CN113214327B - 一种具有抗肿瘤活性的功能分子、制备方法及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种具有抗肿瘤活性的功能分子、制备方法及其应用，属于分子合成领域。一种具有抗肿瘤活性的功能分子，分子骨架中二茂铁甲酸与4‑羟甲基苯硼酸频哪醇酯以酯基相连，酯基键在肿瘤细胞酸性环境刺激下发生水解而断裂，实现BE和Fc的可控释放，进而实现降低GSH和升高ROS的协同作用，达到高特异性和高选择性杀死肿瘤细胞的效果。本发明的具有抗肿瘤活性的功能分子的制备方法，采用羧基与羟基的酯化反应，具有反应效率高、反应条件温和、立体选择型好简单易操作等优势。
Description
技术领域
本发明属于分子合成领域，尤其是一种具有抗肿瘤活性的功能分子、制备方法及其应用。
背景技术
癌症作为21世纪导致人类死亡的重要原因，严重威胁人类健康，目前治疗癌症的主要手段为化疗，但由于缺乏特异性和选择性导致其对正常组织造成危害，因此实现癌症的有效治疗一直是癌症医学研究的焦点问题。与人体正常细胞相比，肿瘤细胞由于含有过表达的还原谷胱甘肽(GSH)和较高的过氧化氢(H2O2)，因此表现为酸性，利用这一特点，化学动力疗法逐渐成为近年来的研究热点。化学动力疗法的原理是利用芬顿反应原理，结合肿瘤酸性微环境，原位生成活性氧物质(主要为·OH)，来破坏肿瘤细胞内的氧化还原水平，从而达到杀死肿瘤细胞的目的。
发明内容
本发明的目的在于克服上述现有技术的缺点，提供一种具有抗肿瘤活性的功能分子、制备方法及其应用。
为达到上述目的，本发明采用以下技术方案予以实现：
一种具有抗肿瘤活性的功能分子，结构式为：
本发明的具有抗肿瘤活性的功能分子的制备方法，二茂铁甲酸与4-羟甲基苯硼酸频哪醇酯进行酯化反应，生成具有抗肿瘤活性的功能分子，二茂铁-苯硼酸频哪醇酯缀合物。
进一步的，包括以下步骤：
1)将二茂铁甲酸溶于溶剂，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，得到混合液A；
将混合液A密封并于0℃下反应15min，得到体系A；
2)将4-羟甲基苯硼酸频哪醇酯溶于溶剂得到溶液B；
将溶液B边搅拌边滴加到体系A中，搅拌15min后，得到体系B；
3)将催化剂加入体系B，在室温条件下反应24h，得到体系C；
体系C经除杂、干燥、提纯后得到生成具有抗肿瘤活性的功能分子：二茂铁-苯硼酸频哪醇酯缀合物(Fc-BE)。
进一步的，步骤2)中的体系B中，4-羟甲基苯硼酸频哪醇酯和二茂铁甲酸的摩尔比为1：1.1。
进一步的，步骤3)中加入的催化剂与4-羟甲基苯硼酸频哪醇酯的摩尔比为5:1。
进一步的，所述溶剂为二氯甲烷。
进一步的，步骤3)中的催化剂为4-二甲氨基吡啶。
进一步的，步骤3)中的除杂、干燥、提纯过程为：
将体系C中的溶液在饱和碳酸氢钠溶液中萃取3次，将收集的有机相在无水硫酸钠上干燥，得到粗产品；
将粗产品通过硅胶柱层析法纯化，得到纯化产品Fc-BE。
进一步的，进行纯化所用洗脱剂体积比为6:1正己烷和乙酸乙酯。
本发明的具有抗肿瘤活性的功能分子的应用，用于抗肿瘤药物。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明的具有抗肿瘤活性的功能分子，二茂铁修饰的苯硼酸频哪醇酯中的分子骨架中二茂铁甲酸与4-羟甲基苯硼酸频哪醇酯以动态化学共价键-酯基键相连。
本发明的具有抗肿瘤活性的功能分子的制备方法，采用羧基与羟基的酯化反应，具有反应效率高、反应条件温和、立体选择型好简单易操作等优势。
本发明的具有抗肿瘤活性的功能分子的应用，用于抗肿瘤药物来提高肿瘤细胞的ROS水平，分子骨架中二茂铁甲酸与4-羟甲基苯硼酸频哪醇酯以动态化学共价键-酯基键相连，酯基键在肿瘤细胞酸性环境刺激下发生水解而断裂，实现BE和Fc的可控释放，进而实现降低GSH和升高ROS的协同作用，达到高特异性和高选择性杀死肿瘤细胞的效果。
附图说明
图1为本发明的合成的Fc-BE分子的结构式；
图2为实施例1的红外谱图，其中，(a)线条为二茂铁甲酸的红外谱图，(b)线条为4-羟甲基苯硼酸频哪醇酯的红外谱图，(c)线条为Fc-BE分子的红外谱图；
图3为实施例1的Fc-BE的核磁氢谱图；
图4为实施例1的Fc-BE在肿瘤细胞内ROS水平监测；
图5为实施例1的Fc-BE在肿瘤细胞内的GSH水平监测；
图6为实施例1的Fc-BE的细胞毒性结果。
具体实施方式
为了使本技术领域的人员更好地理解本发明方案，下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，当然，所描述的实施例只是本发明一部分的实施例，并不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都应当属于本发明保护的范围。
需要说明的是，本发明的说明书和权利要求书及上述附图中的术语“第一”、“第二”等是用于区别类似的对象，而不必用于描述特定的顺序或先后次序。应该理解这样使用的数据在适当情况下可以互换，以便这里描述的本发明的实施例能够以除了在这里图示或描述的那些以外的顺序实施。此外，术语“包括”和“具有”以及他们的任何变形，意图在于覆盖不排他的包含，例如，包含了一系列步骤或单元的过程、方法、系统、产品或设备不必限于清楚地列出的那些步骤或单元，而是可包括没有清楚地列出的或对于这些过程、方法、产品或设备固有的其它步骤或单元。
二茂铁(Fc)由于其良好的稳定性和可与大环主体分子包合的特点成为可发生芬顿反应的首选物质，从而提高肿瘤细胞内的活性氧(ROS)水平。此外，由于苯硼酸频哪醇酯(BE)的硼酸键可在H2O2的作用下产生醌甲基自由基(QM)，因此可消耗肿瘤细胞内过量的GSH，达到降低GSH的作用。酯基键具有pH敏感性，在酸性环境下，酯基键会发生水解。因此，以酯基键连接Fc和BE，在肿瘤组织酸性环境下，Fc可以发生芬顿反应产生·OH，提高胞内ROS水平，杀伤肿瘤细胞；此外，BE可响应H2O2产生QM，降低胞内GSH水平，从而破坏肿瘤细胞氧化还原水平，促使细胞凋亡。
下面结合附图对本发明做进一步详细描述：
实施例1
在0℃下，将过量的Fc-COOH(759.132mg,3.3mmol)完全溶于5mL干燥无水的二氯甲烷中，加入EDC(690.084mg,3.6mmol)搅拌15min，再将BE(702.33mg,3mmol)完全溶于3mL干燥无水的二氯甲烷中，然后将其边搅拌边滴加到二茂铁的二氯甲烷溶液中，搅拌15min后加入DMAP(73.302mg,0.6mmol)，然后在室温条件下反应24h。反应结束后，用饱和NaHCO3水溶液反复萃洗3次，将收集的有机相在无水硫酸钠上干燥，并浓缩干燥。最后，将粗产物通过硅胶柱纯化(正己烷：乙酸乙酯＝6：1)，得到橙黄色固体Fc-BE。
参见图1，图1为本发明的Fc-BE分子的结构式，从图中可以看出，二茂铁甲酸与4-羟甲基苯硼酸频哪醇酯分子之间通过酯基键连接。
参见图2，图2为实施例1的红外谱图，其中，(a)线条为二茂铁甲酸的红外谱图，1745cm-1处为酯基的特征吸收峰；(b)线条为4-羟甲基苯硼酸频哪醇酯的红外谱图，3300cm-1处为羟基的特征吸收峰，无酯基特征吸收峰；2(c)线条为Fc-BE的红外谱图，羟基的特征吸收峰消失，又出现酯基吸收峰。
参见图3，图3为实施例1的Fc-BE核磁氢谱图，其中，δ＝1.25、δ＝5.2、δ＝7.4、δ＝7,8为4-羟甲基苯硼酸频哪醇酯特征氢a、e、f、g的吸收峰；δ＝4.1、δ＝4.3、δ＝4.75为二茂铁甲酸特征氢b、c、d的吸收峰。
参见图4，图4为实施例1的Fc-BE在细胞内的ROS生成图，其中，DCFH-DA检测Hela细胞内总ROS的产生，绿色表示ROS的产生，与上面对照组相比，加入Fc-BE的细胞出现明显绿色。
参见图5，图5为实施例1的Fc-BE在细胞内的GSH下降图，其中，黄色的Fc-BE组相比空白组和对照组，GSH有明显下降。
参见图6，图6为实施例1的Fc-BE的细胞毒性图，其中，Fc-BE组相比于Fc组，具有更大的细胞毒性更大，对肿瘤细胞杀伤能力优异。
实施例2
在0℃下，将过量的Fc-COOH(781.2mg,3.4mmol)完全溶于5mL干燥无水的二氯甲烷中，加入EDC(691.11mg,3.6mmol)搅拌15min，再将BE(703mg,3mmol)完全溶于3mL干燥无水的二氯甲烷中，然后将其边搅拌边滴加到二茂铁的二氯甲烷溶液中，搅拌15min后加入DMAP(73.5mg,0.6mmol)，然后在室温条件下反应24h。反应结束后，用饱和NaHCO3水溶液反复萃洗3次，将收集的有机相在无水硫酸钠上干燥，并浓缩干燥。最后，将粗产物通过硅胶柱纯化(正己烷：乙酸乙酯＝6：1)，得到橙黄色固体Fc-BE。
实施例3
在0℃下，将过量的Fc-COOH(805.11mg,3.5mmol)完全溶于5mL干燥无水的二氯甲烷中，加入EDC(692.084mg,3.6mmol)搅拌15min，再将BE(701.33mg,3mmol)完全溶于3mL干燥无水的二氯甲烷中，然后将其边搅拌边滴加到二茂铁的二氯甲烷溶液中，搅拌15min后加入DMAP(71.302mg,0.6mmol)，然后在室温条件下反应24h。反应结束后，用饱和NaHCO3水溶液反复萃洗3次，将收集的有机相在无水硫酸钠上干燥，并浓缩干燥。最后，将粗产物通过硅胶柱纯化(正己烷：乙酸乙酯＝6：1)，得到橙黄色固体Fc-BE。
以上内容仅为说明本发明的技术思想，不能以此限定本发明的保护范围，凡是按照本发明提出的技术思想，在技术方案基础上所做的任何改动，均落入本发明权利要求书的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种具有抗肿瘤活性的功能分子，其特征在于，结构式为：
。
2.一种根据权利要求1所述的具有抗肿瘤活性的功能分子的制备方法，其特征在于，二茂铁甲酸与4-羟甲基苯硼酸频哪醇酯进行酯化反应，生成具有抗肿瘤活性的功能分子，二茂铁-苯硼酸频哪醇酯缀合物。
3.根据权利要求2所述的具有抗肿瘤活性的功能分子的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)将二茂铁甲酸溶于溶剂，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，得到混合液A；
将混合液A密封并于0℃下反应15min，得到体系A；
2)将4-羟甲基苯硼酸频哪醇酯溶于溶剂得到溶液B；
将溶液B边搅拌边滴加到体系A中，搅拌15min后，得到体系B；
3)将催化剂加入体系B，在室温条件下反应24h，得到体系C；
体系C经除杂、干燥、提纯后得到生成具有抗肿瘤活性的功能分子：二茂铁-苯硼酸频哪醇酯缀合物。
4.根据权利要求3所述的具有抗肿瘤活性的功能分子的制备方法，其特征在于，步骤2)中的体系B中，4-羟甲基苯硼酸频哪醇酯和二茂铁甲酸的摩尔比为1：1.1。
5.根据权利要求3所述的具有抗肿瘤活性的功能分子的制备方法，其特征在于，步骤3)中加入的催化剂与4-羟甲基苯硼酸频哪醇酯的摩尔比为5:1。
6.根据权利要求3所述的具有抗肿瘤活性的功能分子的制备方法，其特征在于，所述溶剂为二氯甲烷。
7.根据权利要求3所述的具有抗肿瘤活性的功能分子的制备方法，其特征在于，步骤3)中的催化剂为4-二甲氨基吡啶。
8.根据权利要求3所述的具有抗肿瘤活性的功能分子的制备方法，其特征在于，步骤3)中的除杂、干燥、提纯过程为：
将体系C中的溶液在饱和碳酸氢钠溶液中萃取3次，将收集的有机相在无水硫酸钠上干燥，得到粗产品；
将粗产品通过硅胶柱层析法纯化，得到纯化产品抗肿瘤活性的功能分子。
9.根据权利要求8所述的具有抗肿瘤活性的功能分子的制备方法，其特征在于，进行纯化所用洗脱剂体积比为6:1的正己烷和乙酸乙酯。
10.根据权利要求1所述的具有抗肿瘤活性的功能分子的应用，其特征在于，用于制备抗肿瘤药物。
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| 基于β-环糊精改性的水溶性苝酰亚胺 的合成及其pH响应性研究;杨靖等;《陕西科技大学学报》;第38卷(第1期);第81-87页 * |
| 环糊精超分子聚合物在药物/基因递送载体领域的研究进展;刘彩萍等;《化学通报》;第81卷(第4期);第326-383页 * |
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