溶解完全，再加入900mL乙醇及540g化合物Ⅵ，将反应液降温到4℃，缓缓滴加240g冰乙酸，滴加冰乙酸后，继续保温反应至反应结束，浓缩去除乙醇，水相用甲苯萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后得360g化合物Ⅴ；
(3)向反应瓶中加入100mL去离子水、5g醋酸钾、17g脂肪酶(Lipozyme TL IM)，再加入300g化合物Ⅴ，控制在设定温度30℃下反应，反应期间用15％KOH调节反应液的pH值，将pH一直保持在6.0-8.0之间。反应16h后开始取样检测，当化合物Ⅱ的转化率在45％时，停止反应。分层，有机层留用，水层用甲苯萃取，分层并将分出的甲苯层和有机层合并得甲苯溶液，甲苯溶液中主要为化合物化合物Ⅰ-2，可用于回收重新获得化合物Ⅴ；水层中为化合物Ⅰ-1(钾盐)；
(4)将上一步得到化合物Ⅰ-1(钾盐)140g加入氢化反应釜中，再加入40g兰尼镍，通氢气到0.5MPa进行氢化反应，反应完全后，过滤。向滤液中滴加稀盐酸，调节pH＝3。用750mL乙酸乙酯萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥，浓缩后得77g化合物Ⅱ；
(5)向反应瓶中加入31g化合物Ⅱ，100mL无水甲醇，21g氯化亚砜，25℃下搅拌过夜，TLC监测至反应完全。浓缩，浓缩后的残余物中加入二氯甲烷、饱和碳酸氢钠，充分搅拌后分层，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩后得化合物Ⅲ-1；
(6)将上一步得到的化合物Ⅲ-1用150mL四氢呋喃溶解，控制温度4℃，滴加220mL硼烷-四氢呋喃溶液(1M)，保温4℃反应16h，再升温到30℃反应，直至反应完全得到化合物Ⅲ-2。然后加入稀盐酸，调节pH＝4，水层用二氯甲烷萃取。水相用三乙胺调节到碱性，用氯仿萃取，合并萃取液，无水硫酸镁干燥，过滤，向滤液中加入40mL吡啶，降温到4℃，滴加35.8g氯甲酸苄酯，滴加完毕后，升温到25℃反应，直到反应完全。反应液依次用水、稀盐酸、饱和碳酸氢钠、水、饱和食盐水依次洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩后得化合物Ⅲ-3；
(7)将上述得到的化合物Ⅲ-3溶于四氢呋喃中，加入100mL 2M NaOH，搅拌至反应完全。浓缩去除四氢呋喃，水相用甲叔醚萃取，分出水相用稀盐酸调节pH＝4，再用乙酸乙酯萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得1-((苄氧基)羰基)-4-乙基吡咯烷-3-羧酸的粗品，粗品用乙酸乙酯重结晶得25.5g1-((苄氧基)羰基)-4-乙基吡咯烷-3-羧酸。
本实施例涉及的反应过程如下：
实施例2
本实施例提供一种(3R,4S)-1-((苄氧基)羰基)-4-乙基吡咯烷-3-羧酸的制备方法，包括如下步骤：
(1)参照实施例1中方法；
(2)参照实施例1中方法；
(3)向反应瓶中依次加入200mL去离子水、30g醋酸钙、100g脂肪酶(Lipolase100L)、680g化合物Ⅴ，控制在设定温度30℃下搅拌反应，反应期间用30％NaOH调节反应液的pH值，将pH一直保持在6.0-8.0之间。当化合物Ⅱ的转化率在45％时，停止反应。加入甲苯，搅拌后静置分层，有机层中主要为化合物Ⅰ-2，水层中为化合物Ⅰ-1(钠盐)。分离后的水层用稀盐酸调节pH＝3，用甲叔醚萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后，向浓缩物的甲叔醚溶液中滴加112g叔丁胺，过滤，得化合物Ⅰ-1(叔丁胺盐)；
(4)取化合物Ⅰ-1(叔丁胺盐)71g到烧瓶中，加入4M稀盐酸，调节pH＝4。用450mL甲叔醚萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，向浓缩物中加入400mL乙醇，将乙醇溶液转移到1000mL氢化釜中，再加入5g10％的钯碳，通氢气至1.0MPa进行氢化反应，反应完全后，过滤，浓缩得41.6g化合物Ⅱ；
(5)向反应瓶中加入31g化合物Ⅱ，100mL无水甲醇，21g氯化亚砜，20℃下搅拌过夜，TLC监测至反应完全。浓缩，浓缩后的残余物中加入二氯甲烷、饱和碳酸氢钠，充分搅拌后分层，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩后得化合物Ⅲ-1；
(6)将上一步得到的化合物Ⅲ-1用150mL四氢呋喃溶解，控制温度10℃，滴加220mL硼烷-四氢呋喃溶液(1M)，保温10℃反应16h，再升温到30℃反应，直至反应完全得到化合物Ⅲ-2。然后加入稀盐酸，调节pH＝4，水层用二氯甲烷萃取。水相用三乙胺调节到碱性，用氯仿萃取，合并萃取液，无水硫酸镁干燥，过滤，向滤液中加入40mL吡啶，降温到4℃，滴加35.8g氯甲酸苄酯，滴加完毕后，升温到25℃反应，直到反应完全。反应液依次用水、稀盐酸、饱和碳酸氢钠、水、饱和食盐水依次洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩后得化合物Ⅲ-3；
(7)将上述得到的化合物Ⅲ-3溶于四氢呋喃中，加入100mL 2M NaOH，搅拌至反应完全。浓缩去除四氢呋喃，水相用甲叔醚萃取，分出水相用稀盐酸调节pH＝2，再用乙酸乙酯萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得1-((苄氧基)羰基)-4-乙基吡咯烷-3-羧酸的粗品，粗品用乙酸乙酯重结晶得26.8g1-((苄氧基)羰基)-4-乙基吡咯烷-3-羧酸。
本实施例涉及的反应过程如下：
实施例3
本实施例提供一种(3R,4S)-1-((苄氧基)羰基)-4-乙基吡咯烷-3-羧酸的制备方法，包括如下步骤：
(1)向带有回流分水器的反应瓶中加入150mL丙醛，390mL丙二酸二乙酯，环己烷750mL，再加入23g醋酸、45g吗啉，升温至回流反应。反应完成后，加入1M稀盐酸淬灭反应，分层，有机相用饱和碳酸氢钠、水、食盐水依次洗涤。有机相浓缩后，再进行减压蒸馏得183g化合物Ⅵ；
(2)向反应瓶中加入65g氰化钠，200mL水，搅拌至溶解完全，再加入300mL乙醇及180g化合物Ⅵ，将反应液降温到10℃，缓缓滴加80g冰乙酸，滴加冰乙酸后，继续保温反应至反应结束，浓缩去除乙醇，水相用甲苯萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后得126g化合物Ⅴ；
(3)在反应瓶中加入纯化水43g、磷酸二氢钠2.3g和磷酸氢二钠2.8g，调节pH＝7.0。加入83g化合物Ⅴ，12g固定化酶(Novozym 435)。保温在25℃反应，用HPLC对反应进行监控，转化率到45％时，停止反应。过滤，用10％氢氧化钠调节滤液的pH＝10。滤液用甲苯萃取，合并萃取液，用于回收化合物Ⅴ。水相中加入盐酸，调节pH＝3，甲叔醚萃取，甲叔醚萃取液依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。向滤液中滴加入叔丁胺，进行成盐反应，过滤，得化合物Ⅰ-1(叔丁胺盐)；
(4)取化合物Ⅰ-1(叔丁胺盐)71g到烧瓶中，加入4M稀盐酸，调节pH＝3。用450mL甲叔醚萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，向浓缩物中加入400mL乙醇，将乙醇溶液转移到1000mL氢化釜中，再加入5g10％的钯碳，通氢气至1.0MPa进行氢化反应，反应完全后，过滤，浓缩得43.8g化合物Ⅱ；
(5)向反应瓶中加入16g化合物Ⅱ，加入200mL四氢呋喃，充分搅拌至溶解完全，降温到4℃。滴加400mL硼烷-四氢呋喃溶液(1M)，升温到60℃反应直至反应结束。加入150mL20％的氢氧化钠溶液淬灭反应，浓缩去除有机溶剂，氯仿萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得化合物Ⅳ-1；
(6)将上一步得到的化合物Ⅳ-1溶解在二氯甲烷中，再加入23g三乙胺，降温到4℃，滴加17g氯甲酸苄酯，滴加完毕后，继续保温反应至反应完全。加入2M盐酸淬灭反应，分层。有机相用饱和碳酸氢钠、水依次洗涤，过滤、浓缩后得化合物Ⅳ-2；
(7)向反应瓶1中加入上一步得到的化合物Ⅳ-2，再加入2g TEMPO(2,2,4,4-四甲基哌啶氮氧化物)、0.5g四丁基溴化铵和150mL二氯甲烷，充分搅拌至溶解。向反应瓶2中加入3.5磷酸二氢钠、5.2g磷酸氢二钠、40g水，搅拌后溶解待用。将反应瓶2中的溶液加入到反应瓶1中，升温到30℃，滴加22.6g 80％亚氯酸钠溶解在60g水中的溶液，滴加完毕后，再滴加10％次氯酸钠溶液的水溶液16.3g。控温在30℃反应，直至反应完全。反应完全后，调节pH值到4，分层，有机相留用。有机相经水洗、无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得1-((苄氧基)羰基)-4-乙基吡咯烷-3-羧酸的粗品，粗品用乙酸乙酯重结晶得18.8g 1-((苄氧基)羰基)-4-乙基吡咯烷-3-羧酸。
本实施例涉及的反应过程如下：
实施例4
本实施例提供一种(3R,4S)-1-((苄氧基)羰基)-4-乙基吡咯烷-3-羧酸的制备方法，包括如下步骤：
(1)参照实施例3中方法；
(2)参照实施例3中方法；
(3)向反应瓶中加入100mL去离子水、5g醋酸钾、17g脂肪酯(Lipolase100T)，再加入300g化合物Ⅴ，控制在设定温度30℃下反应，反应期间用15％KOH调节反应液的pH值，将pH一直保持在6.0-8.0之间。反应16h后开始取样检测，当化合物Ⅱ的转化率在50％时，停止反应。分层，有机层留用，水层用甲苯萃取，分层并将分出的甲苯层和有机层合并得甲苯溶液，甲苯溶液中主要为化合物化合物Ⅰ-2，可用于回收重新获得化合物Ⅴ；水层中为化合物Ⅰ-1(钾盐)；
(4)将上一步得到化合物Ⅰ-1(钾盐)140g加入氢化反应釜中，再加入40g兰尼镍，通氢气到0.5MPa进行氢化反应，反应完全后，过滤。向滤液中滴加稀盐酸，调节pH＝3。用750mL乙酸乙酯萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥，浓缩后得69g化合物Ⅱ；
(5)向反应瓶中加入16g化合物Ⅱ，加入200mL二氯甲烷，充分搅拌至溶解完全，降温到-10℃。滴加60g 68％红铝甲苯溶液，滴加完毕后，升温到25℃反应，直至反应结束。加入150mL20％的氢氧化钠溶液淬灭反应，浓缩去除有机溶剂，氯仿萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得化合物Ⅳ-1；
(6)将上一步得到的化合物Ⅳ-1溶解在二氯甲烷中，再加入23g三乙胺，降温到4℃，滴加17g氯甲酸苄酯，滴加完毕后，继续保温反应至反应完全。加入2M盐酸淬灭反应，分层。有机相用饱和碳酸氢钠、水依次洗涤，过滤、浓缩后得化合物Ⅳ-2；
(7)向反应瓶1中加入上一步得到的化合物Ⅳ-2，再加入150g乙腈充分搅拌至溶解。向反应瓶2中加入8.2g磷酸二氢钠、5.5g磷酸氢二钠、90g水，搅拌后溶解待用。将反应瓶2中的溶液加入到反应瓶1中，滴加32.2g 80％亚氯酸钠水溶液，再滴加10％次氯酸钠溶液的水溶液11.4g。控温在40℃反应，直至反应完全。反应完全后，加入30％的硫代硫酸钠溶液淬灭反应，用25％氢氧化钠溶液，调节pH＝10，浓缩去除有机溶剂，残余水相用乙酸乙酯萃取，水相留用。用盐酸将水相的pH值调节到3，过滤，滤液用乙酸乙酯萃取。合并萃取有机相，水洗、无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得1-((苄氧基)羰基)-4-乙基吡咯烷-3-羧酸的粗品，粗品用乙酸乙酯重结晶得20.8g 1-((苄氧基)羰基)-4-乙基吡咯烷-3-羧酸。
本实施例涉及的反应过程如下：
实施例5
本实施例提供一种(3R,4S)-1-((苄氧基)羰基)-4-乙基吡咯烷-3-羧酸的制备方法，包括如下步骤：
步骤(1)-(6)均参照实施例4中的方法进行；
(7)向反应瓶中加入6g化合物Ⅳ-2，0.1g单质碘，再加乙腈45mL，搅拌至溶解完全。向反应瓶中加入8.1g碘苯二乙酸酯，充分搅拌到反应结束，加入硫代硫酸钠溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩得1-((苄氧基)羰基)-4-乙基吡咯烷-3-羧酸的粗品，粗品用乙酸乙酯重结晶得5.4g产品。
本实施例涉及的反应过程如下：
实施例6
本实施例提供一种(3R,4S)-3-(2-溴乙酰基)-4-乙基吡咯烷-1-甲酸苄酯的制备方法，包括如下步骤：
向反应瓶中加入55g实施例1制得的产物，加入300mL二氯甲烷，搅拌至溶解完全。冷却到15℃，加入1g DMF，滴加26.5g草酰氯。加毕，升温到30℃反应12h，减压浓缩去除溶剂。向浓缩后的残余物中加入150mL THF，搅拌至溶解完全后，氮气保护下降温到-5℃左右，滴加120mL 2M的三甲基重氮甲烷-正己烷溶液，滴加完毕后，保温反应6h。滴加48％的氢溴酸水溶液，反应完全后，用甲叔醚萃取，萃取有机相依次用饱和碳酸氢钠、食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得(3R,4S)-3-(2-溴乙酰基)-4-乙基吡咯烷-1-甲酸苄酯的粗品，用乙酸乙酯-正己烷的混和溶剂重结晶精制，得42.4g(3R,4S)-3-(2-溴乙酰基)-4-乙基吡咯烷-1-甲酸苄酯。
本实施例涉及的反应过程如下：
实施例7
本实施例提供一种(3R,4S)-3-(2-溴乙酰基)-4-乙基吡咯烷-1-甲酸苄酯的制备方法，包括如下步骤：
向反应瓶中加入55g实施例5制得的产物，加入300mL二氯甲烷，搅拌至溶解完全。冷却到15℃，加入1g DMF，滴加26.5g草酰氯。加毕，升温到30℃反应12h，减压浓缩去除溶剂。向浓缩后的残余物中加入150mL THF，搅拌至溶解完全后，氮气保护下降温到-5℃左右，滴加120mL 2M的三甲基重氮甲烷-正己烷溶液，滴加完毕后，保温反应6h。滴加48％的氢溴酸水溶液，反应完全后，用甲叔醚萃取，萃取有机相依次用饱和碳酸氢钠、食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得(3R,4S)-3-(2-溴乙酰基)-4-乙基吡咯烷-1-甲酸苄酯的粗品，用乙酸乙酯-正己烷的混和溶剂重结晶精制，得44.8g(3R,4S)-3-(2-溴乙酰基)-4-乙基吡咯烷-1-甲酸苄酯。
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的1-((苄氧基)羰基)-4-乙基吡咯烷-3-羧酸的制备方法及其应用，但本发明并不局限于上述实施例，即不意味着本发明必须依赖上述实施例才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。
另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。
Claims (12)
1.1-((苄氧基)羰基)-4-乙基吡咯烷-3-羧酸的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：化合物Ⅰ-1经过氢化反应得到化合物Ⅱ，化合物Ⅱ经过反应得到所述1-((苄氧基)羰基)-4-乙基吡咯烷-3-羧酸；反应式如下：
其中，R选自H、钠离子、钾离子或有机胺离子中的任意一种；Et代表乙基，Cbz代表苄氧羰基。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述由化合物Ⅱ经过反应得到1-((苄氧基)羰基)-4-乙基吡咯烷-3-羧酸的方法包括如下步骤：
(1)化合物Ⅱ经过酯化反应得到化合物Ⅲ-1；
(2)化合物Ⅲ-1再经过还原反应得到化合物Ⅲ-2；
(3)化合物Ⅲ-2再经过酰胺反应得到化合物Ⅲ-3；
(4)化合物Ⅲ-3最后经过水解反应得到所述1-((苄氧基)羰基)-4-乙基吡咯烷-3-羧酸；反应式如下：
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述还原反应所用的还原剂包括硼烷，所述硼烷在0-10℃下添加；
优选地，所述还原反应的温度为20-40℃；
优选地，步骤(3)所述酰胺反应是指化合物Ⅲ-2与氯甲酸苄酯反应，所述氯甲酸苄酯在0-10℃下添加；
优选地，所述酰胺反应在20-30℃下进行。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述由化合物Ⅱ经过反应得到1-((苄氧基)羰基)-4-乙基吡咯烷-3-羧酸的方法包括如下步骤：
(1)化合物Ⅱ经过还原反应得到化合物Ⅳ-1；
(2)化合物Ⅳ-1再经过酰胺反应得到化合物Ⅳ-2；
(3)化合物Ⅳ-2最后经过氧化反应得到所述1-((苄氧基)羰基)-4-乙基吡咯烷-3-羧酸；反应式如下：
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述还原反应所用的还原剂包括硼烷，所述硼烷在0-10℃下添加；
优选地，所述还原反应的温度为30-60℃；
优选地，步骤(1)所述还原反应所用的还原剂包括红铝，所述红铝在-10-0℃下添加；
优选地，所述还原反应的温度为20-30℃；
优选地，步骤(2)所述酰胺反应是指化合物Ⅳ-1与氯甲酸苄酯反应，所述氯甲酸苄酯在0-10℃下添加；
优选地，所述酰胺反应的温度为20-30℃；
优选地，步骤(3)所述氧化反应的氧化剂包括碘苯二乙酸酯、或者亚氯酸钠和次氯酸钠的组合；
优选地，所述氧化反应的温度为30-40℃。
6.如权利要求1-5中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述化合物Ⅰ-1经过氢化反应得到化合物Ⅱ的方法包括如下步骤：
将化合物Ⅰ-1加入氢化反应釜中，通入氢气，在催化剂的催化下进行氢化反应，得到化合物Ⅱ；
优选地，所述催化剂包括兰尼镍、钯碳、钯黑或氢氧化钯碳；
优选地，所述通入氢气至压强为0.3-1.5MPa。
7.如权利要求1-6中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述化合物Ⅰ-1的制备方法包括如下步骤：
以化合物Ⅴ为原料，在脂肪酶的作用下进行反应，并调节pH，当化合物Ⅴ的转化率为40-60％时停止反应，分层，得到水层中的化合物Ⅰ-1和有机层中的化合物Ⅰ-2；反应式如下：
或者，所述化合物Ⅰ-1的制备方法包括如下步骤：
以化合物Ⅴ为原料，在脂肪酶的作用下进行反应，并调节pH，当化合物Ⅴ的转化率为40-60％时停止反应，分层，对水层中得到的化合物进行后处理，得到化合物Ⅰ-1和化合物Ⅰ-2；所述后处理包括在水层中加入盐酸和/或有机胺。
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述反应的温度为20-40℃；
优选地，所述调节pH至pH值为6-11。
9.如权利要求7或8所述的制备方法，其特征在于，对所述化合物Ⅰ-2进行回收利用，所述回收利用的方法包括：将化合物Ⅰ-2与乙醇钠进行混合反应，得到化合物Ⅴ；
优选地，所述反应的温度为80-90℃；
优选地，所述反应的时间为8-20h。
10.如权利要求7-9中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述化合物Ⅴ的制备方法包括如下步骤：
(1)丙醛与丙二酸二乙酯反应得到化合物Ⅵ；
(2)化合物Ⅵ再与氰化钠反应得到所述化合物Ⅴ；
化合物Ⅵ的结构如下：
11.如权利要求1-10中任一项所述的制备方法制备得到的1-((苄氧基)羰基)-4-乙基吡咯烷-3-羧酸在制备化合物3-(2-溴乙酰基)-4-乙基吡咯烷-1-甲酸苄酯中的应用。
12.如权利要求11所述的应用，其特征在于，所述制备化合物3-(2-溴乙酰基)-4-乙基吡咯烷-1-甲酸苄酯的方法包括如下步骤：
将1-((苄氧基)羰基)-4-乙基吡咯烷-3-羧酸与草酰氯反应后，再与三甲基重氮甲烷反应，最后与氢溴酸反应，得到所述3-(2-溴乙酰基)-4-乙基吡咯烷-1-甲酸苄酯，其结构如下所示：
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Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| WO2011128395A1 (en) * | 2010-04-14 | 2011-10-20 | Prosidion Limited | N- substituted 3-amino 4 - ( pyrrolidine - 1 - carbonyl) pyrrolidine and its derivatives for use in the treatment of metabolic disorders |
| JP2016056133A (ja) * | 2014-09-10 | 2016-04-21 | 第一三共株式会社 | 環状構造側鎖を有するピラゾロン誘導体 |
| CN109369659A (zh) * | 2018-12-06 | 2019-02-22 | 浙江师范大学 | 一种jak抑制剂的合成方法 |
-
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Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1972904A (zh) * | 2004-06-21 | 2007-05-30 | 沃尼尔·朗伯有限责任公司 | 普瑞巴林和相关化合物的制备 |
| WO2011128395A1 (en) * | 2010-04-14 | 2011-10-20 | Prosidion Limited | N- substituted 3-amino 4 - ( pyrrolidine - 1 - carbonyl) pyrrolidine and its derivatives for use in the treatment of metabolic disorders |
| JP2016056133A (ja) * | 2014-09-10 | 2016-04-21 | 第一三共株式会社 | 環状構造側鎖を有するピラゾロン誘導体 |
| CN109369659A (zh) * | 2018-12-06 | 2019-02-22 | 浙江师范大学 | 一种jak抑制剂的合成方法 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| HALDAR, P.，ET AL.,: ""Iodine Mediated Reduction of γ -Lactam Carboxylic Acids Followed by DDQ Mediated Oxidative Aromatization: A Simple Approach To-wards N-Arylformylpyrroles and 1,3-Diaryl-formylpyrroles"", 《TETRAHEDRON》, vol. 63, no. 14, pages 3049 - 3056 * |
| MUKHERJEE, HERSCHEL ET AL.,: ""Biocatalytic Route to Chiral Precursors of β-Substituted-γ-Amino Acids"", 《ACS CATALYSIS》, vol. 1, no. 9, pages 1010 - 1013 * |
| RUI MIN ET AL.,: ""Discovery of 2-(1-(3-(4-Chloroxyphenyl)-3-oxo- propyl)pyrrolidine-3-yl)-1H-benzo[d]imidazole-4-carboxamide: A Potent Poly(ADP-ribose) Polymerase (PARP) Inhibitor for Treatment of Cancer"，", 《MOLECULES》, vol. 24, pages 1 - 14 * |
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